Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Antiepileptika

Zusammenfassung

Wechselwirkungen zwischen Antiepileptika lassen sich in pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen unterscheiden. Bei den pharmakokinetischen Wechselwirkungen stehen drei Vorgänge im Vordergrund: (1) Verdrängung eines hoch an Plasmaproteine gebundenen Antiepileptikums aus seiner Bindung durch Kombination mit einem anderen hochgebundenen Antiepileptikum, (2) Hemmung der enzymatischen Inaktivierung eines Antiepileptikums durch ein anderes und (3) Verstärkung der enzymatischen Inaktivierung bei Kombination zweier Antiepileptika.

Valproinsäure verdrängt Phenytoin aus der Plasmaproteinbindung und hemmt die Metabolisierung von Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Ethosuximid und Diazepam. Als Folge steigen die freien, pharmakologisch wirksamen Konzentrationen der genannten Antiepileptika im Plasma an, was zur Zunahme erwünschter und unerwünschter Wirkungen führen kann.

Bei Kombination von Valproinsäure mit Carbamazepin wird der Abbau des pharmakologisch aktiven Metaboliten Carbamazepin-epoxid gehemmt, was allerdings bei Kombination mit dem Amid von Valproinsäure (Valpromid) wesentlich stärker ausgeprägt ist. Bei Kombination muß daher die Dosierung des zweiten Antiepileptikums häufig gesenkt werden, um das Auftreten von Nebenwirkungen oder Intoxikationserscheinungen zu vermeiden. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin induzieren Leberenzyme und beschleunigen damit ihren eigenen Abbau und den Abbau anderer Antiepileptika. Dieser Effekt wird sich jedoch zumeist durch die additive antiepileptische Wirkung der Kombination nicht in einer Abnahme der therapeutischen Wirkung der Behandlung manifestieren.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Antiepileptika sind vor allem durch additive oder, in Einzelfällen, über-additive Effekte charakterisiert. Es gibt jedoch auch die Möglichkeit, dass eine Kombination zur Wirkungsabnahme führt; so zeigen neuere experimentelle Untersuchungen, dass bei Benzodiazepin-toleranten Tieren auch die Wirkung von Valproinsäure stark vermindert ist.

Insgesamt lassen die vielfältigen und oft schwer abschätzbaren Wechselwirkungen erkennen, dass, wo möglich, die konsequente Therapie mit einem Antiepileptikum der Kombinationstherapie vorgezogen werden sollte.

Summary

Interactions between antiepileptic drugs may be subdivided into pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions. Pharmacokinetic interactions between different antiepileptic drugs lead by far among the reported incidents. Three major pharmacokinetic interactions can be differentiated: (1) competition of highly bound drugs for binding sites at plasma proteins; (2) inhibition of biotransformation of one drug by another; and (3) induction of metabolic inactivation. Valproic acid displaces phenytoin from its binding sites at plasma proteins and inhibits hepatic metabolism of phenytoin as well as that of phenobarbital, primidone, ethosuximide and diazepam. Consequently, the free concentrations of these drugs increase in the plasma, eventually leading to undesirable side effects. Thus, reduction of dosage may be necessary if valproate is added to treatment with other antiepileptic drugs. Combination of valproate with carbamazepine may lead to inhibition of metabolic degradation of carbamazepine-epoxide, which, however, becomes more marked when valpromide is given instead of valproate. Phenobarbital, phenytoin, primidone and carbamazepine induce liver enzymes and thereby increase their own metabolism and that of other antiepileptic drugs which are metabolised by the same enzymes. Anticonvulsant efficacy of the treatment may not be altered by enzyme induction since the anticonvulsant action of the enzyme inducing drug adds to that of the basic medication. Pharmacodynamic interactions predominantly consist of potentiation of one antiepileptic drug by addition of a second antiepileptic drug, but combinations may also lead to adverse drug interactions. For instance, recent experimental studies have shown that chronic treatment with benzodiazepines may lead to development of tolerance to both benzodiazepines and valproic acid. In general, the concomitant use of two or more drugs adds to the complexity of individualisation of drug therapy and should be avoided if possible.