Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms: Was tun?

Kommentar zu:

Capecitabin in der adjuvanten Therapie beim Stadium-III-Kolonkarzinom

Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer

Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H 3rd, Carrato A, Cassidy J, Cervantes A, Fagerberg J, Georgoulias V, Husseini F, Jodrell D, Koralewski P, Kroning H, Maroun J, Marschner N, McKendrick J, Pawlicki M, Rosso R, Schuller J, Seitz JF, Stabuc B, Tujakowski J, Van Hazel G, Zaluski J, Scheithauer W

Zusammenfassung

Hintergrund: Die intravenöse Bolusgabe von Fluorouracil plus Leukovorin ist die adjuvante Standardtherapie bei Kolonkarzinomen. Als First-Line-Therapie von metastasierten Kolorektalen Karzinomen kann alternativ zur Bolusgabe von Fluorouracil plus Leukovorin oral das Fluoropyrimidin Capecitabin verabreicht werden. In der vorliegenden Studie wurde der Einsatz von Capecitabin in der adjuvanten Therapie untersucht.

Methoden: 1987 Patienten mit Stadium-III-Kolonkarzinom wurden postoperativ 2 Behandlungsschemata zugeteilt: Sie erhielten über einen Zeitraum von 24 Wochen entweder oral Capecitabin oral (1004 Patienten) oder Fluorouracil plus Leukovorin als Bolus (Mayo-Schema; 983 Patienten). Primärer Effektivitätsendpunkt war mindestens Gleichwertigkeit im krankheitsfreien Überleben; primärer Sicherheitsendpunkt war das Auftreten von toxischen Effekten Grad 3 oder 4 aufgrund der Behandlung mit Fluoropyrimidinen.

Ergebnisse: Das krankheitsfreie Überleben in der Capecitabin-Gruppe war entsprach mindestens dem der der Fluorouracil/Leukovorin-Gruppe (in der Intention-to-treat-Analyse, p < 0,001 hinsichtlich des Vergleichs der oberen Grenze des Hazard-Ratios mit der Nichtinferioritätsgrenze von 1,20). Capecitabin verbesserte das rezidivfreie Überleben (Hazard Ratio 0,86; 95 %-Konfidenzintervall, 0,74 - 0,99; p = 0,04) und war im Vergleich zu Fluorouracil/Leukovorin mit signifikant weniger Nebenwirkungen assoziiert (p < 0,001).

Schlussfolgerung: Orales Capecitabin ist in der adjuvanten Therapie von Kolonkarzinomen eine effektive Alternative zur intravenösen Gabe von Fluorouracil plus Leukovorin.

N Engl J Med 2005;352(26):2696 - 704

Bei etwa 200 000 Menschen weltweit wird jedes Jahr die Diagnose eines Kolonkarzinoms mit positiven Lymphknoten, entsprechend einem Tumorstadium III nach UICC (T1 - 4, N1 - 2, M0), gestellt. Durch alleinige operative Therapie können etwa 50-60 % dieser Patienten geheilt werden [1] [2]. Eine zusätzliche adjuvante Therapie kann bei den übrigen Patienten die Heilungschancen deutlich verbessern. Daher wird sowohl von der europäischen ESMO als auch in den deutschen interdisziplinären S3-Leitlinien die adjuvante Chemotherapie für Patienten mit Kolonkarzinomen im Stadium III ausdrücklich empfohlen [3] [4]. Aktuelle Therapieoptionen sind 5-FU/Leukovorin (LV) als Bolus sowie infusionales 5-FU/LV mit oder ohne Oxaliplatin.

