Compound Heterozygous Mutations in 2 Siblings with Hermansky-Pudlak Syndrome Type 1 (HPS1)

Abstract

Background: Hermansky-Pudlak syndrome (HPS) is a rare autosomal recessive disorder causing oculocutaneous albinism, bleeding disorder and ceroid lipofuscinosis. Platelets from HPS patients are characterized by the absence of dense (δ)-bodies. There are eight known human HPS genes (HPS1-HPS8), each leading to a particular clinical HPS subtype. Restrictive lung disease, granulomatous colitis and cardiomyopathy have been described in HPS1 patients.

Patients: We identified HPS1 in Russian and in German siblings. All four patients show a typical HPS phenotype. The two older Russian patients demonstrate excessive bleeding after tooth extractions, recurrent epistaxis and hematomas. The two younger German patients suffer only from hematomas, so far.

Methods/Results: Patients’ platelets showed severe pathological agglutination/aggregation. Flow cytometry analysis demonstrated absence of platelet δ-granule secretion. Three different mutations in the HPS1 gene were found in the two families. Two mutations, p.H119delC and p.Q397delC identified in the Russian siblings had been previously described. The German siblings presented with a novel frameshift mutation (p.Q32_S33delCAGT) and the known p.Q397delC mutation.

Conclusion: Patients with oculocutaneous albinism should be investigated for increased clinical bleeding symptoms. In case of increased bleeding symptoms, analyses of primary hemostasis should be initiated to confirm HPS. Molecular genetic investigations should be performed to distinguish the different subtypes of HPS which is important for therapy and prognosis.

Zusammenfassung

Hintergrund: Das Hermansky-Pudlak-Syndrom (HPS) ist eine seltene autosomal rezessive Erbkrankheit mit okulokutanem Albinismus, Gerinnungsstörung und Ceroid-Lipofuszinose. Bei betroffenen Patienten sind die Dense(δ)-Granula der Thrombozyten nicht nachweisbar. Es werden 8 verschiedene HPS-Gene (HPS1-HPS8) unterschieden, die jeweils zu einem klinischen HPS-Subtyp führen. Restriktive Lungenerkrankung, granulomatöse Kolitis und Kardiomyopathie wurden bei HPS1-Patienten beschrieben.

Patienten: Wir haben HPS1 bei einem russischen und einem deutschen Geschwisterpaar diagnostiziert. Alle Patienten zeigen einen typischen HPS-Phänotyp. Die beiden älteren russischen Patienten leiden unter ausgeprägten Blutungen nach Zahnextraktionen, wiederkehrendem Nasenbluten und Hämatomen. Die beiden jüngeren deutschen Patienten weisen bisher nur Hämatome auf.

Methoden/Ergebnisse: Die Thrombozyten der Patienten wiesen eine stark pathologische Agglutination/Aggregation auf. Durchflusszytometrische Analysen zeigten die fehlende Sekretion der δ-Granula. 3 verschiedene Mutationen im HPS1-Gen wurden in den beiden Familien identifiziert. Die beiden Mutationen, die die russischen Patienten aufwiesen (p.H119delC und p.Q397delC), sind bereits bekannt. Bei den deutschen Geschwistern wurden eine neue Frameshift-Mutation (p.Q32_S33delCAGT) und die bekannte Mutation (p.Q397delC) identifiziert.

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit okulokutanem Albinismus sollte auf eine erhöhte Blutungsneigung geachtet werden. Bei vermehrter Blutungsneigung sollte zur Bestätigung der Diagnose HPS die primäre Hämostase untersucht werden. Molekulargenetische Untersuchungen können den HPS-Subtyp erfassen, welcher bedeutend für Behandlung und Prognose ist.

Key Words

Hermansky-Pudlak Syndrome 1 - platelet function analyses - novel mutation - vesicle trafficking

Schlüsselwörter

Hermansky-Pudlak-Syndrom 1 - Thrombozytenfunktionsanalyse - neu-identifizierte Mutation - Vesikeltransport

