Download PDF
Nuklearmedizin 2019; 58(02): 77-85
DOI: 10.1055/a-0840-3133
Originalarbeit
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Initiierung klinischer Multicenter-Studien mit lokaler Radiotracer-Herstellung

Regulatorisches Umfeld und radiopharmazeutisch-organisatorische AspekteInitiation of clinical multicentre studies with local radiotracer productionRegulatory environment and radiopharmaceutical-organisational aspects
Claus Zippel   *
1   Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
,
Oliver C. Neels   *
1   Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
2   Abteilung Radiopharmazeutische Chemie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
,
Ute Hennrich
1   Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
2   Abteilung Radiopharmazeutische Chemie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
,
Frederik L. Giesel
1   Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
3   Klinische Kooperationseinheit Nuklearmedizin, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
4   Abteilung für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Heidelberg, Deutschland
,
Klaus Kopka
1   Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
2   Abteilung Radiopharmazeutische Chemie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

12/12/2018

01/23/2019

Publication Date:
27 March 2019 (online)

    Permissions and Reprints

Zusammenfassung

Ziel des Aufsatzes ist es, wesentliche gesetzliche und regulatorische Aspekte zu beleuchten, die bei multizentrischen klinischen Prüfungen mit kurzlebigen PSMA-PET-Radiopharmaka im Hinblick auf die Etablierung einer dezentralen Herstellung des klinischen Prüfpräparats zu beachten sind. Solche prospektiven Studien spielen in der nuklearmedizinischen Forschung und Entwicklung eine zunehmend wichtige Rolle. Um PSMA-PET-Tracer mit kurzer Halbwertzeit für die Prostatakrebsdiagnostik weiter im behördlichen Zulassungsverfahren und schließlich im Gesundheitssystem etablieren zu können, schließen sich nuklearmedizinische Zentren zunehmend standortübergreifend zusammen, um in angemessener Zeit hierfür die notwendige Anzahl von Studienpatienten zu erreichen. Im Folgenden gehen wir auf das regulatorische Umfeld zur Herstellung von PSMA-PET-Radiopharmaka als klinisches Prüfpräparat (engl. Investigational Medicinal Product, IMP) ein, und führen am Beispiel der frühen multizentrischen klinischen Prüfung der Phasen-I und -II „[68Ga]Ga-PSMA-11 in high-risk Prostate Cancer“ wesentliche Aspekte an, die bei der Initiierung einer prospektiven Studie mit dezentraler PSMA-Tracer-Herstellung aus radiopharmazeutisch-organisatorischer Sicht zu berücksichtigen und im Vorfeld abzustimmen sind.

Abstract

The aim of this paper is to highlight key aspects to be considered from a radiopharmaceutical point of view when performing prospective multicentre clinical trials using short-lived PSMA-PET-radiopharmaceuticals as investigational medicinal product (IMP). Early prospective multicentre clinical trials are playing an increasingly important role in nuclear medicine translational research; in order to be able to establish new PET tracers with a short physical half-life (e. g. for prostate cancer diagnostics) in the regulatory approval process, nuclear medicine centres are working together across multiple sites in order to be able to achieve the required number of patients to be included within the clinical study in a reasonable time frame. In the following, we discuss the necessary regulatory environment for the preparation of PSMA PET-radiopharmaceuticals as corresponding investigational medicinal product (IMP) using the example of the prospective multicentre clinical trial (phases-I and -II) “[68Ga]Ga-PSMA-11 in high-risk prostate cancer”, and discuss regulatory and organisational issues that need to be taken into account in a decentralized PSMA-PET tracer production from the radiopharmacy perspective.

