β-Lactam-Antibiotika in der Therapie von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen mit Penicillin-resistenten Pneumokokken

Zusammenfassung

Streptococcus pneumoniae ist nach wie vor der wichtigste bakterielle Erreger von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen. In den letzten Jahrzehnten ist es in vielen Ländern zu einer zunehmenden Verbreitung von Stämmen mit Antibiotikaresistenzen z. B. gegenüber Makroliden, Tetrazyklin und β-Lactam-Antibiotika gekommen. Oftmals besteht bei Vorhandensein einer Penicillinresistenz auch gleichzeitig eine Resistenz gegenüber Makroliden und anderen Antibiotikaklassen. Untersuchungen zur Prävalenz der Antibiotikaresistenz bei Stämmen von Patienten mit ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen zeigen, dass in Deutschland durchschnittlich etwa 14 % aller Pneumokokken über eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Penicillin verfügen (MHK-Werte 0,12 - 1 mg/L) und bis zu 4 % als Penicillin-resistent (MHK-Werte ≥ 2 mg/L) eingestuft werden müssen. Makrolid- und Tetrazyklin-resistente Stämme treten in einer Häufigkeit von bis zu 12 bis 15 % auf. Nach einer Empfehlung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie und der Deutschen Atemwegsliga sind Penicilline und Cephalosporine weiterhin Mittel der Wahl zur Behandlung ambulant erworbener bakterieller Atemwegsinfektionen. Da Pneumokokkenstämme mit verminderter Penicillinempfindlichkeit häufig auch eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen zeigen, ergibt sich die Frage, welche β-Lactam-Antibiotika sich noch für die kalkulierte Therapie dieser Stämme eignen. β-Lactam-Antibiotika unterscheiden sich ganz wesentlich in ihrer In-vitro-Aktivität gegenüber S. pneumoniae und in ihrer Pharmakokinetik. Verschiedene Modelle haben gezeigt, dass die Voraussetzungen, mit einem β-Lactam eine adäquate klinische und bakteriologische Wirksamkeit zu erzielen, besonders günstig sind, wenn der freie, d. h. nicht an Plasmaproteine gebundene Anteil des Wirkstoffs wenigstens 40 bis 50 % der Zeit des Dosierungsintervalls oberhalb der MHK des Erregers liegt (T > MHK). Daher sollten bei der Behandlung von Infektionen mit Pneumokokken, bei denen eine verminderte Penicillinempfindlichkeit nicht auszuschließen ist, nur β-Lactam-Antibiotika verwendet werden, die über die geeigneten pharmakologischen Eigenschaften (hohe In-vitro-Aktivität gegenüber Pneumokokken, hohe und lang andauernde Plasmaspiegel) verfügen.

Abstract

Streptococcus pneumoniae is still the most important pathogen of community-acquired respiratory tract infections. During the last decades in many countries an increase in the spread of antibiotic resistant strains (e. g. against β-lactams, macrolides, tetracyclin) was observed. Resistance against penicillin is often associated with resistance against macrolides and other antibiotic classes. In Germany surveillance studies including isolates from patients with community-acquired respiratory tract infections have shown that about 14 % of strains show a reduced susceptibility against penicillin (MIC-values 0.12 - 1 mg/L) and up to 4 % are highly resistant against penicillin (MIC ≥ 2 mg/L). Resistance against tetracycline or macrolides was detected in up to 12 and 15 % of strains, respectively. According to the treatment guidelines of the Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie and the Deutschen Atemwegsliga penicillins and cephalosporins are recommended as first line antibiotics for the treatment of community-acquired respiratory tract infections. As pneumococcal strains with reduced susceptibility against penicillin show often also a reduced susceptibility against cephalosporins the questions arises which β-lactam antibiotics should still be used in empirical treatment of such strains. β-Lactam-antibiotics highly differ in their in-vitro-activity against S. pneumoniae and their pharmacokinetic properties. In different models is has been demonstrated for β-lactams that an adequate clinical and bacteriological efficacy is achievable when the serum levels of the free, i. e. not protein bound fraction of drug exceeds the MIC of the pathogen for at least 40 to 50 % of the dosing interval (T > MIC). In a clinical situation where pneumococci with reduced susceptibility against penicillin cannot be ruled out, only β-lactam antibiotics with favourable pharmacological properties (good in-vitro activity, high and long lasting serum levels) should be used for treatment.

