BI 1356 (geplanter Handelsname ONDERO) ist ein neuer hochpotenter DPP-4-Inhibitor mit großer therapeutischer Breite

Fragestellung: BI 1356 ist ein neuartiger und selektiver (>10.000fach vs. DPP-8/9) DPP-4-Inhibitor in Entwicklung für die Behandlung des Typ-2-Diabetes. In zwei doppelblinden und randomisierten Phase I Studien wurden Sicherheit, Verträglichkeit, pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften von BI 1356 untersucht.

Methodik: Zunächst wurde bei 63 gesunden männlichen Probanden (mittleres Alter 38,3 Jahre, BMI 24,8kg/m²) eine Einmalgabe von BI 1356 in ansteigenden Dosierungen (2,5 bis 600mg) getestet In einer zweiten Studie (MRD-Studie) wurde dann die Mehrfachgabe (1 bis 10mg einmal täglich für 12 Tage) bei 47männlichen Typ-2-Diabetikern (mittleres Alter 56 Jahre, BMI 28,6kg/m², Ausgangs-HbA1c 6,7%) nach Absetzen der vorherigen antidiabetischen Medikation für 14 Tage untersucht. OGTTs wurden bei beiden Studien vor und 24h nach der letzten Dosis durchgeführt.

Ergebnisse: In beiden Studien wurden maximale Plasmakonzentrationen nach 1–3h erreicht. Mit steigender Dosierung reduzierte sich die Zeit bis zum Erreichen des steady state von 7 auf 2 Tage. Renale Ausscheidung trug nur in geringem Maße zur Elimination von BI 1356 bei. In der MRD Studie wurde noch 24h nach der letzten Dosis bereits mit 5mg eine mehr als 80%ige DPP-4 Inhibition erzielt. Die BI 1356 Plasmakonzentrationen korrelierten gut mit der DPP-4 Inhibition. Im Vergleich zum Ausgangswert waren die GLP-1 Plasmaspiegel im oGTT 24h nach der letzten Gabe von 2,5, 5 und 10mg BI 1356 um 12,4 bis 14,0pmol/l erhöht, aber nur um 2,8pmol/l mit Plazebo. Im Vergleich zum Ausgangswert fand sich 24h nach der letzten Gabe eine dosisabhängige Reduktion der postprandialen Glucose-Exkursionen (AUC0–2h) von -53 (1mg Dosis), -106 (2,5mg), -82 (5mg) und -111mg·h/dl (10mg) für BI 1356 und von -25,1mg·h/dl für Plazebo. Trotz der kleinen Gruppengrößen war die Reduktion mit 2,5, 5, und 10mg BI 1356 im Vergleich zum Ausgangswert und im Vergleich zu Plazebo statistisch signifikant (p<0,05). Die Einmalgabe von bis zu 600mg BI 1356 und die Mehrfachgabe von bis zu 10mg für 12 Tage wurden sehr gut vertragen. Hypoglykämien traten nicht auf. Die Inzidenz von Nebenwirkungen war mit BI 1356 nicht höher als mit Plazebo. Es zeigten sich weder klinisch relevante EKG-Veränderungen noch eine QT-Verlängerung.

Schlussfolgerungen: BI 1356 war sowohl bei Einmalgaben von bis zu 600mg als auch bei einmal täglicher Dosierung von bis zu 10mg über 12 Tage sicher und gut verträglich. Bereits mit Dosierungen von 2,5mg bzw. 5mg BI 1356 wurde eine DPP-4 Inhibition von mehr als 80%, bzw. eine signifikante Reduktion der postprandialen Glucoseexkursionen erzielt. Diese Ergebnisse demonstrieren die hohe Potenz, die volle Wirksamkeit über 24h und die sehr große therapeutische Breite (>100fach in Bezug auf eine Einmalgabe) von BI 1356.