Update Mammakarzinom 2019 Teil 1 – Implementierung der Ergebnisse neuer Studienkonzepte beim frühen Mammakarzinom in die klinische Praxis

Zusammenfassung

In der Prävention und Behandlung des frühen Mammakarzinoms sind über die Jahre immer wieder kleine, aber bedeutsame Fortschritte gemacht worden. In der Prävention gewinnen die sogenannten Panel-Gen-Analysen immer mehr an Bedeutung, da das durch die getesteten Gene bedingte Risiko immer besser verstanden wird und somit Konzepte für die Integration in die Krankenversorgung erarbeitet werden können. In der adjuvanten Situation konnte die erste Studie in der sogenannten postneoadjuvanten Situation bei fehlender pathologischer Komplettremission nach Trastuzumab oder Pertuzumab + Trastuzumab eine deutliche Verbesserung der Prognose zeigen. Weitere Studien mit diesem postneoadjuvanten Therapiekonzept werden zurzeit noch durchgeführt. Die CDK4/6-Inhibitoren, die in der metastasierten Situation eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gezeigt hatten, werden zurzeit in der adjuvanten Situation in großen Therapiestudien getestet. Diese und weitere neue Daten zur Behandlung oder Prävention des primären Mammakarzinoms werden in dieser Übersichtsarbeit vor dem Hintergrund aktueller Studien vorgestellt.

Schlüsselwörter

frühes Mammakarzinom - adjuvante Therapie - neoadjuvante Therapie - T-DM1 - Katherine - Prävention

Einführung

Die Prognose des primären, frühen Mammakarzinoms hat sich in den letzten Jahrzehnten immer weiter verbessert. Dies zeigt sich sowohl in der Verbesserung des 5-Jahres-Überlebens als auch in der Steigerung der Raten pathologischer Komplettremissionen (pCR) im Rahmen von neoadjuvanten Therapiekonzepten [1], [2]. Dies legt nahe, dass nicht nur eine Optimierung der lokalen Therapie oder der Früherkennung [3], [4] die Prognose verbessert hat, sondern auch die systemische Therapie. Die Einführung neuer Substanzen und Therapieregimen konnte nach und nach die Therapie in der (neo)adjuvanten Situation verbessern [5], [6], [7]. Hierbei scheint die Wahl der Patientinnenpopulation eine immer wichtigere Rolle zu spielen. Vor einigen Jahren wurden z. B. sogenannte post-neoadjuvante Studien begonnen, welche die Patientinnen weiterbehandelten, die nach einer neoadjuvanten Therapie keine Komplettremission erreicht hatten. Diese Art von Studien scheinen insbesondere deswegen eine wichtige Rolle zu spielen, weil sie eine spezifische Resistenzpopulation untersuchen. Dieses Therapiekonzept, aber auch Aspekte der Prävention, operativen Behandlung, Radiotherapie und weiterer Behandlungsstrategien werden in dieser Übersichtsarbeit dargestellt.

Prävention und Risikofaktoren

Nach nunmehr 25 Jahren nach der Entdeckung von BRCA1 und BRCA2 haben sich die Techniken zur Genotypisierung deutlich weiterentwickelt, während die Kosten gesunken sind. Schon heute werden bei einer Testung für Risikogene in der Keimbahn nicht mehr nur BRCA1 und BRCA2 genotypisiert, sondern eine Reihe weiterer Gene, die ebenfalls einen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko haben. Meistens handelt es sich bei diesen Genen um weitere Gene, die im Falle einer Mutation entweder auch mit einem ähnlich hohen Erkrankungsrisiko wie BRCA1 oder BRCA2 einhergehen, oder solche, die in ein mittleres Erkrankungsrisiko münden [8], [9], [10].