Schlüsselwörter

Radiopharmaka-Herstellung - gute Herstellungspraxis - PSMA-Tracer - multizentrische Studie - prospektive klinische Prüfung - Qualitätsmanagement

Key words

Radiopharmaceutical production - good manufacturing practice - PSMA-Tracer - multicentre studies - prospective clinical trials - quality management

* geteilte Erstautorenschaft


 

  • Literatur

  • 1 Afshar-Oromieh A, Malcher A, Eder M. et al. PET imaging with a [68Ga]gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2013; 40: 486-495 doi:10.1007/s00259–012–2298–2
    PubMedGoogle Scholar
  • 2 Eder M, Neels O, Muller M. et al. Novel Preclinical and Radiopharmaceutical Aspects of [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC: A New PET Tracer for Imaging of Prostate Cancer. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) 2014; 7: 779-796 doi:10.3390/ph7070779
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 3 Cardinale J, Schafer M, Benesova M. et al. Preclinical Evaluation of 18F-PSMA-1007, a New Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand for Prostate Cancer Imaging. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 2017; 58: 425-431 doi:10.2967/jnumed.116.181768
    PubMedGoogle Scholar
  • 4 Giesel FL, Hadaschik B, Cardinale J. et al. F-18 labelled PSMA-1007: biodistribution, radiation dosimetry and histopathological validation of tumor lesions in prostate cancer patients. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2017; 44: 678-688 doi:10.1007/s00259–016–3573–4
    PubMedGoogle Scholar
  • 5 Kratochwil C, Giesel FL, Stefanova M. et al. PSMA-Targeted Radionuclide Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with 177Lu-Labeled PSMA-617. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 2016; 57: 1170-1176 doi:10.2967/jnumed.115.171397
    PubMedGoogle Scholar
  • 6 Rahbar K, Ahmadzadehfar H, Kratochwil C. et al. German Multicenter Study Investigating 177Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Advanced Prostate Cancer Patients. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 2017; 58: 85-90 doi:10.2967/jnumed.116.183194
    PubMedGoogle Scholar
  • 7 Kratochwil C, Bruchertseifer F, Giesel FL. et al. 225Ac-PSMA-617 for PSMA-Targeted alpha-Radiation Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 2016; 57: 1941-1944 doi:10.2967/jnumed.116.178673
    PubMedGoogle Scholar
  • 8 Hofman MS, Violet J, Hicks RJ. et al. [177Lu]-PSMA-617 radionuclide treatment in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (LuPSMA trial): a single-centre, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology 2018; 19: 825-833 doi:10.1016/s1470–2045(18)30198–0
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 9 Hofman MS, Murphy DG, Williams SG. et al. A prospective randomized multicentre study of the impact of gallium-68 prostate-specific membrane antigen (PSMA) PET/CT imaging for staging high-risk prostate cancer prior to curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA study): clinical trial protocol. BJU international 2018; 122: 783-793 doi:10.1111/bju.14374
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 10 Virgolini I, Decristoforo C, Haug A. et al. Current status of theranostics in prostate cancer. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2018; 45: 471-495 doi:10.1007/s00259–017–3882–2
    PubMedGoogle Scholar
  • 11 Verbruggen A, Coenen HH, Deverre JR. et al. Guideline to regulations for radiopharmaceuticals in early phase clinical trials in the EU. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2008; 35: 2144-2151 doi:10.1007/s00259–008–0853–7
    PubMedGoogle Scholar
  • 12 Lange R, ter Heine R, Decristoforo C. et al. Untangling the web of European regulations for the preparation of unlicensed radiopharmaceuticals: a concise overview and practical guidance for a risk-based approach. Nuclear medicine communications 2015; 36: 414-422 doi:10.1097/mnm.0000000000000276
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 13 Lange R, Prins M, de Jong A. Radiopharmaceuticals. In: Bouwman-Boer Y, Fenton-May VI, Le Brun P. Hrsg. Practical Pharmaceutics: An International Guideline for the Preparation, Care and Use of Medicinal Products. Cham: Springer International Publishing; 2015: 309-321 DOI: doi:10.1007/978–3–319–15814–3_15
