Einfluss von GLP-1 und GIP auf die Genexpression des diabetesspezifischen Autoantigens IA-2

Fragestellung: Die Tyrosinphosphatase IA-2 ist ein wichtiges Autoantigen beim Typ 1 Diabetes. Die Regulation von IA-2 in Inselzellen wird bisher nur teilweise verstanden. Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss der Inkretinhomone Glukagon-like Peptide 1 (GLP-1) und Gastric-Inhibitory-Polypeptide (GIP) auf die Genexpression von IA-2 zu analysieren.

Methodik: Die IA-2 und Insulin mRNA Expression wurde mit einer Real-Time RT-PCR (Lightcycler) quantifiziert. Ratten Insulinomazellen INS-1 Zellen wurden für 6–48 Std. mit GLP-1 (0,1–100 nM) oder GIP (0,1–1000 nM) stimuliert. Die Behandlung mit Glukose und Forskolin diente als Positivkontrolle. Zur Abklärung der Signalvermittlung erfolgte in einigen Experimenten die Koinkubation mit Inhibitoren von ERK 1/2 und MAPK (PD98059, 50µM; SB203580, 10µM).

Ergebnisse: Sowohl GLP-1 und GIP führten zu einer zeit- und konzentrationsabhängigen Stimulation der IA-2 und Insulin mRNA Kopienzahl. Nach Gabe von GLP (10 nM) wurde eine signifikante Hochregulation von IA-2 (164±8,4%) und Insulin (182±6,7%) beobachtet (p<0,01). GIP erhöhte die IA-2 Genexpression bereits nach einer sehr kurzen Inkubationszeit von nur 6 Std.. Eine maximale Stimulation von IA-2 (291±7,6%) und Insulin (282±10,9%) trat bei einer Konzentration von 100 nM nach 24 Std. auf (p<0,01). Durch Koinkubation mit PD98059 oder SB203580 konnte die GLP-1 (10 nM) und die GIP (100 nM) vermittelte Steigerung der IA-2 Genexpression komplett inhibiert werden.

Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie zeigt erstmals, dass die Inkretinhormone GLP-1 und GIP die Genexpression von IA-2 steuern. Diese Daten liefern einen weiteren Beweis, dass in Inselzellen die Regulation der IA-2 Expression sehr stark an die stimulus-abhängige Sekretion von Insulin gekopplet ist.