Zusammenfassung
Hintergrund Abirateronacetat (AA) ist ein Prodrug von Abirateron, einem irreversiblen Inhibitor der 17α-Hydroxylase/C17, 20-lyase. Seit 2011 steht Abirateronacetat in Kombination mit Prednison/Prednisolon (AA + P) zur Therapie des metastasierenden, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) nach Vorbehandlung mit Docetaxel, und seit 2012 zur Behandlung von Chemotherapie-naiven asymptomatischen oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten zur Verfügung. Basierend auf einer Überarbeitung der Richtlinien der European Association of Urology aus 2014 mit Neudefinition der Kastrationsresistenz, stellte sich die Frage, wann und mit welchem Erfolg die Therapie eines mCRPC mit Abirateronacetat plus Prednison nach vorheriger Hormonbehandlung eingeleitet werden soll. Dies führte zur Untersuchung der frühen und einer späteren AA + P-Therapiekohorte.
Patienten und Methodik Wir konzipierten daher eine kombinierte retro- und prospektive, multizentrische, nicht-interventionelle Zwei-Kohorten-Studie, um Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer frühen gegenüber einer später einsetzenden AA + P-Therapie bei mCRPC-Patienten in der klinischen Routine zu erhalten. In der frühen Kohorte wurden Patienten beobachtet, die AA + P direkt nach Auftreten der Kastrationsresistenz ohne vorheriges Antiandrogen der ersten Generation wie z. B. Bicalutamid oder Flutamid erhalten hatten. Die späte Kohorte umfasste Patienten, die nach Auftreten der Kastrationsresistenz erst im Anschluss an eine gescheiterte Therapie mit Erstgenerationsantiandrogen mit AA + P begonnen hatten.
Es wurden Patienten mit mCRPC dokumentiert, die eine AA + P-Therapie gemäß Arztentscheidung im Behandlungsalltag erhielten. Die Patienten wurden auf der Grundlage ihrer Krankenakten konsekutiv in die Studie einbezogen, wobei die Behandlungsentscheidung unabhängig von und vor der Aufnahme des Patienten in die Studie getroffen worden war. Die Patienten wurden von Beginn der AA + P-Therapie an bis zum Start einer Karzinom-spezifischen systemischen Folgetherapie dokumentiert bzw. verfolgt (retrospektiv, wenn vor oder prospektiv, wenn nach Beginn der Datenerhebung). Wirksamkeitsanalysen wurden für alle Patienten mit mindestens zwei AA + P-Gaben und Sicherheitsanalysen für alle behandelten Patienten durchgeführt.
Ergebnisse Von den 159 eingeschlossenen Patienten erhielten 44 Patienten eine frühe Therapie (FTh) und 105 Patienten eine spätere Therapie (STh) mit AA + P. 10 Patienten konnten nicht eindeutig zugeordnet werden und wurden in einer dritten Kohorte (fehlende Therapiezuordnung; FTZ) zusammengefasst. Während 56/159 Patienten (35,2 %) bei Studienbeginn noch lebten, waren 103/159 Patienten (64,8 %) bereits verstorben (31/44, 70,5 % in FTh, 64/105, 61,0 % in STh und 8/10, 80,0 % in FTZ). 24 /159 Patienten (15,1 %) wurden sowohl retro- als auch prospektiv dokumentiert.
Die AA + P-Behandlung dauerte im Median 11,3 Monate für FTh-Patienten, 12,0 Monate für STh-Patienten und 8,3 Monate für FTZ-Patienten. Die mediane Zeit bis zur nächsten systemischen Karzinomtherapie oder bis zum Tod betrug 12,3 Monate für FTh- und 12,8 Monate für STh-Patienten (p = 0,2820). Bis zur nächsten systemischen Karzinomtherapie alleine (d. h. ohne Ereignis 'Tod') verging eine mediane Zeit von 22,7 Monaten für FTh- und 23,3 Monaten für STh-Patienten (p = 0,5995). Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 22,3 Monate für FTh- und 39,2 Monate für STh-Patienten (p = 0,0232).
Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUEs) war gering. SUEs traten bei 3 /44 FTh-Patienten (6,8 %), 4/105 STh-Patienten (3,8 %) und 1/10 FTZ-Patienten (10,0 %) auf. Jeweils ein SUE unter FTh und STh hatte den Tod zur Folge.
