Zusammenfassung
Ziel Prostatakrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung bei Männern und
gehört weltweit zu den häufigsten Todesursachen infolge Krebs. Eine präzise und sensitive
Methode zur Diagnose der Krankheit, insbesondere bei Metastasierung ist von größter
Bedeutung. Das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA), auch unter dem Namen Folathydrolase
I oder Glutamat Carboxypeptidase II bekannt, ist in fast allen Fällen von Prostatakrebs
inklusive deren Metastasen überexprimiert, was das Protein für das Tumor-Targeting
außerordentlich interessant macht. Die Entwicklung des Liganden PSMA-11, radioaktiv
markiert mit dem Positronenemitter 68Ga, hat sich in wenigen Jahren als neuer „Goldstandard“ für die nuklearmedizinische
Untersuchung des metastasierenden Prostatakarzinoms etabliert und die Cholin-basierten
Radiotracer 11C- und 18F-Cholin fast verdrängt. Trotz der erfolgreichen Anwendung von 68Ga-PSMA-11 darf nicht vergessen werden, dass Gammakameras weitverbreiteter sind als
PET-Scanner und Technetium-99 m (99 mTc) immer noch das am häufigsten verwendete Radionuklid in der Nuklearmedizin repräsentiert.
Dieser Übersichtsartikel fasst die relevanten Entwicklungen 99 mTc-basierter PSMA-Radioliganden in den letzten Jahren zusammen.
Ergebnisse Verschiedene Arbeitsgruppen haben aus diesem Grund in den letzten Jahren gezielt
Verbindungen entwickelt, die an PSMA binden und mit 99 mTc markiert werden können. Eine Reihe von 99 mTc-Radioliganden wurde bereits erfolgreich klinisch getestet. 3 grundlegende Parameter
wurden variiert respektive untersucht: 1) Das Chelatorsystem bzw. die Oxidationsstufe
des Metallzentrums; 2) die Linkereinheit zwischen dem 99 mTc-Komplex und der PSMA-bindenden Einheit und 3) die PSMA-bindende Einheit. Für 99 mTc in der Oxidationsstufe + V wurden vielfach tetradentate Derivate von MAG3 (Mercaptoacetyltriglycin) aber auch Hydrazinonikotinsäure (HYNIC) erfolgreich eingesetzt.
Der 99 mTc-Tricarbonyl-Kern wird in Kombination mit tridentaten Chelatoren für die Koordination
von 99 mTc in der Oxidationsstufen + I verwendet. Ferner wurden Linkereinheiten verschiedener
Länge und mit respektive ohne aromatische Seitenketten getestet. Dabei zeigten Derivate
mit Chelatoren und
Linkereinheiten mit einer höheren Hydrophilie meistens eine raschere Pharmakokinetik.
Radioliganden mit aromatischen Seitenketten im Linker zeigten eine höhere Anreicherung
und Retention im Tumorgewebe. Kleine Unterschiede wurden bei Derivaten mit den PSMA-bindenden
Einheiten Glutamat-Urea-Glutamat und Glutamat-Urea-Lysin beobachtet. Die alternative
PSMA-bindende Einheit (2[(3-Amino-3-Carboxypropyl)(Hydroxy)(Phosphinyl)-Methyl]Pentan-1,5-Disäure)
(GPI) wurde auch zur Markierung mit 99 mTc funktionalisiert, jedoch haben 99 mTc-DPI Derivate bisher die klinische Phase nicht erreicht.
Schlussfolgerungen Basierend auf den momentanen klinischen Resultaten ist noch unklar, welcher der 99 mTc-basierten Radioliganden sich für das PSMA-Targeting klinisch durchsetzen wird.
Dazu braucht es ausgedehntere und insbesondere (mit 68Ga-PSMA-11 als Goldstandard) vergleichende klinische Studien. Es steht allerding außer
Frage, dass 99 mTc-basierte PSMA-Radioliganden in die nuklearmedizinische Routine Einzug halten werden.
Abstract
Aim Prostate cancer is the most often diagnosed cancer type in men and belongs to the
worldwide most frequent cause of cancer deaths. Precise and sensitive methods for
diagnosis of the disease, in particular,when the disease has already metastasised,
is of critical importance. The prostate-specific membrane antigen (PSMA), also known
as folate hydrolase I or glutamate carboxypeptidase II is overexpressed in most of
the cases of prostate cancer including metastases. This makes it exceptionally interesting
for tumor targeting. The development of the ligand PSMA-11, radiolabeled with the
positron emitter 68Ga, has quickly become the „gold standard“ for nuclear investigations of metastasised
prostate cancer and largely replaced choline-based radiotracers such as 11C- or 18F-cholin. In spite of the success of 68Ga-PSMA-11 one should not forget, that gamma cameras are more widely available than
PET scanners. Moreover, technetium-99 m (99 mTc) is still the most often used radionuclide in nuclear medicine. This review summarises
the evolution and current status of 99 mTc radiotracers targeting PSMA.
Results: Over the past years, diverse research groups have developed ligands that bind to
PSMA and can be labeled with 99 mTc. A series of 99 mTc-PSMA ligands has already been tested clinically. Three main parameters have been
varied and investigated by several groups: 1) The chelator and oxidation state of
the 99 mTc-metal core; 2) the linker entity between the 99 mTc-complex and the PSMA-binding entity; and 3) finally, the PSMA-biding entity. Simple
tetradentate derivatives of MAG3 (mercaptoacetylglycine) but also hydrazinonicotinic acid (HYNIC) were used for the
coordination of 99 mTc in the oxidation state + V. The 99 mTc-tricarbonyl core was employed for the coordination of the metal in its oxidation
state + I using tridentate chelators. Linker entities of different lengths and with
or without aromatic side chains were developed and tested. The radioligands with more
hydrophilic chelators and linker entities showed commonly faster pharmacokinetic profiles.
Radioligands with aromatic side chains in the linker entity showed increased tumor
uptake and retention. Only slight differences were found with regard to the PSMA-binding
sites when glutamate-urea-glutamate or glutamate-urea-lysine was used. The alternative
PSMA-binding entity (2[(3-amino-3-carboxypropyl)(hydroxy)(phosphinyl)-methyl]pentan-1,5-dioic
acid (GPI) has also been functionalised for radiolabeling with 99 mTc, however, 99 mTc-GPI derivatives have not reached clinical application yet.
Conclusions: Based on the current clinical results, it is still not clear which 99 mTc-radioligand will evolve for routine application in clinics. For this purpose more
extended and, in particular, comparative studies (with the gold-standard 68Ga-PSMA-11) will be necessary. Undoubtedly, 99 mTc-based PSMA-ligands will enter clinical routine in future.
Schlüsselwörter
99 mTc - PSMA - SPECT - diagnostische Bildgebung - Prostatakrebs
Keywords
99 mTc - PSMA - SPECT - diagnostic imaging - prostate cancer
