Vigabatrin: Design und Entwicklung eines rational erdachten Therapeutikums

Summary

Vigabatrin is an enzyme-activated irreversible inhibitor of GABA-transaminase, the major enzyme responsible for the catabolism of GABA. In addition to its specificity for this enzyme, this compound inhibits preferentially the GABA-transaminase of neuronal origin. Vigabatrin is a race-mate, but only the S(+)-enantiomer possesses biochemical and pharmacological activity. Pharmacokinetic studies showed that the inactive R(-)-enantiomer did not influence the pharmacokinetics (i.e. absorption, half-life) of the active S(+)-enantiomer, nor did chiral inversion occur. Vigabatrin passes the blood-brain barrier, resulting in dose-related increases in its concentration in the CSF. This in turn resulted in dose-related enzyme inhibition as assessed by the increase in the CSF concentrations of the neurotransmitter GABA itself and of closely related GABA catabolites, such as homocarnosine and pyrrolidinon. These increases were maintained when vigabatrin was administered over a period of several years. As vigabatrin is essentially eliminated renally, patients with reduced renal function may require dose reduction.

Zusammenfassung

Vigabatrin ist ein enzymaktivierter, irreversibler Hemmer der GABA-Transaminase, des für den Katabolismus von GABA wichtigsten Enzyms. Zusätzlich zur hohen Spezifizität für dieses Enzym hemmt Vigabatrin bevorzugt die neuronale GABA-Transaminase. Vigabatrin ist ein Razemat, jedoch besitzt nur das S(+)-Enantiomere biochemische und pharmakologische Aktivität. Pharmakokinetische Studien zeigten, dass das inaktive R(-)-Enantiomere die Pharmakokinetik (z.B. Absorption, Halbwertszeit) des aktiven S(+)-Enantiomeren weder beeinflußte noch wurde chirale Inversion beobachtet. Vigabatrin passierte die Blut-Hirn-Schranke, seine Liquorkonzentration stieg dabei dosisabhängig an. Dies wiederum bewirkte eine dosisabhängige Enzymhemmung, wie anhand der Erhöhung der Konzentrationen des Neurotransmitters GABA selbst und eng verwandter Kataboliten, wie z. B. Homocarnosin und Pyrrolidinon, erhärtet wurde. Diese Liquorspiegelerhöhungen blieben bei Langzeittherapie erhalten. Da Vigabatrin hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird, ist für Patienten mit Niereninsuffizienz eine Dosisreduzierung angezeigt.