Idiopathische Interstitielle Pneumonien: Pathomechanismen und Therapieoptionen

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) repräsentieren eine Gruppe von mehr als 100 verschiedenen Entitäten, an deren Ende oft eine schwergradige Lungenfibrose steht. ILD treten assoziiert mit Systemerkrankungen wie Kollagenosen und Vaskulitiden auf oder werden durch Medikamente (z. B. Bleomycin, Amiodaron) oder inhalative Noxen (z. B. Asbestose, Silikose, Allergene) ausgelöst; in vielen Fällen bleibt die Ursache jedoch nach wie vor unbekannt. Letztere Gruppe umfasst u. a. die so genannten Idiopathischen Interstitiellen Pneumonien (IIP), die granulomatösen Lungenerkrankungen (z. B. Sarkoidose) und weitere seltene Erkrankungsbilder (Eosinophile Pneumonie, Histiozytosis X, Lymphangioleiomyomatose). Dieser Übersichtsartikel fokussiert auf aktuelle Erkenntnisse hinsichtlich der Pathogenese und Therapie der Idiopathischen Interstitiellen Pneumonien und hier vor allem auf die nach wie vor schlecht therapierbare Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF).

Die Idiopathischen Interstitiellen Pneumonien werden nach der aktuell gültigen Klassifikation der American Thoracic Society (ATS) und der European Respiratory Society (ERS) aus dem Jahr 2002 in 7 verschiedene Entitäten eingeteilt: Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF = CFA), Nicht-spezifische Interstitielle Pneumonitis (NSIP), kryptogene organisierende Pneumonie (COP = Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie), Akute Interstitielle Pneumonitis (AIP = Hamman-Rich-Syndrom), Respiratorische Bronchiolitis-ILD (RB-ILD), Desquamative Interstitielle Pneumonitis (DIP) und Lymphoide Interstitielle Pneumonie (LIP) [1]. Die IPF stellt die größte Gruppe innerhalb der Idiopathischen Interstitiellen Pneumonien dar und nimmt aus verschiedenen Gründen eine Sonderstellung ein, insbesondere aufgrund der schlechten Prognose. Die mittlere Überlebenszeit liegt bei 2 - 4 Jahren und ist insgesamt deutlich kürzer als die der NSIP [2] [3].

Die Prävalenz interstitieller Lungenerkrankungen wurde in einer Populations basierenden Studie aus Bernalillo County, New Mexico, USA, mit 67,5/100 000 (Frauen) bzw. 80,9/100 000 (Männer) ermittelt. Die Inzidenz lag bei 26,1/100 000 (Frauen) bzw. 31,5/100 000 (Männer). Für die IPF wurde in dieser Studie eine Prävalenzrate von 20,2/100 000 (Männer) bzw. 13,2/100 000 (Frauen) und einer Inzidenzrate von 10,7/100 000 (Männer) und 7,4/100 000 (Frauen) angegeben: demnach würden etwa 20 - 30 % aller Patienten mit ILD an einer IPF leiden [4]. Auch in europäischen Studien wurde der Anteil der IPF an den interstitiellen Lungenerkrankungen mit ca. 20 - 30 % angegeben [59]. Von diesen Zahlen ausgehend gibt es in Deutschland schätzungsweise 100 000 Patienten mit IPF.

