Hirnblutungen und periventrikuläre Leukomalazie bei Frühgeborenen nach intravenöser Tokolyse mit Fenoterol: postnatale neurosonographische Untersuchungsergebnisse

Zusammenfassung

Problem: Literaturberichten zufolge haben Frühgeborene (FG) nach intravenöser Tokolyse mit Betamimetika eine erhöhte Rate an zerebralen Ventrikelblutungen.

Fragestellung: Haben FG, deren Mütter eine Tokolyse i.v. mit Fenoterol erhielten, eine erhöhte Leukomalazie (PVL)- und/oder Hirnblutungsrate?

Methoden: FG nach pränataler Tokolyse ≥ 24 h wurden neurosonographisch prospektiv postnatal untersucht und mit FG, deren Mütter keine Tokolyse > 24 h erhielten, verglichen. Die geburtshilflichen und neonatalen Daten wurden retrospektiv analysiert.

Ergebnisse: FG nach (n = 102) und ohne (n = 101) Tokolyse pränatal unterschieden sich innerhalb der Reifegruppen (23 - 28 SSW: n = 41; 29 - 33 SSW: n = 66; 34 - 36 SSW: n = 96) hinsichtlich Gestationsalter, Geburtsgewicht, Geburtsmodus und pulmonaler Morbidität nicht signifikant. FG < 28 SSW aus der Kontrollgruppe hatten niedrigere NapH- und Apgar-Werte.

Pseudozystische PVL bzw. Hirnblutungen wurden sonographisch nach Tokolyse i.v. innerhalb der Reifegruppen nicht gehäuft diagnostiziert. Diese fanden sich in der Tokolysegruppe bei FG mit perinatalen Infektionen (29 - 33 SSW: PVL n = 2; ≤ 28 SSW Hirnparenchymblutung: n = 1) sowie in der Kontrollgruppe nach pränataler Hypoxie (KTG) bzw. vorzeitiger Plazentalösung (29 - 33 SSW: PVL n = 4, 1 × angeborene V. terminalis-Blutung; ≤ 28 SSW: V. terminalis-Blutung: n = 5; A. cerebri post.-Blutung n = 1; PVL n = 2).

Im Vergleich zu FG ≥ 34 wurde bei FG 29 - 33 SSW ein 4fach (OR 5,43;1,10 - 26,83), bei FG ≤ 28 SSW ein 10fach (OR 20,50;3,65 - 115,03) erhöhtes Infektionsrisiko ermittelt. Eine Chorioamnionitis fand sich ebenfalls überwiegend bei Frühgeburten ≤ 28 SSW.

Schlussfolgerung: FG nach intravenöser Tokolyse mit Fenoterol haben keine erhöhte Leukomalazie- oder Hirnblutungsrate. Diese sind überwiegend reifeabhängig und mit perinatalen Infektionen assoziiert. FG ohne Tokolyse > 24 h wiesen überwiegend hypoxiebedingte Hirnläsionen auf.

Abstract

Background: This study tested whether tocolysis with beta-adrenergic agonists (Fenoterol) had an effect on the frequency of cerebral lesions in preterm neonates.

Patients and Methods: Head ultrasound scans of preterm neonates who were born after long-term (> 24 h) tocolysis were compared with scans of preterm neonates without preceding tocolysis. The gestational and neonatal data were analyzed retrospectively.

Results: Preterm neonates after (n = 102) and without (n = 101) tocolysis were subdivided into three groups according to their gestational age (23 - 28 wk: n = 41; 29 - 33 wk: n = 66; 34 - 36 wk: n = 96). Within these groups, no significant differences were found with respect to birth weight, rate of cesarean section, or pulmonary morbidity. Preterm babies < 28 weeks of gestation from the control group had lower Apgar scores (after 1 and 5 minutes, respectively) and arterial umbilical cord pH values.

