Eine häufige genetische Variation in WFS1 bedingt eine gestörte Glucagon-like Peptide-1-induzierte Insulinsekretion

Fragestellung: Typ 2-Diabetes mellitus-Risikovarianten von WFS1 scheinen mit einer gestörten Betazell-Funktion vergesellschaftet zu sein, obwohl es augenblicklich unklar ist, ob die Insulinsekretion direkt beeinträchtigt wird oder indirekt über eine Veränderung der Insulinsensitivität. In der vorliegenden Arbeit galt es, die Effekte eines häufigen Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP, engl. Single Nucleotide Polymorphism) in WFS1 auf verschiedene Aspekte der Insulinsekretion zu untersuchen.

Methodik: Wir genotypisierten 1578 Menschen mit einem erhöhten Risiko für Typ 2 Diabetes (534Männer, 1044 Frauen, Alter 40±13 Jahre, BMI 28,9±8,2kg/m²) für den SNP rs10010131 im WFS1-Gen. Zur metabolischen Charakterisierung erhielten alle Probanden einen oralen Glukosetoleranztest (OGTT), eine Untergruppe zusätzlich einen intravenösen Glukosetoleranztest (IVGTT) und einen hyperglykämischen Clamp-Versuch kombiniert mit einer Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)- und Arginin-Stimulation.

Ergebnisse: rs10010131 war mit einer verminderten Insulinsekretion im OGTT assoziiert (p=0,03). Hingegen war die Insulinsekretion nach intravenöser Glukosebelastung und im hyperglykämischen Clamp-Versuch nicht unterschiedlich zwischen den beiden Genotypen. Allerdings zeigte sich eine signifikante Reduktion der GLP-1-induzierten Insulinsekretion bei Trägern des Risikoallels (p<0,05).

Schlussfolgerungen: Eine häufige genetische Variation in WFS1 beeinträchtigt spezifisch die GLP-1induzierte Insulinsekretion, unabhängig von der Insulinsensitivität. Dieser Defekt erklärt möglicherweise die eingeschränkte Insulinsekretion bei Risikoallel-Trägern und trägt zu dem erhöhten Risiko für Typ 2 Diabetes mellitus bei.