Klinische Leitsymptome der IPF sind Dyspnoe, zunächst bei körperlicher Belastung, später in Ruhe, und ein trockener, oft quälender Reizhusten. Bei der körperlichen Untersuchung imponieren häufig Trommelschlegelfinger und spätinspiratorisch ein feines Knisterrasseln („Sklerosiphonie”). Am Anfang der Diagnostik stehen eine ausführliche Anamnese, eine körperliche Untersuchung, eine Röntgen-Thoraxaufnahme in zwei Ebenen und eine Lungenfunktionsprüfung (siehe Abb. [1]). Bei Patienten mit begründetem Verdacht auf das Vorliegen einer Idiopathischen Interstitiellen Pneumonie sollte eine hochauflösende Thorax-Computertomographie (HR-CT) durchgeführt werden. Am Ende der diagnostischen Maßnahmen steht dann die Bronchoskopie mit Durchführung einer bronchoalveolären Lavage (BAL), die oft eine weiterführende Differenzierung erlaubt. In einigen Fällen lässt sich dann aufgrund der klinischen, radiologischen und BAL-Befunde die Diagnose einer IPF oder einer anderen Idiopathischen Interstitiellen Pneumonie mit großer Wahrscheinlichkeit stellen. Die definitive Diagnose einer IPF, mit entsprechendem histologischem Nachweis eines „usual interstitial pneumonitis” Musters, oder einer anderen Idiopathischen Interstitiellen Pneumonie bleibt jedoch der chirurgischen Lungenbiopsie vorbehalten, die vor allem bei radiologisch nicht IPF-typischen Befunden prinzipiell anzustreben ist. Von der Internationalen ATS/ERS-Konsensuskonferenz wurden im Jahr 2000 klinische Kriterien zur Diagnostik der IPF definiert, die bei fehlender Durchführbarkeit einer offenen Lungenbiopsie die Wahrscheinlichkeit der Korrektheit der Diagnose IPF erhöhen [6]. Gefordert sind das Vorliegen aller vier Hauptkriterien und von mindestens 3 der 4 Nebenkriterien (siehe Abb. [2]). Für die sichere Diagnose interstitieller Lungenerkrankungen ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Pneumologen, Radiologen und Pathologen im Rahmen interdisziplinärer Konferenzen wünschenswert.

Abb. 1 Diagnostik Interstitieller Lungenerkrankungen. Am Anfang der Diagnostik stehen eine ausführliche Anamnese, eine körperliche Untersuchung, eine Röntgen-Thoraxaufnahme in zwei Ebenen und eine Lungenfunktionsprüfung. Lässt sich aufgrund der HR-CT- und Bronchoskopie/BAL-Befunde keine sichere Diagnose stellen, ist in der Regel die Durchführung einer offenen Lungenbiopsie indiziert. UIP = Usual Interstitial Pneumonitis, NSIP = Nicht-spezifische Interstitielle Pneumonitis, RB = Respiratorische Bronchiolitis, DIP = Desquamative Interstitielle Pneumonitis, DAD = Diffuse Alveoläre Schädigung, OP = organisierende Pneumonie, LIP = Lymphoide Interstitielle Pneumonie, BAL = bronchoalveoläre Lavage, TBB = transbronchiale Biopsie, ILD = interstitielle Lungenerkrankung.
Abbildung modifiziert nach [1].

Abb. 2 Klinische Diagnosekriterien der IPF. Klinische Kriterien zur Diagnostik der IPF entsprechend der internationalen ATS/ERS-Konsensuskonferenz aus dem Jahre 2000 [6].