Intravenous tocolysis did not lead to an increase in pseudocystic periventricular leucomalacia (PVL) or intracerebral hemorrhag (ICH) in any of the subgroups studies. However, cerebral lesions were found in preterm neonates after tocolysis who exhibited signs of infection (29 - 33 wk: PVL n = 2; 23 - 28 wk: ICH n = 1) and in preterm neonates without tocolysis who had undergone fetal hypoxia or abruptio placentae (29 - 33 wk: PVL n = 4; antenatal terminal vein bleeding n = 1; 23 - 28 wk: PVL n = 2; terminal vein bleeding n = 5; posterior cerebral artery bleeding n = 1).

When compared to preterm neonates of 34 - 36 weeks of gestation, the risk of infection was increased 4-fold in neonates of 29 - 33 weeks of gestation (odds ratio 5.43, 1.10 - 26.83) and 10-fold in neonates of 23 - 28 weeks of gestation (odds ratio 20.50, 3.65 - 115.03). Chorioamnionitis also was a more common finding in preterm neonates < 28 weeks of gestation.

Conclusion: Preterm neonates who were born after intravenous long-term (> 24 h) tocolysis with Fenoterol do not exhibit an increase in periventricular leucomalacia or intracranial hemorrhage. The occurrence of cerebral lesions in these patients merely depends on their degree of immaturity and on the presence or absence of perinatal infection. In preterm neonates without tocolysis, brain lesions are mainly associated with hypoxic events.