    CrossrefGoogle Scholar
  • 14 Zippel C, Giesel FL, Kopka K. et al. Sichtbarkeit onkologisch-klinischer Studien bei Ärzteschaft und Prüfzentren. Klinikarzt 2017; 46: 562-568 doi:10.1055/s-0043–121535
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 15 Zippel C, Giesel FL, Kopka K. et al. Administration klinischer Studien in der Nuklearmedizin: Organisationale Herausforderungen und Anregungen für Studienleiter und -koordinatoren am Beispiel des DKTK-PSMA-Multicenter Trials. Der Nuklearmediziner 2018; 41: 264-270 doi:10.1055/a-0626–5469
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 16 Afshar-Oromieh A, Babich JW, Kratochwil C. et al. The Rise of PSMA Ligands for Diagnosis and Therapy of Prostate Cancer. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 2016; 57: 79s-89 s doi:10.2967/jnumed.115.170720
    PubMedGoogle Scholar
  • 17 Eiber M, Maurer T, Souvatzoglou M. et al. Evaluation of Hybrid 68Ga-PSMA Ligand PET/CT in 248 Patients with Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine 2015; 56: 668-674 doi:10.2967/jnumed.115.154153
    PubMedGoogle Scholar
  • 18 Sterzing F, Kratochwil C, Fiedler H. et al. 68Ga-PSMA-11 PET/CT: a new technique with high potential for the radiotherapeutic management of prostate cancer patients. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2016; 43: 34-41 doi:10.1007/s00259–015–3188–1
    PubMedGoogle Scholar
  • 19 Joos S, Nettelbeck DM, Reil-Held A. et al. German Cancer Consortium (DKTK) – A national consortium for translational cancer research. Molecular oncology. 2018 DOI: doi:10.1002/1878–0261.12430
    CrossrefGoogle Scholar
  • 20 Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), das zuletzt durch Artikel 1 des Gesetzes vom 18. Juli 2017 (BGBl. I S. 2757) geändert worden ist.
    Google Scholar
  • 21 Fleming IN, Whelan M, Baxendale R. et al. Positron emission tomography radiopharmaceutical studies in humans: a guide to regulations for academic researchers. Nuclear medicine communications 2012; 33: 899-906 doi:10.1097/MNM.0b013e328356737f
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 22 Decristoforo C, Patt M. Are we „preparing“ radiopharmaceuticals?. EJNMMI radiopharmacy and chemistry 2017; 1: 12 doi:10.1186/s41181–016–0011–7
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 23 Decristoforo C, Penuelas I, Patt M. et al. European regulations for the introduction of novel radiopharmaceuticals in the clinical setting. Q J Nucl Med Mol Imaging 2017; 61: 135-144 doi:10.23736/s1824–4785.17.02965-x
    PubMedGoogle Scholar
  • 24 Kuwert T, Prante O, Meyer G. Arzneimittelrechtliche Aspekte der Herstellung und Anwendung von Radiopharmaka. Nuklearmediziner 2009; 32: 101-104 doi:10.1055/s-0028–1119374
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 25 Walte A. Rechtliche Anforderungen an die Qualität von Radiopharmaka. Nuklearmediziner 2013; 36: 19-26 doi:10.1055/s-0032–1331782
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 26 Gildehaus FJ. Aufbau eines GMP-Radionuklidlabors. Nuklearmediziner 2017; 40: 253-261 doi:10.1055/s-0043–111356
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 27 Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (ABl. L 121 vom 1.5.2001, S. 34).
    Google Scholar
  • 28 Richtlinie 2003/94/EG der Kommission vom 8. Oktober 2003 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate.
    Google Scholar
  • 29 EudraLex – The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. im Internet: https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en
    Google Scholar
  • 30 EDQM. European Pharmacopoeia In. 9th Edition ed.. Strasbourg: 2018
    Google Scholar
  • 31 Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG.
    Google Scholar
  • 32 Peñuelas I, Vugts DJ, Decristoforo C. et al. The new Regulation on clinical trials in relation to radiopharmaceuticals: when and how will it be implemented?. EJNMMI radiopharmacy and chemistry 2019; 4: 2 doi:10.1186/s41181–019–0055–6