Verschiedene Arbeiten haben über die Mutationsfrequenzen oder Risiken im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen berichtet [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]. Eines der Gene, welches diskutiert wurde, entweder in die Hochrisikogruppe (ähnlich wie BRCA1 und BRCA2) oder in die Gruppe mit einem mittleren Erkrankungsrisiko eingeordnet zu werden, ist PALB2 [11], [12]. Erste Arbeiten hatten das Lebenszeitrisiko zwischen 35 und 55% eingeschätzt [11], [18]. Nun wurde eine weitere große Studie veröffentlicht, die ausgedehnte Panel-Gen-Analysen an ca. 20 000 Brustkrebsfällen und 20 000 gesunden Kontrollpersonen analysiert hat [19]. Diese Studie beschreibt die relativen Risiken für BRCA1 und BRCA2 mit Werten von 7,9 und 6,7 und zeigt für PALB2 ein relatives Risiko von 4,8. Weitere mit statistischer Signifikanz identifizierten Gene waren CHEK2 und ATM mit relativen Risiken von 2,5 und 1,7. Wurden die Fälle auf die triple-negativen Patientinnen begrenzt, zeigten sich Odds Ratios von ca. 40 für BRCA1, ca. 14 für PALB2 und ca. 9 für BRCA2 [19]. In der klinischen Praxis sind Lebenszeitrisiken hilfreicher als relative Risiken. Die entsprechenden Lebenszeitrisiken wurden mit 50 – 55% für BRCA1 und BRCA2 berechnet. PALB2 folgte mit etwas unter 35%. CHEK2 und ATM lagen mit 25 und 15% darunter [19]. Diese Lebenszeitrisiken scheinen hoch genug zu sein, um individuelle risikoreduzierende Maßnahmen zu diskutieren, sind jedoch nicht die einzigen genetischen Faktoren, für die bekannt ist, dass sie das Brustkrebsrisiko erhöhen. Die hochgradig und mittelgradig penetranten Risikogene erklären ca. 20% des familiären Risikos für Brustkrebs, während niedrig penetrante, aber häufige genetische Varianten in über 170 Loci weitere 16% des familiären Brustkrebsrisikos erklären [8], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]. Um auch diese niedrig penetranten Risikovarianten eventuell für eine individuelle Risikobestimmung nutzbar zu machen, wurde bereits zu einem früheren Zeitpunkt mit 77 Genloci ein Risikoscore entwickelt [28]. Dieser wurde nun um weitere Risikogene ergänzt und mit 313 Genloci neu entwickelt. Frauen in der höchsten Perzentile hatten ein Lebenszeitrisiko von ca. 33% ([Abb. 1]), was durchaus für eine individuelle Beratung von Belangen sein kann [29]. Für Frauen im Alter von um die 60 Jahre konnte ein 10-Jahres-Erkrankungsrisiko von über 10% errechnet werden [29]. Wichtig wie bei allen Risikoberechnungen ist die Erkennung von Frauen mit einem Risiko für ein Mammakarzinom mit einer schlechten Prognose. Hier zeigte sich, dass der polygenische Risikoscore insbesondere das Risiko für hormonrezeptorpositive Karzinome vorhersagte. Während das Lebenszeitrisiko für hormonrezeptorpositive Karzinome von über 30% berechnet werden konnte, lag das entsprechende Lebenszeitrisiko für hormonrezeptornegative Karzinome bei ca. 4% [29]. Die Gene, die ein subtypspezifisches Risiko ausmachen, sind teilweise bekannt [15], [22], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39] und von besonderem Interesse für die Entwicklung von individualisierten präventiven Maßnahmen.

Abb. 1 Kumulatives Lebenszeitrisiko für gesunde Frauen, in Abhängigkeit von einem Polygen-Risiko-Score mit 313 Genloci (aus [29]). Dargestellt sind die Perzentilen des Risiko-Scores und das davon abhängige Lebenszeitrisiko.

Die zusätzliche Kombination mit anderen Risikofaktoren könnte eine weitere Verbesserung der Risikoprädiktion mit sich bringen, da bekannt ist, dass nicht genetische Risikofaktoren subtyp-spezifische Effekte auf das Risiko haben [40] und der polygenische Risikoscore entweder mit anderen Risikofaktoren interagiert oder nicht genetische Risikofaktoren die Risikoprädiktion zusätzlich zum Risikoscore verbessern [41], [42], [43].

Operative Therapie

In diesem Jahr wurde von einem Experten-Panel eine Bedarfsanalyse publiziert, welche die Felder identifizierte, auf die im Bereich der Brustchirurgie in der nächsten Zukunft wissenschaftlich ein besonderer Fokus gelegt werden sollte. Die wichtigen Ziele der Weiterentwicklung sind in [Tab. 1] dargestellt: eine Roadmap für den Forschungsbedarf in der Brustchirurgie zum aktuellen Zeitpunkt [44]. Zu einigen der in dem Bericht aufgeworfenen Fragen gab es in diesem Jahr interessante Ergebnisse, auf denen die zukünftigen Forschungsansätze aufbauen können.

Tab. 1 Wichtige Ziele zur Weiterentwicklung der Mammachirurgie (nach [44]).