Tokolyse - Hirnblutung - Leukomalazie - Infektion

Tocolysis - intracerebral hemorrhage - periventricular leucomalacia - infection

Literatur

• 1 Weidinger H, Wiest W. Modellvorstellung zur Wirkung betasympathikomimetischer Substanzen.  Z Geburtsh u Perinat. 1973;  177 223
• 2 Spätling L, Schneider H. Tokolyse - Pharmaka, Indikation und Wertung.  Gynäkologe. 1995;  28 192-202
• 3 Vetter K, Bauer S, Fallenstein F, Huch R, Huch A. Blood flow velocity in the fetal aorta after beta-2-mimetic agents. Yin Jones CT, Nathanielsz PW, eds The physiological development of the fetus and newborn London. Academic Press 1985: 747-748
• 4 Mandach U, Huch R, Huch A. Neuere Ergebnisse über Pharmakokinetik von Betamimetika. In: Jung HM, Hermer M Tokolyse und Betamimetika. Darmstadt; Steinkopf 1990
• 5 Löser H, Steinkamp U, Müller K, Pfefferkorn J R, Dame W R, Hilgenberg F. Kardiotoxische Wirkung des Tokolytikums Fenoterol beim Neugeborenen.  Münch med Wochenschrift. 1981;  123 49-52
• 6 Wallenburg H CS, Mazer I, Hutchinson D L. Effects of a beta-adrenergic agent (metaproterenol) on utero-placental circulation.  Amer J Obstetr. 1973;  117 167
• 7 Groome L J, Goldenberg R L, Cliver S P, David R O, Copper R L. Neonatal periventricular-intraventricular hemorrhage after maternal β-sympathomimetic tocolysis. The march of dimes multicenter study group.  Am J Obstet Gynecol. 1992;  167 873-879
• 8 Pranikoff J, Helmchen R, Evertson L. Tokolytic therapie and intraventricular hemorrhage in the neonate.  Am J Obstet Gynecol. 1991;  164 511
• 9 Wolff F (Hrsg.). Standortbestimmung der Tokolysebehandlung. Darmstadt; Steinkopf 1994
• 10 Reimer R, Friese K. Therapie der drohenden Frühgeburt. In: Friese K, Platz C, Briese V (Hrsg.) Frühgeburt und Frühgeborenes. Eine interdisziplinäre Aufgabe. Berlin, Heidelberg; Springer 2000
• 11 Takashima S, Tanaka K. Development of cerebrovascular architecture and its relationship to periventricular leukomalacia.  Arch Neurol. 1978;  35 11-16
• 12 Deeg K H, Staudt F, Rohden L. Klassifikation der intrakraniellen Blutungen des Frühgeborenen.  Ultraschall in Med. 1999;  20 165-170
• 13 Staneva K N, Bartolomaeus G. Sonographische Diagnose der periventrikulären Leukomalazie.  Z Geburtsh Neonat. 1997;  201 44-48
• 14 Beke A, Csabay L, Rigo J Jr., Harmath A, Papp Z. Follow-up studies of newborn-babies with congenital ventrikulomegaly.  J. Perinat Med. 1999;  27 494-505
• 15 Finnström O. Studies on maturity in newborn infants. II. External characteristics.  Acta Paediatr Scand. 1972;  61 24-28
• 16 Goeschen K. Kardiotokographie-Praxis. Stuttgart, New York; Thieme 1997
• 17 Apgar V. A proposal for a new method of evaluation of the newborn infant.  Anaest & Analg. 1953;  32 260-267
• 18 Voigt H J, Schneider K TM, Jährig K. Analyse des Geburtsgutes des Jahrganges 1992 der Bundesrepublik Deutschland. Teil 1: Neue Perzentilwerte für die Körpermaße von Neugeborenen.  Geburtsh u Frauenheilk. 1996;  56 550-558
• 19 Giedion A, Haefliger H, Dangel P. Acute pulmonary X-ray changes in hyaline membrane disease treated with artificial ventilation and positive end-exspiratory pressure (PEEP).  Pediatr Radiol. 1973;  1 145-152
• 20 Immich H. Medizinische Statistik. Stuttgart, New York; Schattauer 1974
• 21 Wischnik A, Hermer M. Das Kind im Bereich der Schwangerschaft- und Geburtsmedizin 1995.  Gynäkologe. 1996;  5 170-174
• 22 Beall M, Edgar B, Paul R, Smith-Wallace T. A comparison of ritodrine, terbutalin, and magnesium sulfate for the suppression of preterm labor.  Am J Obstet Gynecol. 1985;  153 854-862
• 23 Besinger R E, Niebyl J R. The safety and efficacy of tocolytics agents for the treatment of preterm labor.  Obstet Gynecol Surv. 1990;  45 415-440
• 24 Canadian Preterm Labor Investigators Group. Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine.  N Engl J Med. 1992;  327 308-312