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 33 Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung vom 3. November 2006 (BGBl. I S. 2523), die zuletzt durch Artikel 3 der Verordnung vom 2. Juli 2018 (BGBl. I S. 1080) geändert worden ist.
    Google Scholar
  • 34 Meller B, Angerstein C, Liersch T. et al. 68Ga-labeled peptides for clinical trials – production according to the German Drug Act: the Gottingen experience. Nuklearmedizin Nuclear medicine 2012; 51: 55-64 doi:10.3413/nukmed-0435–11–10
    Article in Thieme ConnectPubMedGoogle Scholar
  • 35 Kienzle GJ, Reischl G. Herstellung von PET-Radiopharmaka in der Klinik – Aktuelle Rahmenbedingungen und Qualitätssicherung. Nuklearmediziner 2018; 41: 317-325 doi:10.1055/a-0671–5447
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 36 Verordnung über radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel in der Fassung der Bekanntmachung vom 19. Januar 2007 (BGBl. I S. 48), die zuletzt durch Artikel 5 des Gesetzes vom 18. Juli 2017 (BGBl. I S. 2757) geändert worden ist.
    Google Scholar
  • 37 Strahlenschutzverordnung vom 20. Juli 2001 (BGBl. I S. 1714; 2002 I S. 1459), die zuletzt durch nach Maßgabe des Artikel 10 durch Artikel 6 des Gesetzes vom 27. Januar 2017 (BGBl. I S. 114, 1222) geändert worden ist.
    Google Scholar
  • 38 Röntgenverordnung in der Fassung der Bekanntmachung vom 30. April 2003 (BGBl. I S. 604), die zuletzt durch Artikel 6 der Verordnung vom 11. Dezember 2014 (BGBl. I S. 2010) geändert worden ist.
    Google Scholar
  • 39 ZLG. Aide-Mémoire 07120804 – Überwachung der Herstellung von Radiopharmaka. im Internet: https://www.zlg.de/arzneimittel/deutschland/qualitaetssystem.html 2018
    PubMedGoogle Scholar
  • 40 EANM Radiopharmacy Committee. Guidelines on current good radiopharmacy in the preparation of practice radiopharmaceuticals . im Internet: https://www.eanm.org/publications/guidelines/gl_radioph_cgrpp.pdf 2007
    PubMedGoogle Scholar
  • 41 Aerts J, Ballinger JR, Behe M. et al. Guidance on current good radiopharmacy practice for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals using automated modules: a European perspective. Journal of labelled compounds & radiopharmaceuticals 2014; 57: 615-620 doi:10.1002/jlcr.3227
    Google Scholar
  • 42 Elsinga P, Todde S, Penuelas I. et al. Guidance on current good radiopharmacy practice (cGRPP) for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2010; 37: 1049-1062 doi:10.1007/s00259–010–1407–3
    PubMedGoogle Scholar
  • 43 Todde S, Peitl PK, Elsinga P. et al. Guidance on validation and qualification of processes and operations involving radiopharmaceuticals. EJNMMI radiopharmacy and chemistry 2017; 2: 8 doi:10.1186/s41181–017–0025–9
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 44 Todde S, Windhorst AD, Behe M. et al. EANM guideline for the preparation of an Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD). European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2014; 41: 2175-2185 doi:10.1007/s00259–014–2866–8
    PubMedGoogle Scholar
  • 45 Mohnike W, Zimontkowski B, Höhnemann S. et al. Produktion von PET-Radiopharmaka für den klinischen Gebrauch am Beispiel des MVZ-DTZ Berlin. Nuklearmediziner 2013; 36: 27-32 doi:10.1055/s-0032–1333216
    Article in Thieme ConnectGoogle Scholar
  • 46 Eder M, Schafer M, Bauder-Wust U. et al. 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjugate chemistry 2012; 23: 688-697 doi:10.1021/bc200279b
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 47 Rösch F, Knapp FF. Radionuclide Generators. In: Vértes A, Nagy S, Klencsár Z. et al, Hrsg Handbook of Nuclear Chemistry. Boston, MA: Springer US; 2011: 1935-1976 DOI: doi:10.1007/978–1–4419–0720–2_40
    CrossrefGoogle Scholar
  • 48 Mohnike W. Grundlagen der PSMA-Diagnostik und -Therapie. Uro-News 2018; 22: 34-41 doi:10.1007/s00092–018–1686–8
    Google Scholar
  • 49 Schulze A, Hoffmann C, Grählert X. Klinische Studien erfolgreich durchführen: ein Leitfaden und Ratgeber für Praxis und Klinik. Stuttgart: Kohlhammer; 2012
    CrossrefGoogle Scholar
  • 50 Herschel M. Das KliFo-Buch: Praxisbuch klinische Forschung. Stuttgart [u. a.]: Schattauer; 2013
    Google Scholar