Acarbose retardiert Manifestation und Progression des Diabetes bei Goto-Kakizaki Ratten durch Prävention der β-Zellmasse und -funktion

Der α-Glucosidaseninhibitor Acarbose hat in insulinresistenten Tiermodellen sowie in klinischen Endpunkt-Studien mit IGT-Patienten (STOP-NIDDM) gezeigt, dass die Reduktion der postprandialen Hyperglykämie die Manifestation eines Typ 2 Diabetes deutlich hinausschiebt.

Fragestellung: Welchen Einfluss hat die Herabsetzung der postprandialen Hyperglykämie durch Acarbose auf die Abnahme der β-Zellmasse in Pankreasinseln von nicht-adipösen Goto-Kakizaki (GK) Ratten, einem Tiermodell für spontanen Typ 2 Diabetes, auf die Glucose-stimulierte Insulinsekretion und die Insulinsensitivität.

Methoden: Männliche GK-Ratten wurden 13 Wochen mit Acarbose im Vergleich zu nicht-diabetischen Wistar Ratten behandelt. Acarbose wurde in Dosen von 100, 200, 400 und 800 ppm im Futter verabreicht. Die Insulinsekretion in vivo wurde mit oGTTs, die Glucose-stimulierte Insulinsekretion isolierter Inseln (3 mM/16,5 mM Glucose) wurde in vitro und die β-Zellmasse von Pankreasinseln mit morphometrischen Methoden bestimmt.

Ergebnisse: Die 13wöchige Behandlung von GK-Ratten (n=14/Gruppe) mit Acarbose setzte nicht nur die postprandiale Hyperglykämie herab, sondern verminderte in diesen 13 Wochen den ausgeprägten Anstieg des Nüchternblutzuckers der unbehandelten Kontrolltiere (+2,8 mM) dosisabhängig um bis zu 64%. Dies spiegelte sich in der dosisabhängigen Senkung des glykierten HbA1c wider, das mit 800 ppm Acarbose bis auf Normalwerte gesunder Wistar Ratten (3,6%) gesenkt war. Die verschlechterte Stoffwechseleinstellung der unbehandelten GK-Ratten zeigte sich auch an signifikant erhöhten Lipidwerten im Serum. Acarbose senkte dosisabhängig die erhöhten Serum-TG Konzentrationen und normalisierte ab 400 ppm die Serum-TG-Spiegel auf Werte gesunder Wistar Ratten (0,6–0,7 mM). Die zunehmende Insulinresistenz, gemessen im oGTT und an der ausgeprägten Nüchternhyperinsulinämie der unbehandelten diabetischen GK-Ratten, wurde durch Acarbose dosisabhängig und signifikant verlangsamt. Die deutlich verschlechterte Glucose-stimulierte Insulinsekretion isolierter Pankreasinseln von unbehandelten GK-Ratten in vitro war begleitet von einer Abnahme pankreatischer β-Zellmasse. Acarbose verringerte diesen Verlust an β-Zellmasse dosisabhängig und signifikant schon mit der niedrigsten Dosis (100 ppm). Die um mehr als 50% höhere β-Zellmasse der Pankreasinseln unter 400 ppm Acarbose führte zu einer 100%igen Erhöhung der Glucose-stimulierten Insulinsekretion in vitro verglichen mit nur 13% der unbehandelten GK Ratten.

Schlussfolgerung: Herabsetzen der postprandialen Hyperglykämie durch Acarbose retardiert Manifestation und Progression des Diabetes in nicht-adipösen, spontan diabetischen GK Ratten: 1) Wegen des signifikant geringeren Verlustes pankreatischer β-Zellen, mit der Folge, dass die Glucose-stimulierte Insulinsekretion von Pankreasinseln dosisabhängig durch Acarbose verbessert war und 2) wegen der ebenfalls dosisabhängig besser erhaltenen Insulinsensitivität und Stoffwechseleinstellung.