Diagnose und Beurteilung	neoadjuvante Therapie	chirurgisches Management	besondere Gruppen
Thematisierung von Überdiagnose und Überbehandlung, insbesondere im Kontext des Screenings Verständnis der Biologie, Bedeutung und langfristigen Outcomes von intermediären (B3-)Läsionen und des duktalen Carcinoma in situ Verständnis der biologischen Bedeutung und optimalen therapeutischen Strategien bei zusätzlichen Foci einer zuvor subklinischen Erkrankung, die mittels fortgeschrittener Bildgebungsverfahren festgestellt wurden Ermittlung des besten Modells für die symptomatische Bewertung, das eine schnelle, patientenzentrierte und kosteneffektive Beurteilung ermöglicht und dabei die diagnostische Genauigkeit wahrt Festlegung von Art und Zeitpunkt des Stagings auf Fernmetastasen und der besten Rezidivüberwachung	Verständnis, welche Patientinnen von einer neoadjuvanten Chemotherapie oder endokrinen Therapie am meisten profitieren, wie sich dieser Nutzen je nach biologischem Subtyp unterscheidet und welche Biomarker am besten geeignet sind, Therapieentscheidungen zu leiten (z. B. durch sog. Window-of-Opportunity-Studies) Ermittlung der optimalen Therapiewahl und -abfolge Verständnis der langfristigen Outcomes einer neoadjuvanten endokrinen Therapie Ermittlung der optimalen Modalitäten (radiologisch und Biomarker) für die Überwachung des therapeutischen Ansprechens Raten der brustkonservierenden Operationen nach neoadjuvanter Behandlung optimieren Feststellen, ob bei Patientinnen, die eine pathologische Komplettremission (pathological complete response, pCR) erreichen, auf eine Operation sicher verzichtet werden kann, und mit welchen Bildgebungsverfahren oder Biopsiemethoden eine pCR zuverlässig vorhergesagt werden kann Verständnis des optimalen Managements der Axilla bei Patientinnen unter neoadjuvanter Therapie, insbesondere solchen mit Wechsel von einem positiven zu einem negativen Nodalstatus unter Therapie, sowie Verständnis der Rolle der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie nach Behandlung	Entwicklung von Strategien zur Verminderung der Reexzisionsraten bei Patientinnen nach brustkonservierender Operation mittels fortgeschrittener Lokalisationstechniken und Methoden zur intraoperativen Randbeurteilung Verständnis der Rolle von Alternativen zur chirurgischen Exzision. Bewertung der klinischen und kostenbezogenen Effektivität der onkoplastischen und rekonstruktiven Chirurgie mittels standardisierter Messgrößen und des diesbezüglichen Einflusses von Patientenfaktoren und adjuvanten Therapien, vor allem adjuvanten Radiotherapien der Brustwand Robuste Evaluation innovativer Verfahren und Techniken mit geeigneten Methoden wie dem IDEAL-Framework sowie Verständigung der chirurgischen Fachwelt auf das Konzept „keine Innovation ohne Evaluation“ Management der Axilla bei Patientinnen mit positiver Sentinel-Lymphknoten-Biopsie	Definition und Standardisierung der Indikationen für risikoreduzierende Chirurgie und Verständnis der langfristigen Outcomes bilateraler Mastektomien bei Hochrisikopatientinnen Definition und Standardisierung der Indikationen für kontralaterale Mastektomien bei Patientinnen mit vorheriger Krebserkrankung, um den Benefit zu optimieren und Schaden zu minimieren Vertieftes Verständnis von Brustkrebs und der unterschiedlichen Bedürfnisse von spezifischen Patientengruppen, darunter Patientinnen unter 40 Jahren, ältere Patientinnen, Männer sowie Patientinnen mit schwangerschaftsassoziiertem Mammakarzinom Weitere Untersuchung des Überlebens, einschließlich Optimierung der Nachsorge und Sekundärprävention, sowie der Rolle der Chirurgie bei der behandlungsassoziierten Morbidität, z. B. Lymphödem Verständnis der Rolle der Chirurgie bei metastasierter Erkrankung

Die in den USA durchgeführte Young Womenʼs Breast Cancer Study [45] schloss zwischen 2006 und 2016 insgesamt 1302 Frauen unter 40 Jahren mit einem invasiven Mammakarzinom ein, von denen 317 eine neoadjuvante Therapie erhielten. Prätherapeutisch wurden lediglich 85 Patientinnen (27%) als Kandidatinnen für eine brusterhaltende Therapie eingeschätzt. Posttherapeutisch erhöhte sich diese Zahl auf 163 (51%). Nur 80 dieser Patientinnen (49%) entschieden sich für eine brusterhaltende Therapie, 83 (51%) wählten die Mastektomie. Die beiden wichtigsten Gründe für eine Mastektomie waren Patientenpräferenz (46%) und/oder eine BRCA1/2- bzw. TP53-Mutation (37%). Von den 75 Patientinnen (24%), die eine pCR erreichten, erhielten 48 (64%) eine Mastektomie, davon nur 21 (44%) aus anatomischen Gründen (inflammatorisches Karzinom, extensive intraduktale Komponente etc.) [45]. Diese Daten zeigen, dass gerade bei jungen Patientinnen die Entscheidung für oder gegen eine Mastektomie nach neoadjuvanter Therapie oft eher aus persönlichen und risikoreduzierenden als aus streng onkologischen Gründen fällt [45]. Ob diese Ergebnisse auf andere Versorgungsstrukturen, wie z. B. in Deutschland, übertragbar sind, ist bislang noch nicht untersucht worden.

In diesem Zusammenhang ist auf die Ergebnisse zweier weiterer Studien mit jeweils weit über 500 Patientinnen hinzuweisen, die sich mit der Langzeitlebensqualität nach Brustkrebschirurgie auseinandergesetzt haben: die E5103-Studie [46], die alle Altersklassen eingeschlossen hatte, und eine weitere große Multicenterstudie, welche die Quality of Life (QoL) bei Patientinnen unter 40 betrachtet hatte [47]. In beiden Untersuchungen fanden die Autoren Hinweise, dass die Langzeitlebensqualität von der Radikalität des chirurgischen Ansatzes negativ beeinflusst wurde. Insbesondere in der Untersuchung, die Patientinnen unter 40 Jahren eingeschlossen hatte (Range 26 – 40, mittleres Alter 37 Jahre), waren das psychosoziale und sexuelle Wohlbefinden in der Gruppe der mastektomierten Patientinnen signifikant schlechter [46], [47]. Aus anderen Studien ist bekannt, dass die Unzufriedenheit mit dem Ergebnis nach einer Mastektomie ohne Rekonstruktion über viele Jahre persistiert [48]. Sicher müssen solche Daten im Lichte moderner und weniger traumatisierender Rekonstruktionstechniken fortlaufend überprüft werden, sie sollten aber im Sinne des Informed Consent bei der präoperativen Beratung zur Sprache gebracht werden.

