Direkte Thrombinantagonisten in der Neurologie

Zusammenfassung

Patienten mit Vorhofflimmern haben ein hohes Schlaganfallrisiko. Dieses kann durch eine orale Antikoagulation deutlich reduziert werden. Der orale Thrombinantagonist Ximelagatran* ist bei der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Vorhofflimmern einer Standardtherapie mit oralem Warfarin ebenbürtig. Ximelagatran ist der oralen Antikoagulation mit Warfarin bei der Rezidivprophylaxe tiefer Beinvenenthrombosen leicht überlegen. Dies gilt auch für Patienten mit akuten Koronarsyndromen, die mit Warfarin antikoaguliert werden. Alle Studien zeigen übereinstimmend, dass das Risiko schwerwiegender Blutungen unter Ximelagatran tendenziell geringer ist, wenn auch nicht statistisch signifikant. In allen Studien zeigte sich allerdings auch in den ersten 6 Monaten der Behandlung bei 6 - 10 % der behandelten Patienten ein Anstieg der GPT. Vorteile des oralen Thrombinantagonisten sind seine fixe Dosis, die nicht an Alter, Körpergewicht und Komorbidität angepasst werden muss, sowie die fehlende Interaktion mit Nahrungsmitteln und anderen Medikamenten (außer gerinnungsaktiven Substanzen). Ein weiterer Vorteil ist, dass die Gerinnungswerte nicht gemonitort werden müssen. Nachteil der Therapie ist die Notwendigkeit, die Leberwerte zu überwachen und letztendlich sind auch die jetzt erreichten großen Patientenzahlen nicht ausreichend, um das absolute Risiko einer Leberschädigung und insbesondere einer schwerwiegenden Leberschädigung abschätzen zu können.

* Änderung zur Online-Publikation vom 14. Oktober 2005: Exanta®, Hersteller: Astra Zeneca. Die Arbeit wurde im August 2005 angenommen. Wegen der hier angesprochenen zu befürchtenden Leberschädigungen wurde das Präparat jetzt aus dem Markt genommen

Abstract

Patients with atrial fibrillation have a high stroke risk. This risk can be lowered by oral anticoagulation. The oral direct thrombin antagonist ximelagatran* is as effective as warfarin in the prevention of ischemic strokes and systemic embolisation. Ximelgatran is slightly better effective than warfarin the the prevention of recurrent deep vein thrombosis. The same is true for patients with an acute coronary syndrome treated with warfarin. Taken together all the randomised studies showed a trend for a lower rate of serious bleeding complications with ximelagatran compared to warfarin. In the first six months of therapy about 6 - 10 % of patients will show a significant increase in ALT. The advantages of an oral thrombin antagonist are fixed dose without need to adapt for sex, body weight or comorbidity and the low potential of interacation with food or other drugs. In contrast to warfarin there is no need to monitor the anticoagulant effect. A shortcoming is the need to monitor liver enzymes on a regular basis. Ximelagatran was not approved for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation pending results of more long-term studies investigating the potential significance of the increase in ALT in some patients.

* Changes to online publication dated October 14, 2005: Exanta®, Producer: Astra Zeneca. The paper was accepted on August 2005. On account of the apprehended damage to the liver as expressed in this paper the preparation has now been withdrawn.

Literatur

• 1 Hart R G, Halperin J L. Atrial fibrillation and stroke: concepts and controversies.  Stroke. 2001;  32 803-808
• 2 Hart R, Benavente O, McBride R. et al . Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis.  Ann Intern Med. 1999;  131 492-501
• 3 Singer D E, Albers G W, Dalen J E. et al . Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.  Chest. 2004;  126, Suppl 429S-456S
• 4 European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) Study Group . Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke.  Lancet. 1993;  342 1255-1262
• 5 Hart R G, Pearce L A, McBride R. et al . Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation - Analysis of 2012 participants in the SPAF-I-III clinical trials.  Stroke. 1999;  30 1223-1229
• 6 Fihn S, Callahan C, Martin D. et al . The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. The National Consortium of Anticoagulation Clinics.  Ann Intern Med. 1996;  124 970-979
• 7 Gorter J W. for the Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) Study Groups . Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia.  Neurology. 1999;  53 1319-1327
• 8 Aken H Van, Bode C, Darius H. et al . Anticoagulation: the present and future.  Clin Appl Thromb Hemost. 2001;  7 195-204
• 9 Eriksson U G, Bredberg U, Gislén K. et al . Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ximelagatran, a novel oral direct thrombin inhibitor, in young, healthy male subjects.  Eur J Clin Pharmacol. 2003;  59 35-43
• 10 Grind M, Hamren B, Bååthe S. et al . Pharmacokinetics of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in patients with nonvalvular atrial fibrillation receiving long-term treatment: a population analysis by nonlinear mixed effect modeling.  Clin Pharmacol Ther. 2002;  71 31
• 11 Eriksson-Lepkowska M, Thuresson A, Johansson S. et al . The effect of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran on the pharmacokinetics of P450-metabolized drugs, in healthy male volunteers.  Blood. 2001;  98 89b
• 12 The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III and V Study Investigators . Ximelagatran compared with warfarin for the prevention of thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: rationale, objectives and design of a pair of clinical studies and baseline patient characteristics (SPORTIF III and V).  Am Heart J. 2003 (submitted for publication 2002); 
• 13 Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators . Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial.  Lancet. 2003;  362 1691-1698
• 14 Albers G, Diener H-C, Frison L. et al . Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvavular atrial fibrillation.  JAMA. 2005;  293 690-698
• 15 Albers G W. SPORTIF Investigators . Stroke prevention in atrial fibrillation: pooled analysis in SPORTIF III and V trials.  Am J Manag Care. 2004;  Suppl S462-469
• 16 Fiessinger J-N, Huisman M V, Davidson B L. et al . Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis. A randomized trial.  JAMA. 2005;  293 681-689
• 17 Wallentin L, Wilcox R, Weaver W. et al . Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial.  Lancet. 2003;  362 789-797
• 18 Lee W, Larrey D, Olsson R. et al . Hepatic findings in long-term clinical trials of ximelagatran.  Drug Safety. 2005;  28 351-370