Molekulargenetische Diagnostik hereditärer motorischer und sensibler Polyneuropathien (HMSN)

Zusammenfassung

Monogenetische, d. h. durch eine Mutation in einem einzigen Gen verursachte Krankheiten sind auf dem Fachgebiet der Neurologie nicht nur besonders zahlreich, sondern auch besonders häufig. Die hereditären motorischen und sensiblen Neuropathien (HMSN), häufig auch als Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) bezeichnet, gehören mit einer Prävalenz von ungefähr 1/2500 - 1/5000 zu den häufigsten monogenetischen neurologischen Krankheiten. Durch Untersuchung von nur drei Genen (peripheres Myelin-Protein 22 - Duplikation/Deletion, Gap-Junction-Protein Beta 1, Myelin-Protein Zero) können mehr als 80 % aller HMSN zuverlässig diagnostiziert werden. Wird in keinem dieser Gene eine ursächliche Mutation gefunden, so kann eine molekulargenetische Diagnostik sehr aufwändig und teuer werden, da ursächliche genetische Defekte in mehr als 13 weiteren Genen infrage kommen. Diese sind zum allergrößten Teil sehr selten. In diesen Fällen ist es häufig sinnvoll, die Patienten vor der Durchführung weiterer molekulargenetischer Untersuchungen in einem neuromuskulären Zentrum vorzustellen. Die molekulargenetische Diagnosesicherung ist meist die einzige Möglichkeit, eine hereditäre Polyneuropathie mit Sicherheit zu diagnostizieren. Nur eine zuverlässige Diagnose erlaubt es, den Patienten optimal zu behandeln und zu beraten und ihm unnötige weitere Diagnostik zu ersparen. Eine Stigmatisierung von Patienten durch prädiktive molekulargenetische Diagnostik ist im Einzelfall nicht auszuschließen, weshalb diese Diagnostik einer besonders sorgfältigen Abwägung und Begründung bedarf.

Abstract

Monogenetic diseases, i. e. diseases which are caused by a mutation in a single gene, are not only numerous in Neurology, but also very common. The hereditary motor and sensory polyneuropathies (HMSN), often also designated as Charcot-Marie-Tooth disease (CMT), with an incidence of about 1/2500 - 1/5000 are among the most common monogenetic neurological diseases. The molecular genetic analysis of only three genes (peripheral myelin protein 22 - duplication/deletion, gap junction protein beta 1, myelin protein zero) allows a reliable diagnosis in more than 80 % of all patients with HMSN. If no causative genetic defect can be identified in these genes molecular genetic diagnosis may become very laborious and expensive, because genetic defects in more than 13 other genes have to be considered. Most of these defects are exquisitely rare. In these cases it is often wise to consult a neuromuscular center before proceeding with additional molecular genetic tests. In the majority of HMSN patients molecular genetic testing is the only way to arrive at a reliable diagnosis. Only a reliable diagnosis allows optimal treatment as well as counseling and spares the patient unnecessary further diagnostic procedures. Stigmatization of patients through predictive genetic testing can not be ruled out in rare cases. Therefore presymptomatic genetic testing requires especially careful consideration and justification.

Literatur

• 1 Vinci P, Esposito C, Perelli S L. et al . Overwork weakness in Charcot-Marie-Tooth disease.  Arch Phys Med Rehabil. 2003;  84 825-827
• 2 Wiese G. Zur gesetzlichen Regelung der Genomanalyse an Arbeitnehmern.  Recht der Arbeit. 1988;  4 217-225
• 3 Dyck P J, Lambert E H. Lower motor and primary sensory neuron diseases with peroneal muscular atrophy I. Neurologic, genetic and electrophysiologic findings in hereditary polyneuropathies.  Arch Neurol. 1968;  18 603-618
• 4 Charcot J-M, Marie P. Sur une forme particuliére d'atrophie musculaire progressive, souvent familiale, debutant par les pieds et les jambes et atteignant plus tard les mains.  Rev Méd. 1886;  6 97-138
• 5 Windebank A. Inherited recurrent focal neuropathies. In: Dyck P, Thomas P, Griffin J (eds) Peripheral Neuropathy. 3^rd Edition. Philadelphia; WB Saunders 1993: 1137-1148
• 6 Paulson H L, Garbern J Y, Hoban T F. et al . Transient central nervous system white matter abnormality in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease.  Ann Neurol. 2002;  52 429-434
• 7 Bahr M, Andres F, Timmerman V. et al . Central visual, acoustic, and motor pathway involvement in a Charcot-Marie-Tooth family with an Asn205Ser mutation in the connexin 32 gene.  J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;  66 202-206
• 8 Harding A E, Thomas P K. The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II.  Brain. 1980;  103 259-280
• 9 Krajewski K M, Lewis R A, Fuerst D R. et al . Neurological dysfunction and axonal degeneration in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A.  Brain. 2000;  123 1516-1527
• 10 Rossi A, Paradiso C, Cioni R. et al . Charcot-Marie-Tooth disease: study of a large kinship with an intermediate form.  J Neurol. 1985;  232 91-98
• 11 Nicholson G, Nash J. Intermediate nerve conduction velocities define X-linked Charcot-Marie-Tooth neuropathy families.  Neurology. 1993;  43 2558-2564
• 12 Kuhlenbäumer G, Young P, Hünermund G. et al . Clinical features and molecular genetics of hereditary peripheral neuropathies.  J Neurol. 2002;  249 1629-1650
• 13 Lupski J, Oca-Luna R de, Slaugenhaupt S. et al . DNA duplication associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A.  Cell. 1991;  66 219-232
• 14 Raeymaekers P, Timmerman V, Nelis E. et al . Duplication in chromosome 17p11.2 in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1a (CMT 1a). The HMSN Collaborative Research Group.  Neuromuscul Disord. 1991;  1 93-97
• 15 Timmerman V, Nelis E, Hul W Van. et al . The peripheral myelin protein gene PMP-22 is contained within the Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication.  Nat Genet. 1992;  1 171-175
• 16 Chance P, Alderson M, Leppig K. et al . DNA deletion associated with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies.  Cell. 1993;  72 143-151
• 17 Young P, Wiebusch H, Stögbauer F. et al . A novel frameshift mutation in PMP22 accounts for hereditary neuropathy with liability to pressure palsies.  Neurology. 1997;  48 450-452
• 18 Bergoffen J, Scherer S S, Wang S. et al . Connexin mutations in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease.  Science. 1993;  262 2039-2042
• 19 Hayasaka K, Takada G, Ionasescu V V. Mutation of the myelin P0 gene in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1B.  Hum Mol Genet. 1993;  2 1369-1372
• 20 Street V A, Bennett C L, Goldy J D. et al . Mutation of a putative protein degradation gene LITAF/SIMPLE in Charcot-Marie-Tooth disease 1C.  Neurology. 2003;  60 22-26