Diabetologie und Stoffwechsel 2008; 3 - A61
DOI: 10.1055/s-2008-1076208

Polymorphismen im TCF7L2-, CDKAL1- und SLC30A8-Gen sind mit eingeschränkter Proinsulinkonversion assoziiert

K Kirchhoff 1, A Haupt 1, SA Schäfer 1, G Silbernagel 1, F Machicao 1, O Tschritter 1, H Staiger 1, N Stefan 1, HU Häring 1, A Fritsche 1
  • 1Medizinische Universitätsklinik, Abteilung IV, Tübingen, Deutschland

Fragestellung: In den kürzlich veröffentlichten genomweiten Assoziationsstudien wurden sechs neue Genloci für erhöhtes Diabetesrisiko beschrieben. Der Mechanismus, über welchen diese Risikogene zu Diabetes mellitus führen, ist wahrscheinlich eine Betazelldysfunktion. In der hier dargestellten Untersuchung war es unser Ziel zu prüfen, ob die Variation in diesen Genen mit verminderter Insulinsekretion und verminderter Proinsulinkonversion einhergeht.

Methodik: Es wurden daher bei 1065 gesunden deutschen Probanden mit erhöhtem Diabetesrisiko die Polymorphismen rs7903146 im TCF7L2-Gen, rs7754840 im CDKAL1-Gen, rs7923837 und rs1111875 im HHEX-Gen, rs13266634 im SLC30A8-Gen, rs10811661 im CDKN2A/B-Gen und rs4402960 im IGF2BP2-Gen genotypisiert. Einschlusskriterien für diese Studie war das gleichzeitige Vorliegen eines oralen Glucosetoleranztestes (OGTT) mit Glucose-, C-Peptid-, Insulin- und Proinsulinmessung zu den Zeitpunkten 0, 30, 60, 90 und 120 Minuten. Zur Beurteilung der Insulinsekretion wurde das Verhältnis von sezerniertem C-Peptid zur Glucosekonzentration während des OGTTs verwendet. Zur Beurteilung der Proinsulinkonversion wurde der Proinsulin zu Insulin-Quotient während des OGTTs herangezogen.

Ergebnisse: In unserer Kohorte konnten wir für die Varianten im TCF7L2-, CDKAL1- und HHEX-Gen eine reduzierte Insulinsekretion nachweisen (alle p<0.05), während für die Varianten im SLC30A8, CDKN2A/B und IGF2BP2-Gen keine signifikante Assoziation mit Insulinsekretion im OGTT gefunden wurde. Dagegen war das Vorliegen der Risikoallele in den Varianten im TCF7L2-, CDKAL1- und SLC30A8-Gen mit einer reduzierten Proinsulinkonversion verbunden (alle p<0.05), während für die Varianten im HHEX-, CDKN2A/B- und IGF2BP2-Gen keine signifikant reduzierte Proinsulinkonversion im OGTT gefunden wurde.

Schlussfolgerungen: Die mit Diabetes mellitus Typ 2 assoziierten Polymorphismen im TCF7L2- and CDKAL1-Gen verschlechtern sowohl Insulinsekretion als auch Proinsulinkonversion. Beide Aspekte der Betazelldysfunktion treten jedoch nicht notwendigerweise kombiniert auf, da bei oraler Glucosebelastung die eingeschränkte Insulinsekretion spezifisch für die Varianten im HHEX-Gen und die eingeschränkte Proinsulinkonversion spezifisch für die Variante im SLC30A8-Gen zu sein scheint.