• 25 Koepcke E. Zur Beeinflussbarkeit perinataler Leistungskennziffern durch die Intensivgeburtshilfe. Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Wissenschaften 1982
• 26 Egarter C. Medikamentöse Therapie vorzeitiger Wehen und des vorzeitigen Blasensprungs.  Gynäkologe. 1998;  31 962-969
• 27 Kolben M, Martius J. Prävention und Therapie der vorzeitigen Wehentätigkeit.  Geburtsh Frauenheilk. 2000;  60 206-211
• 28 Berg G, Andersson R GG, Ryden G. β-adrenergic receptors in human myometrium during pregnancy: changes in the number of receptors after β-mimetic treatment.  Am J Obstet Gynecol. 1985;  151 392-396
• 29 Engelhardt S, Zieger W, Kassubek J, Michel M C, Lohse M J, Brodde O. Tocolytic therapy with fenoterol induces selective down-regulation of beta-adrenergic receptors in human myometrium.  J Clin Endocrinol Metab. 1997;  82 1235-1242
• 30 Mandach U von, Hermer M, Huch R, Huch A. Ist die Dauertokolyse sinnvoll.  Geburtsh Frauenheilk. 2002;  62 52-59
• 31 King J F, Grant A, Kreise M JNC, Chalmers I. Beta-mimetics in preterm labour: an overview of the randomized controlled trials.  Br J Obstet Gynaecol. 1988;  95 211-222
• 32 Wesselius-de Casparis A, Thiery M, Yo le Sian A. Results of double-blind, multi-centre study with ritodrine in premature labour.  British medical journal. 1971;  3 144-147
• 33 Caritis S N, Venkataramanam R, Darby M J, Chiao J P, Krew M. Pharmacokinetics of ritodrine administered intravenously: recommendations for changes in the current regimen.  Am J Obstet Gynecol. 1990;  162 429-437
• 34 Rominger K L. Zur Pharmakokinetik von Partusisten. In: Jung H, Friedrich E (Hrsg) Fenoterol (Partusisten) bei der Behandlung in der Geburtshilfe und Perinatologie. Stuttgart, New York; Thieme 1978
• 35 Spätling L, Fallenstein F, Schneider H, Dancis J. Bolus tocolysis: treatment of preterm labor with pulsatile administration of beta-adrenergic agonists.  Am J Obstet Gynecol. 1989;  160 713-717
• 36 Goodwin T M, Valenzuela G J, Creasy G. Dose ranging study of oxytocin antagonist atosiban in the treatment of preterm labor.  Obstet Gynecol. 1996;  88 331-336
• 37 Harms K, Herting E, Krohn M, Schill M, Schiffmann H, Schröter W. Intrakranielle Blutungen bei Frühgeborenen - Inzidenz und perinatale Risikofaktoren.  Monatsschr Kinderheilkd. 1996;  144 283-290
• 38 Konrad D, Amato M. Neurosonographische Befunde von Frühgeborenen und Frühmangelgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1500 Gramm.  Klein Pädiatr. 1992;  204 362-367
• 39 Vries L S de, Dubowitz L M, Dubowitz V, Kaiser A, Larys S, Silvermann M, Whitelaw A, Wigglesworth J S. Predictive value of cranial ultrasound in the newborn baby.  Lancet. 1985;  20 137-140
• 40 Schellinger D, Grant E G, Richardson J D. Cystic periventricular leukomalacia: sonographic and CT findings.  Am J Neuroradiol. 1984;  5 439-445
• 41 Bor M van de, Verloove-Vanhorick S P, Brand R, Keirse M J, Ruys J H. Incidence and predictions of periventricular-intraventricular haemorrhage in very preterm infants.  J Perinatol Med. 1987;  15 333-339
• 42 Levene M I, Fawer C, Lamont R. Risk factors in the development of intraventricular haemorrhage in the preterm neonate.  Arch Dis Child. 1982;  57 410-417
• 43 Jensen A, Klingmüller V, Künzel W, Sefkow S. Das Hirnblutungsrisiko bei Früh- und Reifgeborenen.  Geburtsh u Frauenheilk. 1992;  52 6-20
• 44 Dolfin T, Skidmore M B, Fong K W. Perinatal factors that influence the incidence of subependymal and intraventricular hemorrhage in low birthweight infants.  Am J Perinatol. 1984;  1 107-113
• 45 Freysz H, Willard D, Lehr A, Messer J, Boog G. A long term evaluation of infants who received a beta-mimetic drug while in utero.  J Perinat Med. 1977;  5 94
• 46 Laros R, Kittmann J, Heilbron D, Tooley W. Outcome of very-low-birth-weight infants exposed to β-sympathomimetics in utero.  Am J Obstet Gynecol. 1991;  164 1657-1665
• 47 Volpe J J (Hrsg). Neurology of the newborn. Philadelphia; Saunders WB 1987