Literatur

• 1 American Thoracic Society/European Respiratory Society . International multidisciplinary consensus classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS).  Am J Respir Crit Care Med. 2002;  165 277-304
• 2 Panos R J, Mortenson R, Niccoli S A. et al . Clinical deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: causes and assessment.  Am J Med. 1990;  88 396-404
• 3 Latsi P I, du Bois R M, Nicholson A G. et al . Fibrotic Idiopathic Interstitial Pneumonia. The prognostic value of longitudinal functional trends.  Am J Respir Crit Care Med. 2003;  168 531-537
• 4 Coultas D B, Zumwalt R E, Black W C. et al . The epidemiology of interstitial lung disease.  Am J Respir Crit Care Med. 1994;  150 967-972
• 5 Schweisfurth H, Kieslich C, Satake N. et al . Wie werden interstitielle Lungenerkrankungen in Deutschland diagnostiziert? Ergebnisse des wissenschaftlichen Registers zur Erforschung von interstitiellen Lungenerkrankungen („Fibroseregister”) der WATL.  Pneumologie. 2003;  57 (7) 373-382
• 6 American Thoracic Society . Idiopathic pulmonary fibrosis: Diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS).  Am J Respir Crit Care Med. 2000;  161 646-664
• 7 Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis: new insights in its pathogenesis.  Int J Biochem Cell Biol. 2002;  34 1534-1538
• 8 Selman M, King T E, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: Prevaling and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy.  Ann Int Med. 2001;  134 136-151
• 9 Gross T J, Hunninghake G W. Medical progress: Idiopathic pulmonary fibrosis.  N Engl J Med. 2001;  345 517-525
• 10 Uhal B D, Joshi I, Hughes W F. et al . Alveolar epithelial cell death adjacent to underlying myofibriloblasts in advanced fibrotic human lung.  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 1998;  275 L1192-1199
• 11 Katzenstein A L. Pathogenesis of “fibrosis” in interstitial pneumonia: an electron microscopic study.  Hum Pathol. 1985;  16 1015-1024
• 12 Wang R, Alam G, Zagariya A. et al . Apoptosis of lung epithelial cells in response to TNF-α requires angiotensin II generation de novo.  J Cell Physiol. 2000;  185 253-259
• 13 Hagimoto N, Kuwano K, Inoshima I. et al . TGF-β1 as an enhancer of Fas-mediated apoptosis of lung epithelial cells.  J Immunol. 2002;  168 6470-6478
• 14 Wang R, Zagariya A, Ang E. et al . Fas-induced apoptosis of alveolar epithelial cells requires ANG II-generation and receptor interaction.  Am J Physiol. 1999;  277 L1245-1250
• 15 Maeyama T, Kuwano K, Kawasaki M. et al . Upregulation of Fas-signalling molecules in lung epithelial cells from patients with idiopathic pulmonary fibrosis.  Eur Respir J. 2001;  17 180-189
• 16 Kuwano K, Kunitake R, Maeyama T. et al . Attenuation of bleomycin-induced pneumopathy in mice by a caspase inhibitor.  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001;  280 L316-325
• 17 Wang R, Ibarra-Sunga O, Verlinski L. et al . Abrogation of bleomycin-induced epithelial apoptosis and lung fibrosis by captopril or by a caspase inhibitor.  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;  279 L143-151
• 18 Selman M, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: an epithelial/fibroblastic cross-talk disorder.  Respir Res. 2002;  3 3
• 19 Kuhn C, McDonald J A. The roles of the myofibroblast in idiopathic pulmonary fibrosis. Ultrastructural and immunohistochemical features of sites of active extracellular matrix synthesis.  Am J Pathol. 1991;  138 1257-1265
• 20 King Jr T E, Schwarz M I, Brown K. et al . Idiopathic pulmonary fibrosis: relationship between histopathologic features and mortality.  Am J Respir Crit Care Med. 2001;  164 1025-1032
