Einfluss genetischer Marker auf den Erfolg einer Lifestyle-Intervention

Zusammenfassung

Fragestellung Adipositas im Kindes- und Jugendalter ist weltweit zunehmend. Mehrere genetische Varianten und Mutationen werden mit dem Gewichtsstatus in Zusammenhang gebracht. Bisher ist nicht untersucht worden, wie diese den Erfolg einer Adipositasschulung beeinflussen. Material und Methodik Kinder- und Jugendliche, die an der einjährigen multidisziplinären Adipositasschulung „Obeldicks” basierend auf einer Verhaltens-, Bewegungs- und Ernährungstherapie teilnahmen, wurden bezüglich MC4R-Mutationen und -Polymorphismen sowie Polymorphismen in INSIG2, FTO und TCF7L2 untersucht. Ergebnisse Die 688 Teilnehmer der Adipositasschulung „Obeldicks” reduzierten ihr Übergewicht (mittlere Reduktion SDS-BMI 0,40, Erfolgsquote 79 %). Diese Übergewichtsreduktion entspricht etwa einer BMI-Reduktion um 1,5–2 kg / m². Drei Jahre nach Ende der Schulung war die Gewichtsreduktion größer als am Ende der Schulung (−0,53 SDS-BMI). 3,4 % der Kinder hatten eine MC4R-Mutation, 2,7 % einen MC4R-Polymorphismus (Val103Ile / Ile251Leu), 7 % waren CC-Träger in INSIG2, 26 % AA-Träger in FTO, und 8 % TT-Träger in TCF7L2. CC-Träger in INSIG2 reduzierten ihr Übergewicht signifikant geringer (mittlere SDS-BMI-Reduktion −0,24) als Heterozygote oder Homozygote für den Wildtypen. Kinder mit MC4-Rezeptor-Defizienzmutationen zeigten eine noch schlechtere Übergewichtsreduktion (im Mittel −0,18 SDS-BMI). Der Erfolg war am geringsten bei den 5 Kindern, welche sowohl CC-Träger in INSIG2 als AA-Träger in FTO waren (Zunahme SDS-BMI 0,16). Die anderen genetischen Varianten zeigten keinen signifikanten Einfluss auf die Übergewichtsreduktion. Schlussfolgerung Das Ausmaß der Übergewichtsreduktion in der Adipositasschulung „Obeldicks” zeigte eine Assoziation zu bestimmten genetischen Varianten und Mutationen, die sich z. T. gegenseitig verstärkten. Die beobachtenden Effekte der genetischen Varianten auf den Therapieerfolg waren jedoch gering.

Abstract

Purpose Obesity in childhood and adolescence is increasing world-wide. Some genetic variants and mutations are discussed to be involved in the regulation of weight status. Studies concerning the influence of these genetic parameters on the success in lifestyle interventions are scarce. Material and Methods Children and adolescents participating in the multidisciplinary one-year lifestyle intervention „Obeldicks” based on nutrition, exercise and behaviour therapy were screened in respect to MC4-R mutations and polymorphisms, as well as INSIG2, FTO und TCF7L2 polymorphisms. Results The 688 participations of „Obeldicks” reduced their overweight (mean SDS-BMI decrease 0.4, success rate 79 %). This amount of overweight reduction is nearly a reduction of 2 kg / m² BMI. The weight loss was greater 3 years after intervention as compared to the end of the acute intervention (mean SDS-BMI decrease 0.53). MC4R mutations were observed in 3.4 %, MC4R-polymorphisms (Val103Ile / Ile251Leu) in 2.7 %, CC-carriers in INSIG2 in 7 %, AA-carriers in FTO in 26 %, and TT-carriers in TCF7L2 in 8 % of the children. CC-carriers in INSIG2 reduced their overweight (mean SDS-BMI reduction 0.24) to a lower degree than heterozygotes or homozygous carriers of the wild type allele. The overweight reduction was lower in children with MC4R deficiency mutations (mean SDS-BMI reduction 0.18). The lowest overweight reduction was measured in the 5 children who were homozygous carriers of both the C-allele in INSIG2 and the A-allele in FTO (increase of SDS-BMI 0.16). The other genetic variants demonstrated no significant relationship to overweight reduction. Conclusion The degree of overweight reduction in the lifestyle intervention „Obeldicks” was associated with some genetic variants and mutations, which in part aggravated each other. However, the observed effects of the genetic variants were only moderate.

Schlüsselwörter

Lifestyle-Intervention - Adipositasschulung - INSIG2 - MC4- Rezeptormutationen - FTO - TCF7L2

Key words

lifestyle intervention - obesity training - INSIG2 - MC4 receptor mutations - FTO - TCF7L2

