Zusammenfassung:
Hintergrund: Über die Pharmakokinetik und lokale Bioverfügbarkeit von Zytostatika und anderen Chemotherapeutika in menschlichen Tumoren ist nur wenig bekannt. Studien hierzu sind aus ethischen Gründen nur sehr schwierig durchzuführen. Methode: Das hier beschriebene Modell des isoliert perfundierten und ventilierten humanen Lungenpräparates (IHLP) ist ein Basismodell für pharmakologische Untersuchungen an tumortragenden Lungenpräparaten, die aus therapeutischen Gründen vom Thoraxchirurgen reseziert werden. Postoperativ wird das Operationspräparat ex vivo unter physiologischen Bedingungen reperfundiert und ventiliert. Ergebnisse: In einer ersten Untersuchungsphase wurde sichergestellt, dass die Reperfusion die morphologische Diagnose und das Staging nicht beeinträchtigt. Weitere Untersuchungen galten der Pharmakokinetik von Cyclophosphamid, Adriamycin sowie HMR 1826, einer Adriamycin-Prodrug. Die Endkonzentration von Cyclophosphamid und Adriamycin nach Perfusion lag im Tumor um eine Größenordnung unter der im normalen Lungengewebe. Im Gegensatz dazu konnten mit HMR 1826 durch tumorselektive Aktivierung vergleichbare Konzentrationen an Adriamycin im Tumor und im normalen Lungengewebe erreicht werden. Schlussfolgerung: Im medizinischen Modellsystem hat sich das IHLP als idealer Zwischenschritt zwischen der Zellkultur und der In-vivo-Situation bei der Untersuchung humaner Tumoren ausgezeichnet. Weitere Einsatzmöglichkeiten des Modells und dessen Grenzen werden zukünftig zu definieren sein.
Pharmacokinetics of Cyclophosphamid, Adriamycin and Adramycin-Prodrug (HMR 1826) using the Ex-vivo Isolated Perfused Human Lungmodel (IHLP):
Background: Today knowledge about pharmacokinetics of anticancer drugs in human malignant tumors is poor. Data from in vivo studies are limited and difficult to obtain due to ethical aspects. An ex vivo isolated perfused and ventilated human lung model however allows pharmacological studies of human bronchial carcinoma inside their host organ, the lung, under physiological conditions without compromising the patient. Methods: Following surgery for bronchial carcinoma human lung preparations were reperfused and ventilated extracorporally for 2 - 3 hours. During the reperfusion anticancer drugs are added to the perfusion solution and their uptake into tumor, normal lung tissue, and lymph nodes is studied. Results: An initial study showed that lung reperfusion under physiological circumstances over a period of 2 - 3 hours did not interfere with histo-pathological diagnostics and staging; an important precondition for potential adjuvant treatment. Pharmacokinetics of cyclophosphamid, adriamycin, and a water soluble adriamycin prodrug (HMR 1826) were measured. Final tissue concentrations of adriamycin and cyclophosphamid in peripheral lung parenchyma turned out to be 10 times higher compared to tumor tissue. However, following perfusion with adriamycin prodrug final tissue concentrations of adriamycin were in the same range in lung and tumor. Conclusions: The ex-vivo isolated human lung perfusion model (IHLP) has proven to be an ideal scientific model for pharmacological investigations of human tumors as an intermediate step between cell culture and in-vivo situation without any disadvantage for the patient. The tumor-to-host interaction is completely saved in this model. However, first pass reactions of drugs in other organs must not play a role for the substances studied with the IHLP. The role and future applications of the isolated perfused human lung model for other indications is discussed.
Key words:
Isolated lung perfusion - Lung cancer - Anticancer drugs
Literatur
1 Herrn PD Dr. med. H.-N. Macha zum 60. Geburtstag gewidmet
E-mail: linder@lungenklinik-hemer.de
