Diabetologie und Stoffwechsel 2014; 9 - FV9
DOI: 10.1055/s-0034-1374866

Gestörte hypothalamische Expression des Haupt-Uhrengens Per1 zum Zeitpunkt der Diabetesmanifestation im Tiermodell des Typ 1 Diabetes

AL Reinbeck 1, 2, M Ingenwerth 3, A Stahr 3, HJ Partke 1, C von Gall 3, V Burkart 1, M Roden 1, 4
  • 1Deutsches Diabetes-Zentrum, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung an der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
  • 2Bayer Pharma AG, Abteilung für Kardiologie und Hämatologie, Wuppertal, Germany
  • 3Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Anatomie II, Düsseldorf, Germany
  • 4Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Endokrinologie und Diabetologie, Düsseldorf, Germany

Frühere Studien im Tiermodell des Typ 1 Diabetes, der non-obese diabetic (NOD) Maus, zeigten eine gestörte zirkadiane Rhythmik des Energiemetabolismus und der physischen Aktivität nach Manifestation des Insulinmangeldiabetes. Deshalb wurde die Hypothese geprüft, dass die Diabetespathogenese in NOD-Mäusen mit einer gestörten hypothalamischen Expression des period circadian clock protein homolog 1 (Per1), eines übergeordneten Regulators der zirkadianen Rhythmik, einhergeht.

Weibliche C57BL6- sowie prädiabetische und diabetische (< 5 Tage) NOD-Mäuse wurden in einem 12h Hell-/12h Dunkel-Zyklus gehalten. Die physische Aktivität der Tiere wurde aufgezeichnet und die hypothalamische Expression des Haupt-Uhrengens Per1 und des Transkriptionsfaktors cFos, der die zerebrale Aktivität reflektiert, wurden immunhistochemisch quantifiziert.

C57BL6- sowie nichtdiabetische und diabetische NOD-Mäuse zeigten eine vergleichbare niedrige physische Aktivität in den Hellphasen, während in den Dunkelphasen diabetische NOD-Mäuse eine 2fach geringere Aktivität aufwiesen als C57BL6- und nichtdiabetische NOD-Mäuse (p < 0,05). In nichtdiabetischen NOD-Mäusen war die Per1-Expression 2h nach Beginn der Hellphase erhöht (Per1-positive Zellkerne: 126 ± 19); 2h nach Beginn der Dunkelphase zeigte die Per1-Expression in diesen Tieren jedoch nicht die erwartete Abnahme, die in C57BL6-Mäusen beobachtet wird (26 ± 11), sondern verblieb auf hohem Niveau (108 ± 14) (p < 0,01). In NOD-Mäusen persistierten die erhöhten Spiegel und das Fehlen der zirkadianen Rhythmik der Per1-Expression nach Diabetesmanifestation (Beginn Hellphase: 121 ± 23, Beginn Dunkelphase: 97 ± 19). Die aberrante Per1-Expression war assoziiert mit einem Verlust der Periodizität der hypothalamischen cFos Expression nach Diabetesmanifestation.

Die veränderte hypothalamische Expression des Haupt-Uhrengens Per1 in prädiabetischen NOD-Mäusen weist auf die Rolle einer gestörten zirkadianen Rhythmik bereits während der Entwicklung des Insulinmangeldiabetes in diesem Tiermodell des Typ 1 Diabetes hin.