• 48 Özcan T, Turan C, Ekici E, Gökmen O, Dogan M, Kaleli B, Uludag , Karayalcin R. Ritodrine tokolysis and neonatal intraventricular-periventricular Hemorrhage.  Gynecol Obstet Invest. 1995;  39 60-62
• 49 Gibbs J, Weindling A M. Neonatal intracranial lesions following placental abruption.  Eur J Pediatr. 1994;  153 195-197
• 50 Bauder F H, Siebenthal K von, Bucher H U. Sonographisch nachgewiesene zystische periventrikuläre Leukomalazie (PVL): Izidenz und assoziierte Faktoren in der Schweiz 1995 - 1997.  Z Geburtsh Neonatol. 2000;  204 68-73
• 51 Axt R, Boos R, Babayan A, Ertan K, Schmidt W. Einfluß hypertensiver Schwangerschaftskomplikationen auf das neonatale Outcome wachstumsretardierter Feten.  Z Geburtsh Neonatol. 2000;  204 49-54
• 52 Yoon B H, Jun K J, Romero R, Park K H, Gomez R, Choi J H, Kim I O. Amniotic fluid inflammatory cytokines (interleukin-6, interleukin-1β, and tumor necrosis factor), neonatal brain white matter lesions and cerebral palsy.  Am J Obstet Gynecol. 1997;  177 19-26
• 53 Ulfig N, Friese K. Interleukin-6 receptor is highly expressed in the ganglionic eminence of the humam fetal brain.  Biol Neonate. 1999;  76 320-324
• 54 O'Shea T M, Klinepeter K, Meis P, Dillard K. Intrauterine infection and the risk of cerebral palsy in very low-birthweight infants.  Paediatric and Perinatal Epidemiology. 1998;  12 72-83
• 55 Murphy D, Sellers S, Mac Kenzie I, Yudkin P, Johnson A. Case-control study of antenatal and intrapartum risk factors for cerebral palsy in very preterm singleton babies.  The Lancet. 1995;  346 1449-1454
• 56 Nelson K B, Ellenberg J H. Predictors of low and very low birth weight and the relation of these to cerebral palsy.  JAMA. 1985;  254 1473-1479
• 57 Hohbach S, Tauscher M, Stiller S, Groneck P, Wolff F. Der Verlauf klinischer Infektionsparameter im Zusammenhang mit Frühgeburtlichkeit bei Frühgeborenen < 2000 g - eine prospektive Studie.  Geburtsh Frauenheilk. 2000;  60 S169
• 58 Saling E, Brandt-Niebelschütz S, Schmitz C. Vermeidung von Spätaborten und risikoreichen Frühgeburten - für die Routine geeignete Maßnahmen.  Z Geburtsh u Perinat. 1991;  195 209-221
• 59 Batton D, Holtrop P, De Witte D, Roberts C. Gestational age-related complications of prematurity.  Am J Obstet Gynecol. 1993;  168 366
• 60 Cooper R L, Goldenberg R L, Creasy R K, Du Bard M B, Davis R O, Entman S, Iams J D, Cliver S P. A multicenter Study of preterm birth - weight and gestational age - specific neonatal mortality.  Am J Obstet Gynecol. 1993;  168 178
• 61 Palma R T de, Leveno K J, Kelly M A, Sherman M L. Birth weight threshold for postponing preterm birth.  Am J Obstet Gynecol. 1992;  167 1145
• 62 Gortner L, Wauer R R, Stock G J, Reiter H L, Reiss I, Jorch G, Henschel R, Hieronimi G. Neonatal outcome in small for gestational age infants: Do they really better?.  J Perinat Med. 1999;  27 484-489
• 63 Goldberg R L, Nelson K G, Davis R O, Koski J. Delay in delivery: influence of gestational age and the duration of delay on perinatal outcome.  Obstet Gynecol. 1984;  64 480-484
• 64 Korenbrot C C, Alto L H, Laros R K. The cost effectiveness of stoping preterm labor with beta-adrenergic treatment.  New Eng J Med. 1984;  310 691-696
• 65 Meier A, Reimann R. Zervix- and Tokographie-Screening in der Schwangerengrundbetreuung.  Zentralbl Gynäkol. 1987;  109 884-888
• 66 Kavelaars A, Pompe G van de, Bakker J M. Altered immune function in human newborns after prenatal administration of betamethason: enhanced natural killer cell activity and decreased T cell proliferation in cord blood.  Pediatr Res. 1999;  45 306-312
• 67 Sauerwald A, Rath W. Lungenreifetherapie mit Glukokortikoiden bei drohender Frühgeburt.  Z Geburtsh Neonatol. 2000;  204 203-209
• 68 Schneider H, Naiem A, Malek A, Hänggi W. Ätiologische Klassifikation der Frühgeburt und ihre Bedeutung für die Prävention.  Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 1994;  54 12-19