Wirkungsunterschiede von Sitagliptin und Exenatide auf Nahrungsaufnahme, Körpergewicht, Glucosestimulierte Insulinsekretion und Magenentleerung in Tierexperimenten

Fragestellung: Exenatide (EXN) ist ein Inkretin Mimetikum, das ähnliche glukoregulatorische Eigenschaften wie menschliches GLP-1 besitzt, z.B. verstärkte Glucoseabhängige Insulinsekretion, verlangsamte Magenentleerung, reduzierte Nahrungsaufnahme (NA) sowie reduzierte postprandiale Glukagonsekretion. Sitagliptin (SGP) ist ein DPP-4 Inhibitor, der einen Konzentrationsanstieg des aktiven endogenen GLP-1 im Blut bewirkt. Hier werden die pharmakologischen Effekte von akuter Behandlung mit EXN vs. SGP verglichen.

Methodik: Um die Wirkdauer von SGP zu untersuchen, erhielten männliche C57BL/6J Mäuse eine orale Dosis von 10 oder 50mg/kg. Die Plasma-DPP-4-Aktivität wurde über 24 Std gemessen. EXN (20µg/kg IP) und SGP (50mg/kg PO) wurden db/db Mäusen 15min vor einer Glucosebelastung (OGTT, 2g/kg) verabreicht. Für die Messung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichtes erhielten einzeln gehalten und gefütterte männliche Ratten SGP (60mg/kg PO) oder H₂O 45min (n=7/Gruppe [Grp]), bzw. EXN (5µg/kg IP) oder 10%DMSO (n=7/Grp) 15min vor der Dunkelphase. Der Futterspender wurde alle 5 Sekunden über 24h gewogen. Gewicht wurde 24h nach Behandlung gemessen. Um die Magenentleerung zu bestimmen, erhielten wache, nüchterne, männliche Sprague-Dawley-Ratten SGP (60mg/kg) oder H₂O per Magensonde zu t=-45min, bzw. eine SC-Injektion von NaCl oder EXN (10nmol/kg) zu t=-5min; alle erhielten 33mg Paracetamol zu t=0 per Magensonde (N=6–12/Grp). Das Erscheinen von Paracetamol im Plasma nach 30min zeigt die Magenentleerungsgeschwindigkeit.

Ergebnisse: 3 Std nach oraler Gabe von SGP (10 oder 50mg/kg), war die DPP-4-Aktivität um 75% bzw. 90%, verglichen mit dem Basiswert, gesenkt und kehrte nach 24h auf die Basiswerte zurück. In der EXN Grp stieg der Plasmainsulinspiegel (gemessen als AUC_0–120min) nach einem OGTT um 86% (P<0,05) an, und die Plasmaglucose (AUC_0–120min) sank um 47% (P<0,01) verglichen mit den Kontrolltieren (KT). Es gab keinen Unterschied in der AUC für Insulin oder Glucose zwischen SGP-behandelten Mäusen und KT. SGP (60mg/kg PO) hatte keinen Einfluss auf die über 24h gemessene kumulative Nahrungsaufnahme (KNA), während EXN (5µg/kg IP) die KNA über 24h zu allen stündlichen Messungen signifikant reduzierte. Die mittlere KNA war in der EXN Grp nach 12 und 24 Std um 45% bzw. 33% reduziert (P<0,01 vs. KT-Grp). Die Zunahme im Gewicht war in der EXN-Gruppe nach 24h signifikant um 2,5% reduziert (P<0,01) jedoch nicht bei SGP-behandelten Ratten, verglichen mit ihren jeweiligen KT-Grp. Orale Gabe von SGP (60mg/kg) reduzierte die Magenentleerung um 39±4% vs. 90±2% mit SC verabreichtem EXN (10nmol/kg) (P<0,0001). In diesen Magenentleerungsstudien war die DPP-4 Aktivität bei t=30min nur bei SGP-behandelten Ratten reduziert (91% von der KT-Grp, P<0,001).

Schlussfolgerungen: Diese In-vivo-Studien zeigen signifikant größere Wirksamkeit von Exenatide verglichen mit Sitagliptin auf mehrere physiologische Parameter, die zur verbesserten BZ-Kontrolle beitragen.