• 21 Hashimoto N, Jin H, Liu T. et al . Bone marrow-derived progenitor cells in pulmonary fibrosis.  J Clin Invest. 2004;  113 243-252
• 22 Marchand-Adam S, Marchal J, Cohen M. et al . Defect of hepatocyte growth factor secretion by fibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis.  Am J Respir Crit Care Med. 2003;  168 1156-1161
• 23 Kolodsick J E, Peters-Golden M, Larios J. et al . Prostaglandin E₂ inhibits fibroblast to myofibroblast transition via E. Prostanoid receptor 2 signaling and cyclic adenosine monophosphate elevation.  Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;  29 537-544
• 24 Clark J G, Kostal K M, Marino B A. Modulation of collagen production following bleomycin-induced pulmonary fibrosis in hamsters. Presence of a factor in lung that increases fibroblast prostaglandin E2 and cAMP and suppresses fibroblast proliferation and collagen production.  J Biol Chem. 1982;  257 8098-8105
• 25 Lama V, Moore B B, Christensen P. et al . Prostaglandin E₂ synthesis and suppression of fibroblast proliferation by alveolar epithelial cells is Cyclooxygenase-2-dependent.  Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;  27 752-758
• 26 Selman M, Ruiz V, Cabrera S. et al . TIMP-1, -2, -3, and -4 in idiopathic pulmonary fibrosis. A prevailing nondegradative lung microenvironment?.  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;  279 L562-574
• 27 Zuo F, Kaminski N, Eugui E. et al . Gene expression analysis reveals matrilysin as a key regulator of pulmonary fibrosis in mice and humans.  Proc Natl Acad Sci USA. 2002;  99 6292-6297
• 28 MacNee W, Rahman I. Oxidants/antioxidants in idiopathic pulmonary fibrosis.  Thorax. 1995;  50 (Suppl 1) S53-58
• 29 Cantin A M, Hubbard R C, Crystal R G. Glutathione deficiency in the epithelial lining fluid of the lower respiratory tract in idiopathic pulmonary fibrosis.  Am Rev Respir Dis. 1989;  139 (2) 370-372
• 30 Cantin A M, North S L, Fells G A. et al . Oxidant-mediated epithelial cell injury in idiopathic pulmonary fibrosis.  J Clin Invest. 1987;  79 (6) 1665-1673
• 31 Strausz J, Müller-Quernheim J, Steppling H. et al . Oxygen radical production by alveolar inflammatory cells in idiopathic pulmonary fibrosis.  Am Rev Respir Dis. 1990;  141(1) 124-128
• 32 Thannickal V J, Fanburg B L. Activation of an H₂O₂-generating NADH oxidase in human lung fibroblasts by transforming growth factor β₁.  J Biol Chem. 1995;  270 30 334-30 338
• 33 Larios J M, Budhiraja R, Fanburg B L. Oxidative protein cross-linking reactions involving L-tyrosine in transforming growth factor β₁-stimulated fibroblasts.  J Biol Chem. 2001;  276 17 437-17 441
• 34 Geiser Th. Idiopathic pulmonary fibrosis - a disorder of alveolar wound repair?.  Swiss Med Wkly. 2003;  133 405-411
• 35 Lee C G, Homer R J, Zhu Z. et al . Interleukin-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and activating transforming growth factor β₁.  J Exp Med. 2001;  194 809-821
• 36 Gharaee-Kermani M, McGarry B, Lukacs N. et al . The role of IL-5 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis.  J Leukoc Biol. 1998;  64 657-666
• 37 Wallace W A, Ramage E A, Lamb D. et al . A type 2 (Th2-like) pattern of immune response predominates in the pulmonary interstitium of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis (CFA).  Clin Exp Immunol. 1995;  101 436-441
• 38 Cambrey A D, Harrison N K, Dawes K E. et al . Increased levels of endothelin-1 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with systemic sclerosis contribute to fibroblast mitogenic activity in vitro.  Am J Respir Cell Mol Biol. 1994;  11 439-445
• 39 Peacock A J, Dawes K E, Shock A. et al . Endothelin-1 and endothelin-3 induce chemotaxis and replication of pulmonary artery fibroblasts.  Am J Respir Cell Mol Biol. 1992;  7 492-499