Zur Frage des Managements der Axilla nach neoadjuvanter Chemotherapie wurden in diesem Jahr mehrere translationale Analysen der SENTINA-Studie [49] vorgestellt. In einer Untersuchung wurde der posttherapeutische Befall axillärer Lymphknoten bei befallenen Sentinel-Lymphknoten vor neoadjuvanter Therapie analysiert. 71 von 318 Patientinnen (22,3%) hatten nach neoadjuvanter Therapie noch befallene Lymphknoten, wobei Patientinnen mit einem positiven HER2-Status und einem negativen Axillastatus die höchsten pCR-Raten der Brust hatten [50]. Auch in einer weiteren Analyse, in der ein Nomogramm für die Vorhersage einer nodalen Konversion für Patientinnen mit prätherapeutisch befallenen Lymphknoten entwickelt wurde, war der stärkste prädiktive Faktor die Tumorbiologie [51]. Diese Untersuchungen lassen aktuelle Konzepte vielversprechend erscheinen, in Studien bei Patientinnen mit einer aggressiven Tumorbiologie und pCR in der Brust bei posttherapeutisch klinisch unauffälligen Lymphknoten auf eine axilläre Chirurgie zu verzichten.

Radiotherapie

Management bei positivem Lymphknotenbefall

Die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SNB) ist der Standard bei klinisch unauffälligen axillären Lymphknoten. Was soll man aber tun, wenn diese Lymphknoten tumorbefallen sind? Die ACOSOG0011-Studie hat gezeigt, dass ein Verzicht auf eine weiterführende axilläre Lymphonodektomie (ALND) nicht zu einer erhöhten Rezidivrate führt, obwohl 23% der Patientinnen weitere befallene Lymphknoten aufweisen, die in situ verbleiben. Die Hauptkritiken an der Studie waren die geringe statistische Power (Abbruch wegen niedriger Rekrutierung) und die unklaren Bestrahlungsfelder an der Axilla [52].

Die Fragestellung der AMAROS-Studie (n = 1425) [53] war hier klarer definiert: bei einer positiven SNB bestrahlen (AxRT) oder operieren (ALND)? Nach 10 Jahren Follow-up zeigte sich insgesamt eine sehr geringe Lokalrezidivrate in beiden Armen, obwohl in dem operativen Arm bei 32,8% der Patientinnen weitere Metastasen gefunden wurden. Die axilläre Rezidivrate betrug im AxRT-Arm 1,82% und im ALND-Arm 0,93% (HR 1,71; 95%-KI: 0,67 – 4,39, p = 0,365). Auch im DFS bestand kein Unterschied (HR 1,19; 95%-KI: 0,97 – 1,45). Die behandlungsbedürftige Lymphödemrate war in dem ALND-Arm jedoch signifikant höher. 82% der Patientinnen erhielten eine brusterhaltende Operation, 17% eine Ablatio mammae, sodass die Ergebnisse für beide Kollektive repräsentativ erscheinen bei allerdings sehr niedriger Eventrate. Fazit: Bei klinisch unauffälliger Axilla und trotzdem befallenen Sentinel-Lymphknoten erscheint eine weitere Operation nicht sinnvoll. Ob eine ausgedehnte (AMAROS) oder eine tangentiale (ACOSOG0011) Bestrahlung durchgeführt werden sollte, kann bisher nicht beantwortet werden [53].

Teilbrustbestrahlung

Auch in der Strahlentherapie ist die Deeskalation eine wichtige Strategie zur Reduktion therapiebedingter Morbidität und/oder der Behandlungsdauer. Die Teilbrustbestrahlung mittels interstitieller Brachytherapie, dreidimensionaler konformaler, externer Bestrahlung oder intraoperativer Bestrahlung (z. B. Intrabeam^®) könnte hierzu einen Beitrag leisten. Im Rahmen der randomisierten Phase-III-Studie NSABP B-39, die insgesamt 4216 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom im Stadium I – III einschloss, wurde die Nichtunterlegenheit der Teilbrustbestrahlung gegenüber der konventionellen Gesamtbrustbestrahlung untersucht [54]. Alle Formen der Teilbrustbestrahlung waren erlaubt. Als primärer Endpunkt der Studie wurde die ipsilaterale Rezidivrate ausgewählt. Das mediane Follow-up betrug 10,2 Jahre. Die Nichtunterlegenheit konnte leider nicht gezeigt werden, wenngleich die 10-Jahres-Rezidivrate bei der Teilbrustbestrahlung nur um 0,7% höher lag (4,6 vs. 3,9%). Zwar war das rezidivfreie Intervall bei der Teilbrustbestrahlung signifikant kürzer (rezidivfreies 10-Jahres-Intervall 91,8 vs. 93,4%), allerdings zeigte sich kein Unterschied beim metastasen- und krankheitsfreien Überleben bzw. Gesamtüberleben. Die Toxizitätsraten Grad 3 – 5 unterschieden sich nicht wesentlich. Somit kann für die Low-Risk-Patientinnen die Teilbrustbestrahlung aufgrund des nur geringfügig erhöhten Rezidivrisikos gegenüber der Gesamtbrustbestrahlung eine Option darstellen.

