Abstract
Large progress has been made in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) of childhood and adolescence over the past 30 years. Eighty percent of the patients can be cured, but clinical subgroups with a dismal outcome can still be identified. In this study, we investigated the association of age with prognosis in 5 181 patients with ALL under 18 years (y) of age enrolled in the three consecutive treatment trials ALL-BFM 86, 90 and 95 in more than 80 centers. Event-free survival (pEFS) of the total group was significantly associated with age. The most unfavorable outcome was found in infancy and the best results were achieved at toddler and pre-school age. Beyond 5 y of age, survival probability decreased (pEFS at 8 y: < 1 y = 0.45; 1-5 y = 0.82; 6-9 y = 0.75; 10-14 y = 0.63; ≥ 15 y = 0.59). The proportion of T-ALL as compared to precursor B-cell ALL (pB-ALL) was lower in younger children, due to an incidence peak of pB-ALL in toddlers and at pre-school age compared to a constant incidence of T-ALL. Within the T-ALL group, no correlation of age with sex, initial white blood cell count, CNS disease, or early treatment response was found. Children under 10 y of age had a slightly lower relapse rate compared to older patients. Within pB-ALL patients, the proportion as well as the absolute incidence of TEL/AML1 rearrangement and DNA index of ≥ 1.16 was higher in the younger children. A lower proportion of BCR/ABL-positive ALL was observed in the age group of < 6 y when compared to patients aged ≥ 6 y, but the absolute incidence was constant across the age groups after the first year of life. More than half of the infants had a CD10-negative pB-ALL. The incidence was constant after a peak in the first year of life, yet the percentage of CD10 negativity increased with rising age in this subgroup. Adolescents with pB-ALL had a significantly higher proportion of prednisone poor-responders. Accordingly, outcome was worse in older patients. This pattern was also evident in the biologically heterogeneous group of patients with a DNA index of ≥ 1.16. In contrast, no significant age-related outcome differences could be shown within TEL/AML1- or BCR/ABL-positive patients, as well as within CD10-negative pB-ALL beyond infant age. Analysis of the pB-ALL group in a Cox's regression model including age and the above-listed biological factors revealed age < 1 year and ≥ 10 years as independent risk factors. This is in line with the poorer prognosis of these age groups in the pB-ALL subgroup without specific biological characteristics. This subgroup also had an incidence peak at toddler age, presumably containing other favorable biological subsets. An independent prognostic impact of age in pediatric ALL cannot be excluded by this study. However, our analyses show that the age-associated different prognosis in childhood ALL is at least partly related to the different distribution of relevant prognostic subgroups between the age groups.
Zusammenfassung
Gegenwärtig können ca. 80 % der Kinder mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) erfolgreich behandelt werden. Dennoch lassen sich weiterhin klinische Subgruppen mit deutlich schlechterer Prognose identifizieren. Die Assoziation des Alters mit klinischen Charakteristika und Überleben wurde in einer Gruppe von 5 181 Kindern und Jugendlichen mit ALL im Alter von unter 18 Jahren analysiert, die zwischen 10/1986 und 06/1999 in über 80 teilnehmenden Kliniken in die Therapieoptimierungsstudien ALL-BFM 86, 90 und 95 aufgenommen wurden. Das ereignisfreie Überleben (pEFS) der Gesamtgruppe zeigte eine signifikante Altersabhängigkeit mit ungünstiger Prognose im Säuglingsalter, besten Ergebnissen im Kleinkind- und Vorschulalter und dann wieder sinkendem pEFS mit steigendem Alter (pEFS (8 Jahre) < 1 Jahr 0,45; 1-5 Jahre 0,82; 6-9 Jahre 0,75; 10-14 Jahre 0,63; ≥ 15 Jahre 0,59). Bei den jüngeren Kindern war der Anteil der Patienten mit T- im Vergleich zum Vorläufer-B-Immunphänotyp geringer als bei den älteren Patienten, bedingt durch einen Erkrankungsgipfel an Vorläufer-B-Zell-Leukämien im Kleinkind- und Vorschulalter bei weitgehend gleichbleibender Inzidenz der T-ALL. Innerhalb der T-ALL fand sich keine signifikante Korrelation des Alters mit Geschlecht, initialer Leukozytenzahl, ZNS-Befall oder frühem Therapieresponse. Patienten unter 10 Jahren hatten eine etwas niedrigere Rezidiv-Inzidenz als die älteren Kinder. In der Gruppe der Vorläufer-B-ALL fanden sich bei den jüngeren Kindern prozentual wie absolut mehr Patienten mit TEL/AML1-Rearrangement sowie DNA-Index von ≥ 1,16. Die BCR/ABL-positive ALL waren in der Altersgruppe der unter 6-Jährigen zwar prozentual geringer als bei den älteren Kindern, die Erkrankungsinzidenz blieb jedoch ab dem 2. Lebensjahr über die Altersstufen weitgehend konstant. Mehr als die Hälfte der Säuglinge hatte eine CD10-negative Vorläufer-B-ALL. Auch hier zeigte sich nach einem Erkrankungsgipfel im ersten Lebensjahr eine gleichbleibende Inzidenz bei anteiliger Zunahme mit steigendem Lebensalter. Jugendliche mit B-Vorläufer-ALL hatten einen signifikant höheren Anteil an Prednison-Poor-Respondern und auch die Prognose sank mit steigendem Alter. Dieses Muster zeigte sich auch innerhalb der eher heterogenen Gruppe der Patienten mit DNA-Index von ≥ 1,16, während innerhalb der Subgruppen der TEL/AML1-positiven, BCR/ABL-positiven und CD10-negativen Vorläufer-B-ALL jenseits des Säuglingsalters keine signifikante Altersabhängigkeit der Prognose nachweisbar war. In der Analyse der B-Vorläufer-ALL in einem Cox-Regressionsmodell unter Einschluss der Altersgruppen und der oben genannten biologischen Faktoren blieben jedoch Alter < 1 Jahr und ≥ 10 Jahre als unabhängige Risikofaktoren bestehen. Dies steht im Einklang mit der schlechteren Prognose dieser Altersgruppen in der biologisch nicht näher spezifizierten B-Vorläufer-ALL-Subgruppe. Diese Gruppe weist ebenfalls einen Erkrankungsgipfel im Kleinkindalter auf, in dem sich weitere prognostisch günstige biologische Subgruppen vermuten lassen. Ein unabhängiger Einfluss des Alters auf die Prognose der ALL im Kindes- und Jugendalter kann durch diese Studie nicht ausgeschlossen werden. Die Analysen zeigen jedoch, dass sich die altersabhängig unterschiedliche Prognose der ALL-Gesamtgruppe zumindest teilweise auf die zwischen den Altersgruppen unterschiedliche Verteilung von prognostisch relevanten biologischen Subgruppen zurückführen lässt.
Key words
Acute lymphoblastic leukemia - age - childhood - prognostic factors
Schlüsselwörter
akute lymphoblastische Leukämie - Alter - Kindheit - prognostische Faktoren
References
a.moericke@pediatrics.uni-kiel.de
