Effekt einer metabolismusrelevanten ND2-Genmutation in Komplex I der Atmungskette: Induktion mitoprotektiver Effekte in der Leber im Verlauf des Alterungsprozesses

Fragestellung: Das mitochondriale Genom des conplastischen mt^ALR-Mausstammes ist gekennzeichnet durch eine mt-ND2-Mutation in Atmungskettenkomplex I. In stoffwechselaktiven Organen wie der Leber können Dysfunktionen des mitochondrialen Elektronentransfers zu einer beschleunigten Alterung führen. Ziel war es, neben der Produktion an ROS die Proteinexpression von antioxidativen Enzymen sowie die Expression von regulatorischen Proteinen im mt^ALR-Mausstamm im Alterungsprozess zu charakterisieren.

Ergebnisse: Der Nüchternblutzuckerspiegel der mt^ALR-Mäuse zum Zeitpunkt 3 Monate war signifikant erhöht im Vergleich zu mt^AKR-Tieren (7,3 ± 1,4 mmol/l vs. 5,8 ± 0,4 mmol/l, p < 0,01). Während die Glukosekonzentration im Blut der mt^ALR-Mäuse sank, zeigte der Kontrollstamm nach 6 Monaten einen Anstieg des Blutglukosespiegels (4,9 ± 0,9 mmol/l vs. 7,8 ± 0,5 mmol/l, p < 0,001).

Die ROS-Produktion im Lebergewebe des mt^AKR-Stamms war ab 6 Monaten signifikant erhöht (p < 0,05). Demgegenüber zeigte sich nach einer zunächst deutlich verminderten ROS-Produktion in der Leber von mt^ALR-Tieren in der frühen Lebensphase eine signifikant (p < 0,05) erhöhte Bildung von ROS ab dem 18. Lebensmonat.

Der mt^AKR-Kontrollstamm zeichnete sich zunächst durch erhöhte Expressionen der antioxidativen Enzyme SOD1, SOD2 sowie Prdx3 (6 bis 9 Monate) in Lebergewbe aus, welche mit zunehmendem Lebensalter wieder abnahmen. Im mt^ALR-Stamm fanden wir bereits im Alter von 3 bis 6 Monaten erhöhte Genexpressionen der mitoprotektiven Enzyme SOD2 und Prdx3 sowie von UCP2. Eine gesteigerte Expression von UCP2 im Lebergewebe korrelierte mit dem Anstieg der ROS-Produktion im mt^ALR-Stamm.

Schlussfolgerung: Die mt-ND2 Mutation führt zu einen erhöhte ROS-Generierung, beschleunigt jedoch nicht den Alterungsprozess, da antioxidative und mitoprotektive Gene eine ausreichende Schutzwirkung im Sinne einer Mitohormesis vermitteln. Erst zu einem späten Lebenszeitpunkt führt die verminderte Expression protektiver mitochondrialer Strukturen zu einer erhöhten Prädisposition von ROS auf die Organfunktion und die Alterung.