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DOI: 10.1055/s-0032-1314579
Vergleich der insulinotropen Wirkungen von GIP and GLP-1 nach Gabe eines DPP-4 Hemmers in diabetischen Zucker Ratten (ZDF)
Aims: Die Inkretine GIP (gastric inhibitory polypeptide) und GLP-1 (glucagon-like-peptide-1) stimulieren die Insulinsekretion unter Hyperglykämie. Nach wie vor werden die insulinotropen Effekte von GIP und/oder GLP-1 bei Typ 2 Diabetikern kontrovers diskutiert. Wir entwickelten ein experimentelles Testmodell, um die Dosis-abhängige Insulin-Antwort nach GLP-1 and GIP Injektion unter vergleichbaren Bedingungen messen zu können. In vorangegangenen Untersuchungen an normoglykämischen Wistar Ratten konnten wir belegen, dass 2 nmol/kg GIP and 4 nmol/kg GLP-1 über eine vergleichbare insulinotrope Potenz verfügen. Es zeigte sich aber, dass eine DPP-4 Hemmung den Glukosetoleranz verbessernden und insulinotropen Effekt von GIP verstärkt, denjenigen von GLP-1 jedoch signifikant reduziert. Dieser unerwartete Befund sollte nun in einem Typ 2 diabetischen Modell hinsichtlich seiner Relevanz geprüft werden.
Methodik: Diabetischen ZDF Ratten (nüchtern Blutglukose (BG): 15,7±3,2mmol/l) wurden arterielle Gefäßkatheter implantiert. Nach Einheilung (1Wo) und nächtlichem Fasten wurden Placebo (P; 0,9% NaCl) oder der DPP4 Hemmer (H; 30µmol/kg P32/98) oral zum Zeitpunkt -20min gegeben. Intravasal wurden GIP (2 nmol/kg; Probiodrug AG, Halle/Saale, Germany) oder GLP-1 (4 nmol/kg GLP-1 (7–36) amide; Neo MPS; Strasbourg, France), beide gelöst in 0,1% BSA in NaCl, als Bolus bei±0min injiziert. Arterielles Blut zur Bestimmung von BG and Plasma Insulin (INS) wurden zu definierten Zeiten entnommen: -20, -5, 0min und 1, 3, 5, 7, 10, 20, 30, 45 und 60min.
Die Daten wurden mittels deskriptiver Statistik für die Parameter BG, INS, I-AUC0–60min und G-AUC0–60min in Paarversuchen ausgewertet (mean±SD).
Ergebnisse: Die 2nmol/kg GIP führen nicht zur BG Absenkung (G-AUC: 1054±200 mmol·min/l in P+P vs. 983±86 mmol·min/l in P+GIP), verfügen aber über einen deutlichen insulinogenen Effekt (I-AUC: 93±14ng·min/ml in P+P vs. 119±49ng·min/ml in P+GIP). Die maximale INS Konzentration (4,3±1,0 vs. 0,9±0,3ng/mL in P+P) wird jeweils 1min nach der Inkretin-Gabe erreicht. Durch den DPP4 Hemmer (H+GIP) wird die BG abgesenkt und der insulinogene Effekt verstärkt (INS bei 1min: 6,3±1,3ng/ml; G-AUC: 677±250 mmol·min/L; I-AUC: 172±25ng·min/mL; p<0,05 vs. P+P). Der insulinogene Index steigt von 0,12±0,06 auf 0,27±0,07µg/mmol (p<0,05).
Die Injektion von 4 nmol/kg GLP-1 induziert ebenfalls keine BG Senkung aber eine Stimulation der Insulinsekretion (I-AUC: 149±29ng·min/mL in P+P vs. 169±36ng·min/mL in P+GLP-1, NS), welche jedoch durch die Gabe des DPP4 Hemmers nicht verändert wird (I-AUC: 171±18ng·min/ml in H+GLP-1, p<0,05 vs. P+P).
Zusammenfassung: Auch in hyperglykämischen/diabetischen ZDF Ratten kann die glukoregulatorische und insulinotrope Potenz von GIP durch die Gabe eines DPP4 Hemmers verstärkt werden, während die von GLP-1 unverändert bleibt. Entsprechende Studien müssen nachweisen, ob die beobachteten Effekte auf Typ-2-diabetische Patienten übertragbar sind.