Grundlage für die Entwicklung neuer Therapiestrategien -Aktuelle Aspekte zur Pathophysiologie der Sepsis

Zusammenfassung

Seit fast 40 Jahren beschäftigt sich die Forschung intensiv damit, die Pathophysiologie der Sepsis besser zu verstehen und Ansätze für eine mögliche Behandlung zu definieren. Mit Ausnahme von einer Form von aktiviertem Protein C (APC) scheiterten alle zuvor durchgeführten Behandlungsversuche an septischen Patienten spätestens in den Phase-II- und -III-Studien.

Die Behandlungsansätze umfassten dabei ein ungewöhnlich breites Spektrum. Trotz des ersten Erfolges mit aktiviertem Protein C sind die immunologischen Veränderungen, die zu den septischen Symptomen von Patienten führen, nur ungenügend gut verstanden. Auch die Wirkweise von aktiviertem Protein C ist bislang nicht im Detail bekannt. Allgemeine Übereinkunft herrscht darüber, dass gewisse komplexe Systeme (Komplementsystem, Gerinnung, Akutphase-Proteine) sowie verschiedene proinflammatorische Schlüsselmediatoren (z.B. HMGB-1, MIF, TNFα, IL-6, C5a und andere) für die Entwicklung der Sepsis eine bedeutende Rolle spielen. Die Schwierigkeit liegt jedoch besonders darin, die Interaktion dieser Systeme, Zytokine und Proteine zu verstehen. Der folgende Artikel beschäftigt sich kritisch mit ausgewählten neuen Aspekten der Pathophysiologie im Anfangsstadium der Sepsis und beschreibt mögliche neue Behandlungsansätze und deren Hintergrund.

Summary

For more than thirty years now, there have been attempts to treat sepsis with various different strategies, most of them pursuing anti-inflammatory concepts. Ever since, researchers have been struggling to obtain a better understanding of the pathophysiology of sepsis. With exception of a recombinant form of activated protein C (APC) all other clinical trials have failed to demonstrate significant benefits in larger phase II and III trials. Despite the first success with activated protein C, research is far from understanding the immunological changes leading to the clinical symptoms of sepsis, and even the mechanism by which activated protein C provides beneficial effects is not known so far. There is general agreement that various complex systems (complement system, coagulation, acute phase serum proteins) and certain key mediators (e.g. HMGB-1, MIF, IL-6, TNFα, C5a and others) play an important role for the onset of sepsis. It appears to be particularly difficult to understand how these complex systems and mediators interact and influence each other. The following article critically discusses selected aspects of pathophysiological changes during the onset of sepsis and describes emerging potential targets for the treatment of sepsis.

Key Words

sepsis - C5a-MIF-apoptosis - antiinflammation - activated protein C - complement system - coagulation - HMGB1

Literatur

• 1 Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J. et al. . Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care.  Crit Care Med. 2001;  29 1303-1310
• 2 Annane D, Sebille V, Charpentier C. et al. . Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock.  JAMA. 2002;  288 862-871
• 3 Beutler B, Milsark IW, Cerami AC. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin.  Science. 1985;  229 869-871
• 4 Calandra T, Echtenacher B, Roy DL. et al. . Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor.  Nat Med. 2000;  6 164-170
• 5 Coopersmith CM, Stromberg PE, Dunne WM. et al. . Inhibition of intestinal epithelial apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis.  JAMA. 2002;  287 1716-1721
• 6 Czermak BJ, Sarma V, Pierson CL. et al. . Protective effects of C5a blockade in sepsis.  Nat Med. 1999;  5 788-792
• 7 Eichacker PQ, Parent C, Kalil A. et al. . Risk and the efficacy of antiinflammatory agents: retrospective and confirmatory studies of sepsis.  Am J Respir Crit Care Med. 2002;  166 1197-1205
• 8 Hotchkiss RS, Chang KC, Swanson PE. et al. . Caspase inhibitors improve survival in sepsis: a critical role of the lymphocyte.  Nat Immunol. 2000;  1 496-501
• 9 Hotchkiss RS, Swanson PE, Knudson CM. et al. . Overexpression of Bcl-2 in transgenic mice decreases apoptosis and improves survival in sepsis.  J Immunol. 1999;  162 4148-4156
• 10 Hotchkiss RS, Tinsley KW, Swanson PE. et al. . Prevention of lymphocyte cell death in sepsis improves survival in mice.  Proc Natl Acad Sci. 1999;  96 14541-14546
• 11 Laudes IJ, Chu JC, Sikranth S. et al. . Anti-C5a ameliorates coagulation/fibrinolytic protein changes in a rat model of sepsis.  Am J Pathol. 2002;  160 1867-1875
• 12 Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000.  N Engl J Med. 2003;  348 1546-1554
• 13 Riedemann NC, Guo RF, Bernacki KD. et al. . Regulation by C5a of neutrophil activation during sepsis.  Immunity. 2003;  19 193-202
• 14 Riedemann NC, Guo RF, Neff TA. et al. . Increased C5a receptor expression in sepsis.  J Clin Invest. 2002;  110 101-108
• 15 Riedemann NC, Neff TA, Guo RF. et al. . Protective effects of IL-6 blockade in sepsis are linked to reduced C5a receptor expression.  J Immunol. 2003;  170 503-507
• 16 Riedemann NC, Ward PA. Anti-inflammatory strategies for the treatment of sepsis.  Exp Opinion Biol Ther. 2003;  3 339-350
• 17 Riewald M, Petrovan RJ, Donner A. et al. . Activation of endothelial cell protease activated receptor 1 by the protein C pathway.  Science. 2002;  296 1880-1882
• 18 Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG. et al. . Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia.  Nature. 187;  330 662-664
• 19 Wang H, Bloom O, Zhang M. et al. . -1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice.  HMG Science. 1999;  285 248-251

1 acute physiology and chronic health evaluation

Anschrift für die Verfasser