Bestrahlung der Lymphabflusswege

Die Indikation zur Bestrahlung des Lymphabflussgebiets (LAG) ist basierend auf den aktuellen Leitlinien und Therapieempfehlungen der Befall von mehr als 3 Lymphknoten (LK) unabhängig von der Tumorgröße sowie Hochrisikokonstellationen (1 – 3 LKs befallen, G2–3, ER/PR negativ) [55], [56], [57]. Eine aktuelle Metaanalyse, die insgesamt Daten von 13 500 Patientinnen aus 14 Studien einschloss, bestätigte dieses Vorgehen [58]. Während frühere Studien aus den Jahren 1961 – 1978 mit einer gering verbesserten Brustkrebsmortalität (− 0,5%), aber erhöhten Gesamtmortalität einhergingen, zeigte sich in den jüngeren Studien ab den Jahren 1989 eine deutlich reduzierte Brustkrebs- und Gesamtmortalität (− 2,8 bzw. − 2,9%). Dies ist am ehesten auf die Präzisionsstrahlentherapie zurückzuführen, welche die kardiale Strahlenbelastung (unter 8 Gy) minimiert. In der Subgruppenauswertung profitierten besonders Patientinnen mit mehr als 3 befallenen LKs von einer Bestrahlung des LAG. Die Metaanalyse bestätigt somit das aktuell empfohlene Vorgehen.

Therapie des primären triple-negativen Mammakarzinoms

Die Behandlung des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) in der adjuvanten oder neoadjuvanten Situation ist davon geprägt, dass eine Chemotherapie bei einem Teil der Patientinnen eine gute Wirksamkeit hat, was folgend zu erheblichen Verbesserung der Prognose führt. So konnte in neoadjuvanten Studien gezeigt werden, dass triple-negative Patientinnen, die eine pCR erreichen, ähnlich wie HER2-positive Patientinnen eine exzellente Prognose haben [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66].

Im Falle einer fehlenden pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie hatte die CREATE-X-Studie bei HER2-negativen Patientinnen eine adjuvante Therapie mit Capecitabin geprüft [67]. Insbesondere bei den triple-negativen Patientinnen hatte diese in Asien durchgeführte Studie einen Vorteil für das rückfallfreie Überleben (DFS) mit einer Hazard Ratio von 0,59 (95%-KI: 0,39 – 0,87) gezeigt [68].

In einem anderen Studiensetting, aber mit derselben Fragestellung wurde die CIBOMA/2004-01_GEICAM/2003-11-Studie durchgeführt [69]. Zugelassen waren in dieser in Spanien und Lateinamerika durchgeführten Studie triple-negative Patientinnen nach einer durchgeführten adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie, die nach Abschluss der Therapie mit Capecitabin weiterbehandelt wurden oder keine weitere Therapie erhielten. Erwartungsgemäß war die Toxizität im experimentellen Arm höher. Zusätzlich konnte kein verbessertes rezidivfreies Überleben beobachtet werden (HR: 0,82 [95%-KI: 0,63, 1,06], p = 0,136). Lediglich in einer Subgruppe mit Non-basal TNBC-Karzinomen (EGFR und CK5/6 negativ) konnte ein Unterschied detektiert werden (p = 0,020, HR: 0,53 [95%-KI: 0,31, 0,91]). Da die Studie aber insgesamt negativ war, wurde auch in der anschließenden Diskussion gefolgert, dass außerhalb der Bedingungen in der Create-X-Studie der Einsatz von Capecitabin bei Patientinnen mit TNBC nicht indiziert ist [69].

In einigen Studien ist die Wirksamkeit von Gemcitabin, nab-Paclitaxel und Carboplatin beim frühen Mammakarzinom bereits untersucht worden [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81]. Zusammengefasst zeigten diese Studien, dass eine Hinzunahme von Gemcitabin zu einer Standardtherapie zu keiner Verbesserung führte und in einem Vergleich zwischen einer Standardtherapie und einer platinhaltigen Therapie Letztere einen Vorteil erbrachte. In der ADAPT-Studie konnte bei triple-negativen Patientinnen nach einer neoadjuvanten Chemotherapie in einem Vergleich zwischen einer Behandlung mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin vs. nab-Paclitaxel und Carboplatin eine höhere pCR-Rate (26 vs. 45%) bei Patientinnen mit einer platinhaltigen Therapie gefunden werden [82]. In Bezug auf das rückfallfreie Überleben (DFS) fand die Studie keinen Unterschied in den beiden Behandlungsarmen [83]. Nun wurde in einer kürzlich vorgestellten Analyse die Frage nach möglichen prädiktiven Markern gestellt [84]. Während Patientinnen mit einer pCR und hoher PD1-Expression die beste Prognose hatten, konnten keine prädiktiven Marker für die Überlegenheit von Carboplatin bei TNBC in der neoadjuvanten Chemotherapie identifiziert werden. Bei Patientinnen mit pCR nach 12 Wochen und hohem Baseline PD1 (mRNA) führte die postoperative Fortsetzung der Chemotherapie mit 4 Zyklen Epirubicin und Cyclophosphamid nicht zu einer besseren Prognose. Die Entscheidung über eine Fortführung nach der neoadjuvanten Therapie war aber nicht randomisiert. Dies werteten die Autoren als Hinweis für eine mögliche zukünftige Deeskalationsgrundlage, auch wenn die Ergebnisse derzeit nur hypothesengenerierend und nicht als aktuelle Entscheidungsgrundlage zu werten sind [84].

Adjuvante Therapie des primären hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Mammakarzinoms

Mit der Therapie der hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinompatientin in der adjuvanten Situation sind bislang hauptsächlich 3 Fragen verbunden: Bei welcher Risikokonstellation muss eine Chemotherapie durchgeführt werden? Was ist die optimale antiendokrine Therapie? Und wie lange sollte diese gegeben werden?