• 40 Shahar I, Fireman E, Topilsky M. et al . Effect of endothelin-1 on α-smooth muscle actin expression and on alveolar fibroblasts proliferation in interstitial lung diseases.  Int J Immunopharmacol. 1999;  21 759-775
• 41 Hocher B, Schwarz A, Fagan K A. et al . Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation in ET-1 transgenic mice.  Am J Respir Cell Mol Biol. 2000;  23 19-26
• 42 Park S H, Saleh D, Giaid A. et al . Increased endothelin-1 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the effect of an endothelin receptor antagonist.  Am J Respir Crit Care Med. 1997;  156 (2 Pt 1) 600-608
• 43 Mutsaers S E, Marshall R P, Goldsack N R. et al . Effect of endothelin receptor antagonists (BQ-485, Ro 47 - 0203) on collagen deposition during the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats.  Pulm Pharmacol Ther. 1998;  11 221-225
• 44 Uguccioni M, Pulsatelli L, Grigolo B. et al . Endothelin-1 in idiopathic pulmonary fibrosis.  J Clin Pathol. 1995;  48 330-334
• 45 Giaid A, Michel R P, Stewart D J. et al . Expression of endothelin-1 in lungs of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis.  Lancet. 1993;  341 1550-1554
• 46 Border W A, Noble N A. Mechanisms of Disease: Transforming Growth Factor (β) in Tissue Fibrosis.  N Engl J Med. 1994;  331 (19) 1286-1292
• 47 Coker R K, Laurent G J. Pulmonary fibrosis: cytokines in the balance.  Eur Respir J. 1998;  11 1218-1221
• 48 Sime P J, Xing Z, Graham F L. et al . Adenoviral-mediated gene transfer of active TGF-β₁ induces prolonged aggressive fibrosis in rat lung.  J Clin Invest. 1997;  100 768-776
• 49 Giri S N, Hyde D M, Hollinger M A. Effect of antibody to transforming growth factor β on bleomycin induced accumulation of lung collagen in mice.  Thorax. 1993;  48 959-966
• 50 Wang Q, Wang Y, Hyde D M. et al . Reduction of bleomycin induced lung fibrosis by transforming growth factor β soluble receptor in hamsters.  Thorax. 1999;  54 805-812
• 51 Broekelmann T J, Limper A H, Colby T V. et al . Transforming growth factor β₁ is present at sites of extracellular matrix expression in human pulmonary fibrosis.  Proc Natl Acad Sci. 1991;  88 6642-6646
• 52 Nogee L M, Dunbar 3rd A E, Wert S E. et al . A mutation in the surfactant protein C gene associated with familial interstitial lung disease.  N Engl J Med. 2001;  344 573-579
• 53 Mulugeta S, Nguyen V, Russo S J. et al . A Surfactant Protein C Precursor Protein BRICHOS Domain Mutation Causes Endoplasmic Reticulum Stress, Proteasome Dysfunction, and Caspase 3 Activation.  Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;  32 521-530
• 54 Glasser S W, Detmer E A, Ikegami M. et al . Pneumonitis and emphysema in sp-C gene targeted mice.  J Biol Chem. 2003;  278 14 291-14 298
• 55 Shulenin S, Nogee L M, Annilo T. et al . ABCA 3-gene mutations in newborns with fatal surfactant deficiency.  N Engl J Med. 2004;  350 1296-1303
• 56 Nakatani Y, Nakamura N, Sano J. et al . Interstitial pneumonia in Hermansky-Pudlak syndrome: significance of florid foamy swelling/degeneration (giant lamellar body degeneration) of type-2 pneumocytes.  Virchows Arch. 2000;  437 304-313
• 57 Padmavathy B, Devaraj H, Devaraj N. Amiodarone-induced changes in surfactant phospholipids of rat lung.  Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1993;  347 421-424
• 58 Kotani I, Sato A, Hayakawa H. et al . Increased procoagulant and antifibrinolytic activities in the lungs with idiopathic pulmonary fibrosis.  Thromb Res. 1995;  77 493-504
• 59 Gunther A, Mosavi P, Ruppert C. et al . Enhanced tissue factor pathway activity and fibrin turnover in the alveolar compartment of patients with interstitial lung disease.  Thromb Haemost. 2000;  83 853-860