Literatur

• 1 Berz F, Weiss M, Belohradsky BH. Albinism, thrombopathy, ceroid storage disease – Hermansky-Pudlak syndrome. Overview and description with immunodeficiency.  Klin Padiatr. 1996;  2 83-87
• 2 Born GV, Cross MJ. The aggregation of blood platelets.  J Physiol. 1963;  178-195
• 3 Brantly M, Avila NA, Shotelersuk V. et al . Pulmonary function and high-resolution CT findings in patients with an inherited form of pulmonary fibrosis, Hermansky-Pudlak syndrome, due to mutations in HPS-1.  Chest. 2000;  1 129-136
• 4 Dell’Angelica EC, Aguilar RC, Wolins N. et al . Molecular characterization of the protein encoded by the Hermansky-Pudlak syndrome type 1 gene.  J Biol Chem. 2000;  2 1300-1306
• 5 Enders A, Zieger B, Schwarz K. et al . Lethal hemophagocytic lymphohistiocytosis in Hermansky-Pudlak syndrome type II.  Blood. 2006;  1 81-87
• 6 Gahl WA, Brantly M, Kaiser-Kupfer MI. et al . Genetic defects and clinical characteristics of patients with a form of oculocutaneous albinism (Hermansky-Pudlak syndrome).  N Engl J Med. 1998;  18 1258-1264
• 7 Garay SM, Gardella JE, Fazzini EP. et al . Hermansky-Pudlak syndrome. Pulmonary manifestations of a ceroid storage disorder.  Am J Med. 1979;  5 737-747
• 8 Gobel U, Gortner L. Clinical research and practice in pediatrics.  Klin Padiatr. 2008;  1 2-4
• 9 Harmon KR, Witkop CJ, White JG. et al . Pathogenesis of pulmonary fibrosis: platelet-derived growth factor precedes structural alterations in the Hermansky-Pudlak syndrome.  J Lab Clin Med. 1994;  4 617-627
• 10 Hermansky F, Pudlak P. Albinism associated with hemorrhagic diathesis and unusual pigmented reticular cells in the bone marrow: report of two cases with histochemical studies.  Blood. 1959;  2 162-169
• 11 Hermos CR, Huizing M, Kaiser-Kupfer MI. et al . Hermansky-Pudlak syndrome type 1: gene organization, novel mutations, and clinical-molecular review of non-Puerto Rican cases.  Hum Mutat. 2002;  6 482
• 12 Huizing M, Anikster Y, Gahl WA. Hermansky-Pudlak syndrome and related disorders of organelle formation.  Traffic. 2000;  11 823-835
• 13 Huizing M, Gahl WA. Disorders of vesicles of lysosomal lineage: the Hermansky-Pudlak syndromes.  Curr Mol Med. 2002;  5 451-467
• 14 Janka G. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: when the immune system runs amok.  Klin Padiatr. 2009;  5 278-285
• 15 Lahav J, Jurk K, Hess O. et al . Sustained integrin ligation involves extracellular free sulfhydryls and enzymatically catalyzed disulfide exchange.  Blood. 2002;  7 2472-2478
• 16 Mahadeo R, Markowitz J, Fisher S. et al . Hermansky-Pudlak syndrome with granulomatous colitis in children.  J Pediatr. 1991;  6 904-906
• 17 Oh J, Bailin T, Fukai K. et al . Positional cloning of a gene for Hermansky-Pudlak syndrome, a disorder of cytoplasmic organelles.  Nat Genet. 1996;  3 300-306
• 18 Oh J, Ho L, Ala-Mello S. et al . Mutation analysis of patients with Hermansky-Pudlak syndrome: a frameshift hot spot in the HPS gene and apparent locus heterogeneity.  Am J Hum Genet. 1998;  3 593-598
• 19 Sanger F, Nicklen S, Coulson AR. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors.  Proc Natl Acad Sci USA. 1977;  12 5463-5467
• 20 Santoso S, Kiefel V, Richter IG. et al . A functional platelet fibrinogen receptor with a deletion in the cysteine-rich repeat region of the beta(3) integrin: the Oe(a) alloantigen in neonatal alloimmune thrombocytopenia.  Blood. 2002;  4 1205-1214
• 21 Schallreuter KU, Frenk E, Wolfe LS. et al . Hermansky-Pudlak syndrome in a Swiss population.  Dermatology. 1993;  4 248-256
• 22 Schinella RA, Greco MA, Cobert BL. et al . Hermansky-Pudlak syndrome with granulomatous colitis.  Ann Intern Med. 1980;  1 20-23
• 23 Shotelersuk V, Hazelwood S, Larson D. et al . Three new mutations in a gene causing Hermansky-Pudlak syndrome: clinical correlations.  Mol Genet Metab. 1998;  2 99-107
• 24 Summers CG, Knobloch WH, Witkop Jr CJ. et al . Hermansky-Pudlak syndrome. Ophthalmic findings.  Ophthalmology. 1988;  4 545-554
• 25 Wei ML. Hermansky-Pudlak syndrome: a disease of protein trafficking and organelle function.  Pigment Cell Res. 2006;  1 19-42
• 26 Witkop CJ, Krumwiede M, Sedano H. et al . Reliability of absent platelet dense bodies as a diagnostic criterion for Hermansky-Pudlak syndrome.  Am J Hematol. 1987;  4 305-311
• 27 Witkop CJ, Nunez BM, Rao GH. et al . Albinism and Hermansky-Pudlak syndrome in Puerto Rico.  Bol Asoc Med P R. 1990;  8 333-339

Correspondence