Die Rolle des Gerinnungssystems bei der Entstehung maligner Ergüsse

Zusammenfassung

Maligne Ergüsse sind ein typisches Problem von Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, eine Behandlung wird durch eine hohe Zytostatikaresistenz der Tumorzellen erschwert. Viele Patienten leiden an einer gleichzeitig bestehenden Hyperkoagulabilität mit hohen Spiegeln für D-Dimer und Prothrombin Fragment F1.2, etwa die Hälfte an Thrombosen und deren Folgeerkrankungen. Wir haben die Hypothese verfolgt, dass ein aktiviertes Gerinnungssystem eine der Ursachen für die hohe Zytostatikaresistenz der Tumorzellen darstellt und haben die Ergüsse von Tumorpatienten weiter untersucht. Die isolierten Tumorzellen zeigten zum großen Teil ein aberrante Expression des Thrombinrezeptors PAR-1. Durch Vorinkubation mit Thrombin konnte dosisabhängig eine komplette Resistenz gegen das Zytostatikum Idarubicin (IC50) erreicht werden. In den Ergüssen fanden wir, neben sehr hohen Konzentrationen von VEGF und Tissue-Faktor, sämtliche Faktoren des Tissue-Faktor-Pathways. Eine starke Thrombinaktivierung konnte durch hohe Spiegel von Prothrombin Fragment F1.2 nachgewiesen werden. Wir präsentieren ein Modell der Entstehung maligner Ergüsse, das als Basis für weitere Untersuchungen geeignet ist.

Summary

Malignant effusions are a frequent problem for cancer patients. Due to the high resistance of tumor cells within these effusions, no effective treatment has been defined yet. Most patients exhibit additional phenomena related to hyper-coagulability such as elevated levels for d-dimers and prothrombin fragments f1.2; half of them suffer from manifest thrombosis or complications. We followed the hypothesis that the activated coagulation system contributes to the resistance of tumor cells and analyzed the effusions from cancer patients. The majority of isolated tumor cells aberrantly expressed PAR-1 thrombin receptors. In vitro pre-incubation of PAR-1 expressing human leukemia cells with thrombin resulted in a dose-dependent resistance to idarubicin. Within the effusions, we did not only find high concentrations of VEGF and tissue factor, but also all coagulation factors of the tissue factor pathway. Very high levels of prothrombin fragments f1.2 indicate constant thrombin generation. Upon the basis of these findings, we developed a multistep model elucidating the pathophysiological generation of malignant effusions, which might serve as a basis for further examinations.

Schlüsselwörter

Maligne Ergüsse

Keywords

Malignant effusions

^* Publikationen der Arbeitsgruppe zum Thema.

• Literatur[*]

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