Diese Optionen werden durch die aktuelle Studie von C. Twelves und Mitarbeitern erweitert [5]. Sie verglichen in einer randomisierten Phase-III-Studie an 1987 Patienten die intravenöse Bolustherapie mit 5-FU/LV über 5 Tage/Woche alle 28 Tage mit dem oral verfügbaren Fluoropyrimidin Capecitabin, das 2-mal/Tag an 14/21 Tagen verabreicht wurde. Beide Therapieschemata wurden insgesamt 24 Wochen angewandt. Wie in anderen Studien wurde der Surrogatparameter 3-Jahre-krankheitsfreies-Überleben als primärer Effektivitätsendpunkt [6] und das Auftreten von Toxizität Grad 3 oder 4 als primärer Sicherheitsendpunkt verwendet. Wie eine kürzlich durchgeführte statistische Metaanalyse zeigt, korreliert das 3-Jahre-krankheitsfreie-Überleben unter bestimmten Voraussetzungen linear mit dem 5-Jahres-Gesamtüberleben und kann damit als Endpunkt verwendet werden (www.fda.gov/cder/drug/cancer_endpoints/Sargent/index.htm).

In der Gruppe, die 5-FU/LV als Bolus erhielt, lag das 3-Jahre-krankheitsfreie-Überleben bei 60,6 %, ein Wert der gut mit den in anderen Studien beschriebenen Werten vergleichbar ist [6] [8]. Mit einem 3-Jahre-krankheitsfreien-Überleben von 64,2 % ist Capecitabin der intravenösen Bolusgabe von 5-FU/LV mindestens äquivalent (p-Wert für Nichtunterlegenheit < 0,001). Es zeigt sich eine Tendenz zugunsten der Therapie mit Capecitabin für Relapse-freies Überleben und Gesamtüberleben, die Unterschiede zu Bolus-5-FU/LV sind jedoch nicht oder nur marginal statistisch signifikant.

Unter Capecitabin wurden deutlich weniger Neutropenien vom Grad 3 oder 4 (Capecitabin: 2 %, 5-FU/LV: 26 %) und Stomatitis (Capecitabin 2 %, 5-FU/LV: 14 %) beobachtet, es zeigte sich jedoch häufiger eine Hyperbilirubinämie und die aus den Palliativstudien bereits bekannte höhere Inzidenz von Hand-Fuß-Syndromen vom Grad 3 oder 4 (Capecitabin: 17 %, 5-FU/LV: 1 %). Insgesamt ist auch in der adjuvanten Situation das Toxizitätsprofil von Capecitabin etwas günstiger als das des Bolusprotokolls. Bei fast 60 % der Patienten musste in der Capecitabingruppe allerdings die Ausgangsdosis von 2500 mg/m² pro Tag modifiziert werden. Amerikanische Onkologen spekulieren, dass diese im Vergleich zu Europa geringere Verträglichkeit von Capecitabin in den USA an der dortigen hohen Aufnahme von Folsäure mit der Nahrung liegen könnte, die dann als „Nebenwirkungsverstärker” der Fluoropyrimidine wirkt .

Stellenwert von Capecitabin in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms

Eine orale Chemotherapie ist insbesondere in der adjuvanten Situation ein attraktives Konzept. Capecitabin ist bereits für die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms in Deutschland zugelassen. Seine Pharmakokinetik mit einer Plasmahalbwertszeit von ca. 45 min ähnelt einer infusionalen Applikation von 5-FU, die in der metastasierten Situation etwas effektiver als die Bolusgabe erscheint. In einer randomisierten Phase-III-Studie beim metastasierten kolorektalen Karzinom zeigte sich jedoch kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwischen einem intravenösen Bolus-5-FU/LV-Schema und der Gabe von Capecitabin. Das Toxizitätsprofil des oralen Fluoropyrimidins war aber insgesamt günstiger als das des Bolusprotokolls [10]. In der adjuvanten Situation ist die infusionale 5-FU-Gabe weniger toxisch als die Bolusgabe, vor allem hinsichtlich gastrointestinaler Nebenwirkungen und Myelosuppression. Sie verbessert aber nicht das krankheitsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben der Patienten [8] [11]. Das 3-Jahre-krankheitsfreie-Überleben von 64,2 % bei einer Capecitabintherapie ist sehr gut vergleichbar mit den 65,3 %, die durch eine Kombination aus Bolus- und infusionalem 5-FU im Kontrollarm der MOSAIC-Studie erreicht wurden [6].

