Das Thrombomodulin (TM) Protein C (PC) Systems vermittelt neben antikoagulanten auch antiinflammatorische und antiapoptotische Effekte. In vivo Studien, die die Bedeutung dieses System für die Entstehung atherosklerotischer Läsionen untersuchen, fehlten bisher, so dass die Rolle des TM-PC Systems für die Pathogenese der Atherosklerose bisher ungeklärt blieb.
Wir haben Wildtyp-Mäuse (WT) und Mäuse mit einem Verlust der TM-abhängigen PC-Aktivierung (TMPro/Pro) verwendet, um die Rolle des TM-PC Systems für die akzelerierte Atherogenese zu untersuchen. Drei Monate alte WT/ApoE-/- und TMPro/Pro/ApoE-/- Weibchen wurden für 20 Wochen via Streptozotocin-Behandlung diabetisch (DM) gemacht oder auf eine fettreiche Diät (HFD) gesetzt. Subgruppen dieser Mäuse wurden mit täglicher Enoxaparin (niedermolekulares Heparin) Injektion antikoaguliert.
Die Größe der atherosklerotischen Plaques und der Gefäßdurchmesser des Truncus brachiocephalicus waren in HFD TMPro/Pro/ApoE-/- Mäusen signifikant größer als in HFD WT/ApoE-/- Mäusen. Trotz dieser signifikanten Größenveränderung waren die Plaques der HFD TMPro/Pro/ApoE-/- Mäuse stabiler und enthielten signifikant mehr extrazelluläre Matrix und einen kleineren nekrotischen Kern. In beiden Mausmodellen reduzierte die Enoxaparin-Behandlung die Größe der Plaques, was eine Rolle der Gerinnungsaktivierung für die Atherogenese im Rahmen der Hyperlipidämie nahelegt. Anders als in den HFD Mäusen zeigte sich in diabetischen TMPro/Pro/ApoE-/- Mäusen eine signifikante Verringerung des Gefäßdurchmessers und der Plaquegröße im Vergleich zu diabetischen WT/ApoE-/- Mäusen. In beiden Modellen (HFD, DM) zeigten sich keine Unterschiede bzgl. Lipidablagerungen in den Läsionen unabhängig vom Genotyp oder einer Enoxaparin-Behandlung.
Diese Ergebnisse etablieren eine Rolle des TM-PC Systems für die Atherogenese. Wir konnten abhängig vom Modell der akzelerierten Atherosklose (HFD oder DM) differentielle Ergebnisse nachweisen. In dem weniger physiologischen HFD ApoE-/- Modell war die Atherosklerose in TMPro/Pro Mäusen stärker ausgeprägt als in WT-Kontrollen. Dieser proatherosklerotische Effekt wurde durch die Enoxaparin-Behandlung aufgehoben, was eine Bedeutung der Gerinnungsaktivierung nahe legt. Hingegen ist dieser proatherosklerotische Effekt unabhängig von den atherosklerotischen Lipidablagerungen. Anders als im HFD-Modell zeigte sich im DM Modell ein protektiver Effekt der TMPro/Pro-Mutation. Diese Ergebnisse zeigen, dass Ergebnisse des HFD-Atherosklerose Modell nicht immer auf die akzelerierte Atherosklose im Rahmen eines Diabetes mellitus übertragen werden können. Weitere Untersuchungen dieses Modells werden es ermöglichen, spezifische Charakteristika der diabetischen Atherosklerose zu identifizieren.
