Diabetologie und Stoffwechsel 2016; 11 - FV7
DOI: 10.1055/s-0036-1580754

Identifikation und funktionelle Validierung von 5 Diabetesgenen in der Maus

O Kluth 1, D Matzke 1, M Jähnert 1, E Mühlbauer 1, HG Joost 2, A Schürmann 1
  • 1Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE), Experimentelle Diabetologie, Potsdam, Germany
  • 2Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE), Pharmakologie, Potsdam, Germany

Hintergrund/Fragestellung: Die New Zealand Obese (NZO)-Maus ist ein Modell für polygene Adipositas und Typ-2-Diabetes, welche bei Kohlenhydratgabe einen β-Zelluntergang entwickelt. Unter den gleichen Bedingungen ist die ebenfalls adipöse B6.V-Lep ob/ob(B6-ob/ob)-Maus durch eine kompensative β-Zellteilung vor einem Diabetes geschützt. Ziel war es, mithilfe von Transkritptom-, Signalweg sowie QTL-Analysen Gene zu identifizieren, die zum Schutz der B6-ob/ob Maus beitragen und diese zu verifizieren.

Methoden: Durch eine 15-wöchige Kohlenhydratrestriktion mit anschließender 2-tägiger Kohlenhydratgabe an NZO- und B6-ob/ob-Mäusen wurden die Langerhans-Inseln glucolipotoxischen Bedingungen ausgesetzt und für eine Transkriptomanalyse verwendet. Differentiell exprimierte Gene wurden Signalweg-Analysen unterzogen, sowie Kandidatengene durch Projektion auf den Diabetes- und Adipositas-QTL Nob3 aus einer NZO und B6-Rückkreuzung identifiziert. Durch adenovirale Überexpression in primären β-Zellen sowie INS-1 832/13-Zellen wurde der Einfluss von Kandidatengenen auf die Funktion untersucht.

Ergebnisse: Signalweg-Analysen zeigten eine Aktivierung des Zellzyklus in B6-ob/ob-Inseln während in NZO-Inseln Transkripte verändert waren, die eine Modulation der Zelladhesion bewirken. Innerhalb des Diabetes- und Adipositas-QTL Nob3 wurden 6 Kandidatengene (Lefty1, Apoa2, Pcp4l1, Mndal, Slamf7 und Pydc3) ausgemacht, die in B6-ob/ob- bzw. NZO-Inseln (Adipositasgen Ifi202b) vorhanden waren. Die adenovirale Überexpression von Lefty1, Apoa2, und Pcp4l1 erhöhte die Proliferation von primären β-Zellen während Ifi202b sie hemmte. Die Untersuchungen der Kandidatengene in INS-1 832/13-Zellen zeigten, dass Mndal und Pcp4l1 die Insulinsekretion erhöhten, wohingegen Ifi202b diese verringerte.

Schlussfolgerung: Der Vergleich differentiell exprimierter Gene in Inseln zweier adipöser Mausmodelle mit verschiedener Diabetessuszeptibilität ermittelte 5 Gene, die eine Rolle bei der Regulation der β-Zellteilung und/oder Insulinsekretion spielen.