Diagnostische Bedeutung von epigenetischen Mechanismen und Markern der Myokardschädigung

Zusammenfassung

Epigenetische Mechanismen steuern die Entwicklung, Reifung und Funktion von Herzmuskelzellen. DNA-Methylierung und Histonmodifikationen kontrollieren das Genprogramm einer Zelle. In Herzmuskelzellen sind etwa 10 000 Gene aktiv, die für Proteine kodieren. 5% dieser Gene sind spezifisch nur in Kardiomyozyten exprimiert. Bei akuter Myokardschädigung werden diese Proteine aus den Herzmuskelzellen in das Blut freigesetzt und können dort detektiert werden, z. B. mit einem hoch-sensitiven Test für kardiales Troponin. Bei chronischer Myokardschädigung, z. B. bei chronischer Herzinsuffizienz, wird in überlebenden Kardiomyozyten ein pathologisches Genprogramm aktiviert, das epigenetisch gesteuert wird. So werden die Gene für die natriuretischen Peptide ANP und BNP durch Histonacetylierung aktiviert, sodass mehr ANP- und BNP-Peptide im Blut erscheinen, wo sie als diagnostische Marker der Herzinsuffizienz verwendet werden können. Epigenetische Regulatoren spielen auch eine wichtige Rolle bei der Herzentwicklung: Bei bis zu 10% der angeborenen Herzfehler konnten Genmutationen – vor allem in epigenetischen Regulatoren – festgestellt werden.

Abstract

Epigenetic mechanisms are essential for development, maturation and function of cardiac myocytes. DNA methylation and histone modifications control the gene expression program of a cell. In cardiac myocytes, approximately 10 000 protein-coding genes are actively transcribed. 5% of these genes are specifically expressed only in cardiac myocytes. During myocardial injury, these proteins – e.g. high-sensitive cardiac troponin – can be released from cardiac myocytes and can be detected in peripheral blood. Chronic heart failure induces a pathological gene program in surviving cardiac myocytes, which is controlled by epigenetic mechanisms. Genes encoding natriuretic peptides ANP and BNP are activated by histone acetylation resulting in increased blood levels of ANP and BNP peptides, which can be used as a diagnostic marker of heart failure. Epigenetic factors also play an important role in heart development: Up to 10% of patients with congenital heart disease carry gene mutations, especially in genes for epigenetic regulators.

Schlüsselwörter

Epigenetik - DNA-Methylierung - Histonmodifikation - Chromatin - Transkription

Key words

DNA methylation - epigenetics - histone modification - chromatin - transcription

• Literatur

• 1 Heard E, Martienssen RA. Transgenerational epigenetic inheritance: myths and mechanisms. Cell 2014; 157: 95-109 doi:10.1016/j.cell.2014.02.045
• 2 Ideraabdullah FY, Zeisel SH. Dietary Modulation of the Epigenome. Physiol Rev 2018; 98: 667-695 doi:10.1152/physrev.00010.2017
• 3 Feil R, Fraga MF. Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications. Nat Rev Genet 2012; 13: 97-109 doi:10.1038/nrg3142
• 4 Goodwin S, McPherson JD, McCombie WR. Coming of age: ten years of next-generation sequencing technologies. Nat Rev Genet 2016; 17: 333-351 doi:10.1038/nrg.2016.49
• 5 Allis CD, Caparros ML, Jenuwein T, Reinberg D, Lachner M. eds. Epigenetics. 2nd ed.. ed. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015
• 6 Zerbino DR, Achuthan P, Akanni W. et al. Ensembl 2018. Nucleic Acids Res 2018; 46: D754-D761 doi:10.1093/nar/gkx1098
• 7 Preissl S, Schwaderer M, Raulf A. et al. Deciphering the epigenetic code of cardiac myocyte transcription. Circ Res 2015; 117: 413-423 doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.306337
• 8 Bergmann O, Zdunek S, Felker A. et al. Dynamics of cell generation and turnover in the human heart. Cell 2015; 161: 1566-1575 doi:10.1016/j.cell.2015.05.026
• 9 Gilsbach R, Schwaderer M, Preissl S. et al. Distinct epigenetic programs regulate cardiac myocyte development and disease in the human heart in vivo. Nat Commun 2018; 9: 391 doi:10.1038/s41467-017-02762-z
• 10 Nothjunge S, Nührenberg TG, Grüning BA. et al. DNA methylation signatures follow preformed chromatin compartments in cardiac myocytes. Nat Commun 2017; 8: 1667 doi:10.1038/s41467-017-01724-9
• 11 Rosa-Garrido M, Chapski DJ, Schmitt AD. et al. High-resolution mapping of chromatin conformation in cardiac myocytes reveals structural remodeling of the epigenome in heart failure. Circulation 2017; 136: 1613-1625 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029430
• 12 Katus H, Ziegler A, Ekinci O. et al. Early diagnosis of acute coronary syndrome. Eur Heart J 2017; 38: 3049-3055 doi:10.1093/eurheartj/ehx492
• 13 Zemmour H, Planer D, Magenheim J. et al. Non-invasive detection of human cardiomyocyte death using methylation patterns of circulating DNA. Nat Commun 2018; 9: 1443 doi:10.1038/s41467-018-03961-y
• 14 De Vlaminck I, Valantine HA, Snyder TM. et al. Circulating cell-free DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant rejection. Sci Transl Med 2014; 6: 241ra77 doi:10.1126/scitranslmed.3007803
• 15 Dirkx E, da Costa Martins PA, De Windt LJ. Regulation of fetal gene expression in heart failure. Biochim Biophys Acta 2013; 1832: 2414-2424 doi:10.1016/j.bbadis.2013.07.023
• 16 Parker TG, Packer SE, Schneider MD. Peptide growth factors can provoke “fetal” contractile protein gene expression in rat cardiac myocytes. J Clin Invest 1990; 85: 507-514 doi:10.1172/JCI114466
• 17 Ibrahim NE, Januzzi JL. Established and emerging roles of biomarkers in heart failure. Circ Res 2018; 123: 614-629 doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.312706
• 18 Sergeeva IA, Hooijkaas IB, Ruijter JM. et al. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development 2016; 143: 2135-2146 doi:10.1242/dev.132019
• 19 Man J, Barnett P, Christoffels VM. Structure and function of the Nppa-Nppb cluster locus during heart development and disease. Cell Mol Life Sci 2018; 75: 1435-1444 doi:10.1007/s00018-017-2737-0
• 20 Yang KC, Yamada KA, Patel AY. et al. Deep RNA sequencing reveals dynamic regulation of myocardial noncoding RNAs in failing human heart and remodeling with mechanical circulatory support. Circulation 2014; 129: 1009-1021 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003863
• 21 Meder B, Haas J, Sedaghat-Hamedani F. et al. Epigenome-wide association study identifies cardiac gene patterning and a novel class of biomarkers for heart failure. Circulation 2017; 136: 1528-1544 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027355
• 22 Bruck H, Leineweber K, Beilfuss A. et al. Genotype-dependent time course of lymphocyte beta 2-adrenergic receptor down-regulation. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 255-263 doi:10.1016/S0009-9236(03)00188-7
• 23 Zaidi S, Choi M, Wakimoto H. et al. De novo mutations in histone-modifying genes in congenital heart disease. Nature 2013; 498: 220-224 doi:10.1038/nature12141