Literatur

• 1 Appelbaum P C. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview.  Clin Infect Dis. 1992;  15 77-83
• 2 Appelbaum P C, Hoellman D B, Hryniewicz W. et al .Antipneumococcal activity of telithromycin (HMR 3647) against 584 pneumococci from ten central and eastern European countries.  Toronto, Canada: 40th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 17. - 20. September 2000: Abstract 2154
• 3 Craig W A. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad spectrum cephalosporins.  Diagn Microbiol Infect Dis. 1995;  22 89-96
• 4 Craig W A, Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media.  Pediatr Infect Dis J. 1996;  15 225-229
• 5 Craig W A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing in mice and men.  Clin Infect Dis. 1998;  26 1-12
• 6 Craig W A. Does the dose matter?.  Clin Infect Dis. 2001;  33 (Suppl. 3) 233-237
• 7 Doit C, Loukil C, Fitoussi F. et al . Emergence in France of multiple clones of clinical Streptococcus pneumoniae isolates with high-level resistance to amoxicillin.  Antimicrob Agents Chemother. 1999;  43 1480-1483
• 8 Felmingham D, Reinert R R. Prevalence of antibiotic resistance among European respiratory tract pathogens (1999/2000). Chicago, USA: 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 16. - 19. Dezember 2001: Abstract C2-685
• 9 Felmingham D, Grüneberg R N. The Alexander Project Group .The Alexander Project 1999 preliminary results: penicillin and macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae. Toronto, Canada: 40th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 17. - 20. September 2000: Abstract 1790
• 10 Felmingham D, Grüneberg R N,. The Alexander Project Group . The Alexander-Projekt: latest susceptibility data from this international study of bacterial pathogens from community-acquired respiratory tract infections.  J Antimicrob Chemother. 2000;  45 191-203
• 11 Fenoll C, Bourgon C M, Munóz R. et al . Serotype distribution and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae isolates causing systemic infections in Spain, 1979 - 1989.  Rev Infect Dis. 1991;  13 56-60
• 12 File T M. Appropriate use of antimicrobials for drug-resistant pneumonia: focus on the significance of β-lactam-resistant Streptococcus pneumoniae.  Clin Infect Dis. 2002;  34 (Suppl 1) 17-26
• 13 Garcia-Rey C, Aguilar L, Baquero F. et al . Importance of local variations in antibiotic consumption and geographical differences of erythromycin and penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae.  J Clin Microbiol. 2002;  40 159-164
• 14 Geslin P, Buu-Hoi A, Frémaux A. et al . Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an epidemiological survey in France, 1979 - 1990.  Clin Infect Dis. 1992;  15 95-98
• 15 Geslin P, Lephonte P. Pneumonies à pneumocoques résistants.  Ann Inst Pasteur (Paris)/actualités. 1995;  6 57-68
• 16 Goldstein F W, Garau J. 30 years of penicillin-resistant S pneumoniae: myth or reality?.  Lancet. 1997;  350 233-234
• 17 Jacobs M R. Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters.  Clin Microbiol Infect. 2001;  7 589-596
• 18 Jacobs M R, Bajaksouzian S, Zilles A. et al . Susceptibilities of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to 10 oral antimicrobial agents based on pharmakodynamic parameters: 1997 U.S. surveillance study.  Antimicrob Agents Chemother. 1999;  43 1901-1908
• 19 Kresken M, Bagel S, Brauers J. Comparative in vitro activity of faropenem, a new oral penem, against recent respiratory tract isolates recovered from outpatients in Germany. Milan, Italy: 12. European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID). 24. - 27. April 2002: Abstract Nr. 1388