• 60 Burkhardt A. Alveolitis and collapse in the pathogenesis of pulmonary fibrosis.  Am Rev Respir Dis. 1989;  140 (2) 513-524
• 61 McDonald J A. The yin and yang of fibrin in the airways.  N Engl J Med. 1990;  322 929-931
• 62 Chambers R C, Dabbagh K, McAnulty R J. et al . Thrombin stimulates fibroblast procollagen production via proteolytic activation of protease-activated receptor 1.  Biochem J. 1998;  333 121-127
• 63 Menshikov M, Elizarova E, Plakida K. et al . Urokinase upregulates matrix metalloproteinase-9 expression in THP-1 monocytes via gene transcription and protein synthesis.  Biochem J. 2002;  367 833-839
• 64 Carmeliet P, Moons L, Lijnen R. et al . Urokinase-generated plasmin activates matrix metalloproteinases during aneurysm formation.  Nat Genet. 1997;  17 439-444
• 65 Eitzman D T, McCoy R D, Zheng X. et al . Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in transgenic mice that either lack or overexpress the murine plasminogen activator inhibitor-1 gene.  J Clin Invest. 1996;  97 232-237
• 66 Gunther A, Lubke N, Ermert M. et al . Prevention of bleomycin-induced lung fibrosis by aerosolization of heparin or urokinase in rabbits.  Am J Respir Crit Care Med. 2003;  168 1358-1365
• 67 Sisson T H, Hanson K E, Subbotina N. et al . Inducible lung-specific urokinase expression reduces fibrosis and mortality after lung injury in mice.  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2002;  283 L1023-1032
• 68 Behr J, Maier K, Degenkolb B. et al . Antioxidative and clinical effects of high-dose N-Acetylcysteine in fibrosing alveolitis. Adjunctive therapy to maintenance immunosuppression.  Am J Respir Crit Care Med. 1997;  156 1897-1901
• 69 Behr J, Degenkolb B, Krombach F. et al . Intracellular glutathione and bronchoalveolar cells in fibrosing alveolitis: effects of N-acetylcysteine.  Eur Respir J. 2002;  19 906-911
• 70 Behr J, Demedts M, Buhl R. et al . IFIGENIA (idiopathic pulmonary fibrosis international group exploring NAC I annual): effects of N-acetylcysteine (NAC) on lung function and gas exchange in IPF patients.  Eur Respir J. 2004;  24 (Suppl 48) 668S
• 71 Ziesche R, Hofbauer E, Wittmann K. et al . A preliminary study of long-term treatment with interferon γ-1b and low-dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.  N Engl J Med. 1999;  341 1264-1269
• 72 Raghu G, Brown K K, Bradford W Z. et al . Idiopathic Pulmonary Fibrosis Study Group. A p-controlled trial of interferon γ-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.  N Engl J Med. 2004;  350 125-133
• 73 Margolin S B, Lefkowitz S. Pirfenidone: a novel pharmacologic agent for prevention and resolution of lung fibrosis.  FASEB J. 1994;  8 A382
• 74 Iyer S N, Gurujeyalakshmi G, Giri S N. Effects of pirfenidone on transforming growth factor-β gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis.  J Pharmacol Exp Ther. 1999;  291 367-373
• 75 Raghu G, Johnson W C, Lockhart D. et al . Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label Phase II-study.  Am J Respir Crit Care Med. 1999;  159 1061-1069
• 76 Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E. et al . Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.  Am J Respir Crit Care Med. 2005;  171 1040-1047
• 77 Guenther A, Enke B, Markart P. et al . Safety and Tolerability of an Oral Dual Endothelin Receptor Antagonist (Bosentan) in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis - An Open-Label-Study.  Am J Respir Crit Care Med. 2005;  171 A120 (Abstract)
• 78 Nakayama K, Kubo H, Yanai M. et al . Anticoagulant Therapie for Idiopathic Pulmonary Fibrosis.  Am J Respir Crit Care Med. 2005;  171 A18 (Abstract)
• 79 Thannickal V J, Toews G B, White E S. et al . Mechanisms of Pulmonary Fibrosis.  Annu Rev Med. 2004;  55 395-417