Diabetologie und Stoffwechsel 2007; 2 - P299
DOI: 10.1055/s-2007-982394

Aktivierung des Promotors der 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 durch GIP, Vitamin D3 und PPARalpha-Agonist

J Andres 1, K Mai 2, V Bähr 2, A Pfeiffer 1, J Spranger 1
  • 1Deutsches Institut für Ernährungsforschung und Charite-Campus Benjamin Franklin, Nuthetal, Germany
  • 2Deutsches Institut für Ernährungsforschung und Charite-Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany

Fragestellung: Das Enzym 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11beta-HSD1) reguliert intrazelluläre die Cortisol-Konzentration durch Reaktivierung des zirkulierenden Cortisons im Blut. Durch diese Schlüsselposition reguliert die 11beta-HSD1 eine Vielzahl von Gene über den Glucocorticoid-Rezeptor sowie den hepatischen Glucosemetabolismus via Gluconeogense. Die 11beta-HSD1 wird ubiquitär exprimiert, wobei das Expressionslevel insbesondere in der Leber und im Fettgewebe hoch ist. Durch verschiedenste Studien konnte das Expressionslevel der 11beta-HSD1 mit erhöhten BMI und Diabetes-Typ2-Risiko bzw. –Erkrankung assoziiert werden.

Methodik: Die hormonelle Regulation der Expression wurde mittels Dual-Luciferase-Assays untersucht. Dazu wurden 8 Promotorfragmente unterschiedlichster Länge im Bereich von +188 bis –3034bp in den pGl-3-Vektor einkloniert. Die Transfektions- und Stimulationsversuche erfolgten in HepG2-Zellen als Lebermodell und in murine undifferenzierten 3T3-L1 als Präadipocyten-Modell. Die Stimulationsexperimente wurden mit dem gastrointestinalen Hormon GIP, Vitamin D3 sowie den PPARalpha-Agonisten WY-14643 durchgeführt.

Ergebnisse: In beiden Modellen zeigte sich eine deutliche Aktivierung durch die Substanzen GIP, Vitamin D3 sowie den Agonsiten WY-14643. Die Aktivierung der Promotorfragmente in HepG2 betrug im Schnitt 1,2–1,5-fach (P<0,05) für alle 3 Substanzen. In undifferenzierten 3T3-L1–Zellen war die Aktivierung durch GIP schwächer als in HepG2 Zellen (˜1,3; P<0,05). Hingegen Vitamin D3, welches durch Makrophagen aktiviert werden kann, die Promotoraktivität etwa um das 1,5–2-fach (P<0,05) erhöhte.

Schlussfolgerung: Die Stimulationsexperimente zeigten, dass die Promotoraktivität der 11beta-HSD1 durch unterschiedlichste Substanzen deutlich verändert werden kann. Insbesondere die Aktivierung des Promotors in Lebermodell kann zu Veränderungen des globalen Glucose-Levels und somit zu veränderten Insulinsensitivität führen. Aber auch die Aktivierung des Promotors der 11beta-HSD1 in Präadipocyten kann die Adipogenese unterstützen und die Entstehung von Übergewicht begünstigen. Dabei scheint die Rolle von infiltrierten Makrophagen ebenfalls eine Rolle zu spielen, die noch näher untersucht werden muss.