• 20 Marre R, Trautmann M. Ambulant erworbene Atemwegsinfektionen.  Med Klin. 1999;  94 609-613
• 21 Mason E O, Lamberth L B, Kershaw N L. et al . Streptococcus pneumoniae in the USA: in vitro susceptibility and pharmacodynamic analysis.  J Antimicrob Chemother. 2000;  45 23-31
• 22 Paradis D, Vallée F, Allard S. et al . Comparative study of pharmacokinetics and serum bactericidal activities of cefpirom, ceftazidime, ceftriaxone, imipenem, and ciprofloxacin.  Antimicrob Agents Chemother. 1992;  36 2085-2092
• 23 Reinert R R. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from respiratory tract infection (RTI) of outpatients in Germany, 1998 - 1999: results of a 20-center national surveillance study.  San Francisco, USA: 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 26 - 29. September 1999: Abstract 1041
• 24 Reinert R R, Al-Lahham A, Schorn H M. et al .Antibiotic resistance of S. pyogenes and S. pneumoniae strains isolated from infections of outpatients in Germany, 1999 - 2000. Toronto, Canada: 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 17. - 20. September 2000: Abstract 2150
• 25 Reinert R R, Luetticken R, Briefs C. et al .Antibiotic resistance of Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae strains isolated from RTI of outpatients in Germany, 2000 - 2001. Chicago, USA: 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 16. - 19. Dezember 2001: Abstract C2-693
• 26 Reinert R R, Simic S, Al-Lahham A. et al . Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from outpatients with respiratory tract infections in Germany from 1998 to 1999: results of a national surveillance study.  J Clin Microbiol. 2001;  39 1187-1189
• 27 Reinert R R, Hoban D J, Felmingham D. et al .Worldwide surveillance of antibiotic resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes during 1999/2000. Chicago, USA: 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 16. - 19. Dezember 2001: Abstract C2-692
• 28 Reinert R R, Al-Lahham A, Lemperle M. et al . Emergence of macrolide and penicillin resistance among invasive pneumococcal isolates in Germany.  J Antimicrob Chemother. 2002;  49 61-68
• 29 Roson B, Carratala J, Tubau F. et al . Usefulness of betalactam therapy for community-acquired pneumonia in the era of drug-resistant Streptococcus pneumoniae: a randomized study of amoxicillin-clavulanate and ceftriaxone.  Microb Drug Res. 2001;  7 85-96
• 30 Sahm D F, Jones M E, Hickey M L. et al . Resistance surveillance of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis isolated in Asia and Europe, 1997 - 1998.  J Antimicrob Agents Chemother. 2000;  45 457-466
• 31 Schmitz F-J, Verhoef J, Fluit A C. The Sentry Participants Group. Prevalence of resistance to MLS antibiotics in 20 European university hospitals participating in the European SENTRY surveillance programme.  J Antimicrob Chemother. 1999;  43 783-792
• 32 Scholz H, Mehl M, Rockstroh T. In-vitro-Aktivität von Cefpodoxim-Proxetil im Vergleich zu anderen oralen β-Laktam-Antibiotika und Ciprofloxacin. Leipzig: 6. Kongress für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin 3. - 6. Mai 2001: Abstract Nr. PP B.07
• 33 Scholz H, Vogel F, Abele-Horn M. et al . Rationaler Einsatz oraler Antibiotika bei Kindern und Jugendlichen.  Chemother J. 2002;  11 59-70
• 34 Vogel F, Scholz H, Al-Nawas B. et al . Rationaler Einsatz oraler Antibiotika bei Erwachsenen.  Chemother J. 2002;  11 47-58
• 35 Vogel F, Worth H, Adam D. et al . Rationale Therapie bakterieller Atemwegsinfektionen.  Chemother J. 2000;  9 3-23
• 36 www.alexander-network.com .Stand vom 7. März 2002. 
• 37 www.protekt.org .Stand vom 7. März 2002.