In Bezug auf die Frage nach der Chemotherapie ist bekannt, dass Patientinnen mit einem positiven Hormonrezeptorstatus, insbesondere mit einer niedrigen Proliferation, auf eine Chemotherapie nicht gut ansprechen [60], [62], [85]. Deswegen stellt sich die Frage, ob eine Chemotherapie in so einer Patientenpopulation überhaupt Sinn macht. Kürzlich zeigte die TAILOR-X-Studie, dass Patientinnen, die in einem Multi-Gen-Assay einen intermediären Score hinsichtlich des Rückfallrisikos erreicht hatten, von einer adjuvanten Chemotherapie gefolgt von einer Antihormontherapie im Vergleich zur alleinigen Antihormontherapie nicht profitieren [86]. In dieser Patientinnenpopulation könnte auf eine Chemotherapie somit verzichtet werden. Neulich präsentierte Lebensqualitätsdaten aus der TAILOR-X-Studie unterstreichen diesen Therapie-Entscheidungsansatz [87] (weitere Diskussion in [88]).

Bei der Frage nach der Länge der adjuvanten, antihormonellen Therapie mit Aromatasehemmern wurde bislang in den Leitlinien und Therapieempfehlungen eher für Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko eine Therapie bis zum 10. Jahr nach Diagnose empfohlen als für Patientinnen mit einem niedrigeren Rückfallrisiko. Die Fallzahlen für solche Analysen waren in den jeweiligen Studien jedoch relativ klein. Ebenfalls stellt sich die Frage, ob eine erweiterte adjuvante Therapie mit einem Aromatasehemmer nach Tamoxifen genauso viel Benefit mit sich bringt wie nach einem Aromatasehemmer. Diese Fragen wurden nun von einer Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group mit mehr als 22 000 Patientinnen aus 11 Studien adressiert [89].

Die sehr umfangreichen Analysen untersuchten zum einen den Effekt von Aromatasehemmern nach 5 Jahren Tamoxifen, nach 5 Jahren Aromatasehemmer oder nach 5 – 10 Jahren einer Sequenz von Tamoxifen und Aromatasehemmern. Des Weiteren wurden Subgruppenanalysen in der Gesamtpopulation für Patientinnen mit 0, 1 – 3 und mehr als 3 befallenen Lymphknoten durchgeführt. Der Therapieeffekt war am größten in der Gruppe der Patientinnen, die nur mit Tamoxifen vorbehandelt waren, und nur marginal für Patientinnen, die eine 5-jährige Vortherapie mit Aromatasehemmern hatten. Die relativen Risiken für alle Analysen sind in [Tab. 2] dargestellt.

Tab. 2 Risikoreduktionen einer erweiterten antihormonellen Therapie mit Aromatasehemmern (AI) nach Tamoxifen (TAM), AI oder TAM, gefolgt von AI (nach [89]).

Vortherapie	n	jedwedes Rezidiv		Fernmetastasen		Brustkrebs-Mortalität
		RR (95%-KI)	p-Wert	RR (95%-KI)	p-Wert	RR (95%-KI)	p-Wert
1 nicht berichtet
5 Jahre TAM	7 483	0,67 (0,57 – 0,79)	< 0,00001	0,77 (0,63 – 0,93)	0,008	0,77 (0,59 – 1,00)	0,05
5 Jahre AI	3 322	0,76 (0,61 – 0,95)	0,2	0,78 (0,59 – 1,04)	0,09	0,99 (0,68 – 1,44)	0,97
5 – 10 Jahre Tam, dann AI	11 387	0,82 (0,73 – 0,93)	0,002	0,92 (0,80 – 1,07)	0,29	0,93 (0,77 – 1,12)	0,45
alle Patientinnen	22 192	0,76 (0,70 – 0,83)	< 0,00001	0,85 (0,77 – 0,95)	0,004	0,89 (0,77 – 1,02)	0,09
Pat. mit N0	10 620	0,82 (0,71 – 0,95)	0,009	–1		–1
Pat. mit 1 – 3 LK	6 919	0,74 (0,64 – 0,85)	0,00003	–1		–1
Pat. mit > 3 LK	1 621	0,71 (0,56 – 0,89)	0,003	–1		–1

Bei der Analyse der relativen Risiken für ein Rezidiv in Abhängigkeit vom Nodalstatus zeigte sich, dass der größte Effekt in der Population der Patientinnen gesehen werden konnte, die mehr befallene Lymphknoten bei der Primärdiagnose hatten ([Tab. 2]) [89]. Wichtig ist auch zu beachten, dass das Risiko für Knochenbrüche durch die erweiterte AI-Therapie um 24% erhöht wurde [89].

In einem ähnlichen Kontext ist die kürzlich von Ohtani et al. präsentierte AERAS-Studie beachtenswert: Die erweiterte Therapie mit Anastrozol für insgesamt 10 Jahre führte bei 840 Patientinnen zu einer Halbierung der DFS-Events im Vergleich zu 843 Patientinnen, deren endokrine Therapie nach 5 Jahren beendet wurde (HR 0,548, p = 0,0004). Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben konnte nicht gezeigt werden. Gleichzeitig war die Frakturrate mit 2,8% im erweiterten Therapiearm mehr als doppelt so hoch wie im Kontrollarm (1,1%) [90].