Literatur

• 1 Maes H H, Neale M C, Eaves L J. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity.  Behav Genet. 1997;  27 325-351
• 2 Hebebrand J. Perspectives: molecular genetic research in human obesity.  Obes Rev. 2003;  4 139-146
• 3 Hinney A, Hebebrand J. Polygenic Obesity in Humans.  Obes Facts. 2008;  1 35-42
• 4 Pietiläinen K H, Kaprio J, Rissanen A. et al . Distribution and heritability of BMI in Finnish adolescents aged 16y and 17y: a study of 4884 twins and 2509 singletons.  Int J Obes Relat Metab Disord. 1999;  23 107-115
• 5 Montague C T, Farooqi I S, Whitehead J P. et al . Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans.  Nature. 1997;  387 903-908
• 6 Farooqi I S, Jebb S A, Langmack G. et al . Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency.  N Engl J Med. 1999;  341 879-384
• 7 Clément K, Vaisse C, Lahlou N. et al . A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction.  Nature. 1998;  392 398-401
• 8 Krude H, Biebermann H, Luck W. et al . Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans.  Nat Genet. 1998;  19 155-157
• 9 Böttcher Y, Körner A, Reinehr T. et al . ENPP1 variants and haplotypes predispose to early onset obesity and impaired glucose and insulin metabolism in German obese children.  J Clin Endocrinol Metab. 2006;  91 4948-4952
• 10 Meyre D, Bouatia-Naji N, Tounian A. et al . Variants of ENPP1 are associated with childhood and adult obesity and increase the risk of glucose intolerance and type 2 diabetes.  Nat Genet. 2005;  37 863-867
• 11 Roth C L, Hinney A, Reinehr T. et al .TCF7L2 Polymorphism rs7903146 and Predisposition for Type 2 Diabetes Mellitus in Obese Children. Horm Metab Research 2008 in press
• 12 Grant S F, Thorleifsson G, Reynisdottir I. et al . Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes.  Nat Genet. 2006;  38 320-323
• 13 Reinehr T, Temmesfeld M, Toschke A M. et al . 4 year follow up after intervention in obese children.  Int J Obes. 2007;  31 1074-1077
• 14 Reinehr T, de Sousa G, Toschke M. et al . Long-term follow-up of cardiovascular risk factors in obese children after intervention.  Am J Clin Nutr. 2006;  84 490-496
• 15 Reinehr T, Hinney A, de Sousa G. et al . Definable somatic disorders in overweight children and adolescents.  J Pediatrics. 2007;  150 618-622
• 16 Müller T, Hinney A, Scherag A. et al .Fat mass and obesity associated' gene (FTO): no significant association of variant rs9939609 with weight loss in a lifestyle intervention and lipid metabolism markers in German obese children and adolescents. BMJ Genetics 2008 in review
• 17 Reinehr T, Hinney A, Nguyen T. et al . Evidence for an influence of a polymorphism near the INSIG2 on weight loss during a lifestyle intervention in obese children and adolescents.  Diabetes. 2008;  57 623-626
• 18 Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Geller F. et al . Perzentile für den Body Mass Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben.  Monatsschr Kinderheilkd. 2001;  149 807-818
• 19 Cole T J. The LMS method for constructing normalized growth standards.  Eur J Clin Nutr. 1990;  44 45-60
• 20 Reinehr T, Dobe M, Kersting M. Therapie der Adipositas im Kindesalter – Adipositasschulung OBELDICKS. 1. Aufl. Göttingen; Hogrefe Verlag 2003
• 21 Reinehr T, Brylak K, Alexy U. et al . Predictors to success in outpatient training in obese children and adolescents.  Int J Obes. 2003;  27 1087-1092
• 22 Reinehr T, Kersting M, Wollenhaupt A. et al . Evaluation of the Training Program „OBELDICKS” for Obese Children and Adolescents.  Klin Päd. 2005;  217 1-8
• 23 Reinehr T, Kersting M, Alexy U. et al . Long-term follow-up of overweight children: after training, after a single consultation session and without treatment.  J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;  37 72-74
• 24 Reinehr T, Hebebrand J, Friedel S. et al .Lifestyle intervention in obese children with variations in the melanocortin 4 receptor gene. Obesity (Silver Spring) 2008 in press
• 25 Dempfle A, Hinney A, Heinzel-Gutenbrunner M. et al . Large quantitative effect of melanocortin-4 receptor gene mutations on body mass index.  J Med Genet. 2004;  41 795-800
• 26 Geller F, Reichwald K, Dempfle A. et al . Melanocortin-4 receptor gene variant I103 is negatively associated with obesity.  Am J Hum Genet. 2004;  74 572-581
• 27 Heid I M, Vollmert C, Hinney A. et al, KORA Group . Association of the 103I MC4R allele with decreased body mass in 7937 participants of two population based surveys.  J Med Genet. 2005;  42 (4) e21
• 28 Young E H, Wareham N J, Farooqi S. et al . The V103I polymorphism of the MC4R gene and obesity: population based studies and meta-analysis of 29 563 individuals.  Int J Obes. 2007;  31 1437-1441
• 29 Herbert A, Gerry N P, McQueen M B. et al . A common genetic variant is associated with adult and childhood obesity.  Science. 2006;  312 279-283
• 30 Reinehr T, Friedel S, Mueller T. et al .Evidence for an influence of TCF7L2 polymorphism rs7903146 on insulin resistance and sensitivity indices in overweight children and adolescents during a lifestyle intervention. Int J Obes 2008 in press
• 31 Reinehr T, Hinney A, Toschke A M. et al .Effect of INSIG2 and FTO on overweight reduction in a one-year lifestyle intervention. Obesity (Silver Spring) 2008 in review
• 32 Reinehr T, Friedel S, Mueller T. et al .Evidence for an influence of TCF7L2 polymorphism rs7903146 on insulin resistance and sensitivity indices in overweight children and adolescents during a lifestyle intervention. Int J Obes 2008 in press
• 33 Lyon H N, Emilsson V, Hinney A. et al . The association of a SNP upstream of INSIG2 with body mass index is reproduced in several but not all cohorts.  PLoS Genet. 2007;  27 e61
• 34 Rosskopf D, Bornhorst A, Rimmbach C. et al . Comment on „A common genetic variant is associated with adult and childhood obesity”.  Science. 2007;  315 187; author reply 187
• 35 Frayling T M, Timpson N J, Weedon M N. et al . A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity.  Science. 2007;  316 889-894
• 36 Dina C, Meyre D, Gallina S. et al . Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity.  Nat Genet. 2007;  39 724-726
• 37 Scuteri A, Sanna S, Chen W M. et al . Genome-Wide Association Scan Shows Genetic Variants in the FTO Gene Are Associated with Obesity-Related Traits.  PLoS Genet. 2007;  3 e115