Capecitabin kann damit aufgrund der patientenfreundlichen Applikation, guter Wirksamkeit und seines vergleichsweise günstigen Toxizitätsprofils in der adjuvanten Monotherapie des kolorektalen Karzinoms im Stadium III Bolus- aber auch infusionales 5-FU/LV ersetzen. Ob Capecitabin auch bei Kolonkarzinomen im Stadium II wirksam ist, wurde in der vorliegenden Studie nicht geprüft. Capecitabin sollte in dieser Situation daher nur in Studien eingesetzt werden.

Capecitabin ist allerdings kein neuer Goldstandard für die adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III. Zwei unabhängige Phase-III-Studien zeigen, dass durch die Kombination aus 5-FU/LV und Oxaliplatin das 3-Jahre-krankheitsfreie-Überleben bei Kolonkarzinomen im Stadium III im Vergleich zu Bolus- oder Bolus- plus infusionalem 5-FU/LV signifikant auf 72,2 % verbessert werden kann [6] [12]. Aktuell fehlen uns noch Daten zur Effektivität der Kombinationen von Capecitabin mit Oxaliplatin in der adjuvanten Therapie.

Die künftige adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms wird jedoch - ähnlich wie die palliative Therapie - nicht bei diesen Kombinationen stehen bleiben. Neue Studien untersuchen bereits Kombinationen aus Chemotherapie und Angiogenesehemmern oder Blockern des epidermalen Wachstumfaktorrezeptors: Diese Konzepte sind in der palliativen Therapie effektiv und in der adjuvanten Situation bei sehr geringer Tumorlast möglicherweise noch wesentlich effektiver. Je intensiver und damit aggressiver die adjuvante Therapie wird, desto dringender müssen aber auch Parameter definiert werden, mit deren Hilfe Patienten identifiziert werden können, die tatsächlich eine adjuvante Therapie benötigen und von einer bestimmten Therapie mit hoher Wahrscheinlichkeit profitieren.

Literatur

• 1 Moertel C G, Fleming T R, Macdonald J S. et al . Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma.  N Engl J Med. 1990;  322 52-358
• 2 Gill S, Loprinzi C L, Sargent D J. et al . Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much?.  J Clin Oncol. 2004;  22 1797-1806
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• 5 Twelves C, Wong A, Nowacki M P. et al . Capecitabin as adjuvant treatment for stage III colon cancer.  N Engl J Med. 2005;  352 2696-2704
• 6 Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L. et al . Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer.  N Engl J Med. 2004;  350 2343-2351
• 7 Arkenau H T, Bermann A, Rettig K. et al . 5-Fluorouracil plus leucovorin is an effective adjuvant chemotherapy in curatively resected stage III colon cancer: long-term follow-up results of the adjCCA-01 trial.  Ann Oncol. 2003;  14 395-399
• 8 Poplin E A, Benedetti J K, Estes N C. et al . Phase III Southwest Oncology Group 9415/Intergroup 0153 randomized trial of fluorouracil, leucovorin, and levamisole versus fluorouracil continuous infusion and levamisole for adjuvant treatment of stage III and high-risk stage II colon cancer.  J Clin Oncol. 2005;  23 1819-1825
• 9 Allegra C, Sargent D J. Adjuvant therapy for colon cancer-the pace quickens.  N Engl J Med. 2005;  352 2746-2748
• 10 van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J. et al . Oral Capecitabin compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study.  J Clin Oncol. 2001;  19 4097-4106
• 11 Andre T, Colin P, Louvet C. et al . Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial.  J Clin Oncol. 2003;  21 2896-2903
• 12 Wolmark N, Wieand J, Kuebler L. et al . A phase III trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-07.  J Clin Oncol. 2005;  23 (Suppl) 252