Eine weitere Möglichkeit der Intensivierung der adjuvanten endokrinen Therapie besteht in der Kombination der endokrinen Therapie mit Substanzen, die in der metastasierten Situation bereits gezeigt haben, dass sie zumindest für einen Teil der Patientinnen eine endokrine Resistenz überwinden können. Nach der Einführung von Everolimus in die Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom [91], [92] wurden folgend auch adjuvante Studien begonnen (z. B. NCT01674140, NCT01805271), deren Veröffentlichung noch aussteht. Eine weitere Möglichkeit ist die Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren, welche ein günstigeres Nebenwirkungsprofil haben. Diesbezüglich gab es kürzlich profunde Ergebnisse aus der neoadjuvanten Therapiesituation. Dowsett et al. präsentierten die Ergebnisse der Pallet-Studie: Hier wurde Palbociclib zusätzlich zu einer 3-monatigen neoadjuvanten endokrinen Therapie mit Letrozol gegeben. Es zeigte sich, dass durch Palbociclib die antiproliferative Wirkung des Aromatasehemmers substanziell verstärkt wird: Der Anteil der Tumoren, die während der neoadjuvanten Therapie einen kompletten Zellzyklus-Arrest in Form eines Ki-67-Wertes < 2,7% erfuhren, konnte durch Hinzunahme von Palbociclib von 58,5 auf 90,4% erhöht werden [93].

Mit neuen, wirksamen Kombinationstherapien stehen weitere Möglichkeiten zur Verfügung die adjuvante Therapie der hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Patientin zunehmend zu verbessern. So werden zurzeit für alle CDK4/6-Inhibitoren adjuvante Therapiestudien durchgeführt (Penelope, PALLAS, MonarchE und NataLEE).

Mit der Weiterentwicklung der adjuvanten antihormonellen Therapie stellt sich insbesondere bei einem bekannt ungünstigeren Nebenwirkungsprofil die Frage nach der Compliance, die schon bei den adjuvanten Studien mit einer antiendokrinen Monotherapie diskutiert wurde. Einige Studien haben über die Adhärenz berichtet [94], [95], [96], [97], [98], welche zwischen 60 und 90% lag. Es wird interessant sein, wie diese von einer Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor beeinflusst wird, zumal bekannt ist, dass Nebenwirkungen einer der Hauptprädiktoren für eine Nichtadhärenz sind.

Therapie des primären HER2-positiven Mammakarzinoms

Vorteile der neoadjuvanten Therapie

Die neoadjuvante Systemtherapie erlaubt neben einer Senkung der operativen Morbidität (mehr Brusterhaltung, weniger axilläre Lymphonodektomien) die In-vivo-Sensitivitätstestung [99], [100]. Anhand der Wirkung der neoadjuvanten Systemtherapie auf den Primärtumor kann deren Effekt auf die Langzeitprognose, möglicherweise durch die Zerstörung bzw. Kontrolle von Mikrometastasen, abgeschätzt werden [62], [101].

Eine kürzliche Metaanalyse unterlegte nochmals die prognostische Bedeutung des Erreichens einer pathologischen Komplettremission (pathological complete remission, pCR) nach neoadjuvanter Chemotherapie [102]. Nach Auswertung von 52 Studien (51,1% randomisiert; 6,1% einarmig; 42,8% retrospektiv) mit 27 895 Patientinnen und einer medianen Nachbeobachtung von 4 Jahren wurde bestätigt, dass durch Erreichen einer pCR das Risiko für ein Brustkrebsereignis signifikant um 69% (HR 0,31; 95%-KI 0,24 – 0,39) und das Risiko zu versterben um 78% sinkt (HR 0,22; 95%-KI 0,15 – 1,30). Der absolute Effekt nach 5 Jahren auf DFS und Overall Survival (OS) betrug 21 bzw. 19% ([Abb. 2] und [3]). Der absolute Effekt war mit kurzer Nachbeobachtungszeit am größten bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom, gefolgt von Patientinnen mit HER2-positivem und hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Mammakarzinom (Δ im 5-Jahre-EFS 33 vs. 23 vs. 9%). Ein Δ in der pCR-Rate von 20% übertrug sich in den Studien statistisch gesehen in eine Senkung des Ereignisrisikos um ca. 20% [102]. Eine zusätzliche postoperative Chemotherapie nach Erreichen einer pCR verbesserte die Prognose nicht.

Abb. 2 Ereignisfreie 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit nach neoadjuvanter Chemotherapie und mit pathologischer Komplettremission (blau) oder ohne pCR (rot).

Abb. 3 5-Jahres-Gesamt-Überlebenswahrscheinlichkeit nach neoadjuvanter Chemotherapie und mit pathologischer Komplettremission (blau) oder ohne pCR (rot).

