Effekt der ND2-Genmutation in Komplex I der Atmungskette: Induktion des Energiemetabolismus und geringere Adaptation der Betazellmasse im Verlauf des Alterungsprozesses

Fragestellung:

Das mitochondriale Genom des diabetesresistenten mt^ALR-Mausstammes ist gekennzeichnet durch einen mt-ND2 Polymorphismus in Komplex I der Atmungskette. In stoffwechselaktiven Organen wie der Leber können Dysfunktionen des mitochondrialen Elektronentransfers zu einer beschleunigten Alterung führen. Ziel dieser Studie war es, neben dem Einfluss auf die ATP-Generierung in Lebergewebe auch die Betazellmasse sowie die Insulinsekretion im conplastischen mt^ALR-Mausstamm im Alterungsprozess zu untersuchen.

Methoden:

Die conplastischen Mausstämme (mt^ALR, Mutationsstamm und mt^AKR, Kontrollstamm) wurden über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten untersucht. Hepatocyten und Inseln wurden isoliert und analysiert. Die Bestimmung der Betazellmasse erfolgte mittels Fluoreszenzmikroskopie.

Ergebnisse:

Die Analyse der Betazellmasse zeigte in beiden untersuchten Mausstämmen eine Zunahme der Betazellmasse im Alterungsprozess. Im Vergleich zur mt^AKR-Kontrolle konnte eine deutlich verminderte Betazellmasseadaptation in mt^ALR-Tieren detektiert werden. Besonders zum 18. Lebensmonat wurde eine verminderte Inselanzahl als auch Inselfläche ermittelt. Zudem zeigten isolierte Inseln der Mutante eine signifikant geringere Insulinsekretion nach Glukosestimulation zu 12 Monaten. Zu juvenilen Lebensmonaten wurden signifikant erhöhte Konzentrationen von ATP und ADP in Hepatocyten der Mutante im Vergleich zur Kontrolle detektiert. Im mt^ALR-Mausstamm konnte zum 12. Lebensmonat ein erhöhter ATP/ADP-Ratio bestimmt werden. Nach einem Glukosestimulus zeigten primäre Hepatocyten der Mutante im Alter von 12 Monaten eine geringere ATP-Bildung als die Kontrolle.

Schlussfolgerung:

Die mt-ND2 Mutation im Komplex I der Atmungskette führt besonders im juvenilen Alter zu einer gesteigerten Synthese von ATP im Lebergewebe. Es scheint die Schutzwirkungen von antioxidativen und mitoprotektiven Genen während des Alterungsprozess zu begünstigen. Dies zeigte sich auch in einer geringeren Adaptation der Betazellmasse im Verlauf der Alterung und einer verminderten Insulinsekretion zu späten Lebensmonaten.