Verbesserung der Prognose durch Wechsel auf T-DM1 bei non-pCR

Die Phase-III-CREATE X-Studie hat erstmals gezeigt, dass durch Anpassung der postoperativen Therapie an das pathologische Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie das Rezidiv- und Sterblichkeitsrisikos signifikant gesenkt werden kann [67]. Während in der CREATE X-Studie nur Patientinnen mit einem HER2-negativen Mammakarzinom eingeschlossen wurden, die durch eine neoadjuvante Chemotherapie keine pCR erreichten, testete die KATHERINE-Studie den gleichen Ansatz bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom [103], [104]. In diese Studie wurden 1486 Patientinnen mit primärem HER2-positivem Mammakarzinom eingeschlossen, die nach einer neoadjuvanten Standardtherapie mit mindestens einem Taxan und Trastuzumab für mindestens 9 Wochen keine pCR erreicht hatten. Die neoadjuvante Therapie konnte Anthrazykline und eine duale Anti-HER2-Blockade beinhalten. Postoperativ wurden die Patientinnen randomisiert und erhielten parallel zur lokoregionären und bei Hormonrezeptorexpression endokrinen Standardtherapie entweder Trastuzumab Emtansin (T-DM1) 3,6 mg/kg oder Trastuzumab 6 mg/kg alle 3 Wochen über 14 Zyklen. Prospektiv stratifiziert wurde nach Operabilität (primär operabel vs. inoperabel), Hormonrezeptorstatus (positiv vs. negativ), Art der neoadjuvanten Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab vs. duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab) und dem Nodalstatus nach abschließender Operation (ypN0 vs. ypN+). Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten verbesserte der Wechsel auf T-DM1 den primären Endpunkt, das invasive krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren (invasive disease-free survival, IDFS), signifikant von 77,0 auf 88,3% (Δ 11,3%; HR 0,50; 95%-KI 0,39 – 0,64; p < 0,0001) ([Abb. 4]). Der relative Effekt war in allen stratifizierten Subgruppen gleich, insbesondere auch bei Patientinnen mit sehr kleinem Tumorrest (≤ ypT1b ypN0) und bei solchen, die neoadjuvant eine duale Anti-HER2-Blockade erhalten hatten. Dies scheint auch deswegen wichtig zu erwähnen, weil die neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab ähnlich wie in klinischen Studien auch in Real-World-Analysen eine höhere pCR-Rate gezeigt hatte [105]. Auch das metastasenfreie Überleben (distant disease-free survival, DDFS) nach 3 Jahren wurde signifikant von 83,0 auf 89,7% verbessert (Δ 6,7%; HR 0,60; 95%-KI 0,45 – 0,79). Dieser Nutzen wurde erreicht auf Kosten einer klinisch gut beherrschbaren Zunahme von Thrombopenien (Grad ≥ 3 Δ 5,7%), erhöhter Leberwerte (Grad ≥ 3 Δ ca. 1%) und Polyneuropathien (Grad ≥ 3 Δ 1,4%) [103]. Damit stellt der Wechsel auf T-DM1 bei non-pCR nach einer adäquaten neoadjuvanten Systemtherapie beim HER2-positiven primären Mammakarzinom einen neuen Therapiestandard dar.

Abb. 4 Invasives rückfallfreies Überleben beim Vergleich der beiden Randomisationsarme der Katherine-Studie (modifiziert nach [104]).

Dauer der Trastuzumabbehandlung

Bei Patientinnen mit HER2-positivem, primärem Mammakarzinom, welche die Indikation für eine Behandlung mit Trastuzumab haben, wird immer wieder die Frage gestellt, ob eine Therapiedauer von 1 Jahr zwingend erforderlich ist oder ob eventuell eine kürzere Therapie erwogen werden kann [106]. In diesem Zusammenhang wurden kürzlich die finalen Überlebensdaten der Phase-III-PHARE-Studie vorgestellt [107]. In dieser Nichtunterlegenheitsstudie erhielten 3384 Patientinnen mit HER2-positivem, primärem Mammakarzinom (57,7% hormonrezeptorpositiv; 44,6% nodal-positiv; ca. 43% Trastuzumabtherapie sequenziell), die nach 6 Monaten unter Trastuzumab noch ereignisfrei waren, randomisiert entweder weitere 6 Monate Trastuzumab oder keine weitere Anti-HER2-Therapie. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,5 Jahren waren sowohl das DFS als auch das DDFS und OS nach nur 6-monatiger Trastuzumabtherapie nicht eindeutig gleich gut wie nach 1 Jahr Trastuzumab. Die obere Grenze des 95%-KI der HR lag über dem vordefinierten Maximalwert von 1,15. In der Subgruppe, bei der Trastuzumab schon während der Chemotherapie gestartet wurde, waren allerdings beide Therapiearme gleich effektiv. Dennoch konnte die Gleichwertigkeit von 6 vs. 12 Monaten Trastuzumabbehandlung insgesamt nicht mit der ausreichenden Sicherheit gezeigt werden, sodass eine Trastuzumabtherapie über 1 Jahr der Standard bleibt.

Ausblick

Mit der KATHERINE-Studie wurde eine große adjuvante Studie vorgestellt, die für die neoadjuvant behandelte HER2-positive Patientinnenpopulation eine bedeutende Verringerung des Rückfallrisikos demonstrieren kann. Dies ist nicht nur für diese Patientengruppe von Bedeutung, sondern auch für Patientinnen mit anderen Tumorbiologien. Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativen Mammakarzinom sind in einem ähnlichen, post-neoadjuvanten Therapiekonzept mit Palbociclib behandelt worden. Erste Ergebnisse werden für Mitte 2019 erwartet. Die Olympia-Studie hat ebenfalls post-neoadjuvante Patientinnen mit einer BRCA-Mutation für eine Therapie mit Olaparib eingeschlossen.

Unabhängig von der post-neoadjuvanten Situation werden zurzeit 3 große adjuvante Studien mit CDK4/6-Inhibitoren durchgeführt, die ebenfalls ein Potenzial für eine bedeutsame Therapie-Effektivität haben.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Riemser und des PRAEGNANT-Netzwerks, das von den Firmen Hexal, Pfizer, Celgene, Daiichi-Sankyo, Roche, Merrimack, Eisai, and Novartis unterstützt wird. Keine der Fimen hatte einen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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