Schlussfolgerung Entgegen der neuen Definition zur Kastrationsresistenz wurde während des Beobachtungszeitraums der Studie AA + P in der täglichen Praxis weiterhin häufiger bei Patienten angewendet, die nach Auftreten von Kastrationsresistenz zunächst mit Antiandrogenen der ersten Generation behandelt wurden. Eine AA + P-Therapie scheint aber in der klinischen Routine bei mCRPC-Patienten wirksam und gut tolerierbar zu sein. Beim Vergleich der Studienergebnisse mit früheren ‚Real-World‘-Studien sind aber limitierende Faktoren zu berücksichtigen. Der beobachtete Unterschied im Gesamtüberleben könnte auf die Unausgewogenheit der Basis-Charakteristika zwischen beiden Kohorten hinsichtlich Patientenanzahl, zu Dokumentationsbeginn bereits verstorbener Patienten, Patienten mit viszeralen Metastasen und Patienten mit Opioiden zu Beginn der Behandlung mit AA + P zurückzuführen sein. Aus diesen Gründen hatten FTh-Patienten möglicherweise bereits initial eine schlechtere Prognose. Eine prospektive randomisierte und kontrollierte klinische Studie wäre daher notwendig, um einen möglichen Unterschied im Überleben und Ansprechen der Behandlung in Bezug auf den Zeitpunkt des Therapiebeginns zu untersuchen.
Abstract
Background Abiraterone acetate (AA) is a prodrug of abiraterone, which is an irreversible inhibitor of 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase. Since 2011, abiraterone acetate has been available in combination with prednisone/prednisolone (AA + P) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) after pre-treatment with docetaxel, and since 2012 for the treatment of chemotherapy-naïve asymptomatic or mildly symptomatic mCRPC patients. A revision of the guidelines of the European Association of Urology in 2014 redefining castration resistance gave rise to the question of when the treatment of mCRPC with abiraterone acetate plus prednisone should be initiated after prior hormone treatment and how successful it would be. This led us to observe an early-onset AA + P therapy cohort (EC) and a late-onset therapy cohort (LC) of patients.
Patients and Methods We designed a combined retrospective and prospective, multicentre, non-interventional two-cohort study to obtain data on the effectiveness and safety of an early-onset AA + P therapy in mCRPC patients in the clinical routine compared to a late therapy onset. The EC comprised patients who received AA + P immediately after castration resistance without a prior first-generation antiandrogen such as bicalutamide or flutamide. The LC included patients who, after castration resistance had occurred, started treatment with AA + P only after unsuccessful treatment with a first-generation antiandrogen.
Patients with mCRPC who received AA + P therapy according to the physician's routine clinical practice decision were considered. The patients were consecutively included in the study on the basis of their medical records, with the treatment decision having been made independently of and before patient enrolment. Patients were documented or followed from the beginning of AA + P therapy until the start of a carcinoma-specific systemic follow-up therapy (retrospectively if before and prospectively if after start of data collection). Effectiveness analyses were done for all patients with at least two AA + P administrations and safety analyses for all treated patients.
Results Of the 159 patients included, 44 received early therapy and 105 received later therapy with AA + P. 10 patients could not be clearly assigned and were summarised in a third cohort (missed early-onset therapy assignment; MEC). 56/159 patients (35.2 %) were still alive at study start and 103/159 patients (64.8 %) had already deceased (31/44 [70.5 %] in EC, 64/105 [61.0 %] in LC, and 8/10 [80.0 %] in MEC). 24/159 patients (15.1 %) were documented both retrospectively and prospectively.
The median duration of AA + P treatment was 11.3 months for EC, 12.0 months for LC, and 8.3 months for MEC patients. The median time to next systemic cancer therapy or death was 12.3 months for EC and 12.8 months for LC patients (p = 0.2820). The median time to the next systemic cancer therapy alone (i. e. without the event ‚death‘) was 22.7 months for EC and 23.3 months for LC patients (p = 0.5995). Median overall survival (OS) was 22.3 months for EC and 39.2 months for LC patients (p = 0.0232).
The incidence of serious adverse events (SAEs) was low. SAEs occurred in 3/44 EC (6.8 %), 4/105 LC (3.8 %), and 1/10 MEC patients (10.0 %). One SAE in EC and one in LC resulted in death.
Conclusions In contrast to the new definition of castration resistance, AA + P was still more frequently used in daily clinical practice during the study observation period in patients treated with antiandrogens of the first generation after occurrence of castration resistance. Nevertheless, AA + P therapy appears to be effective and well tolerated during clinical routine in mCRPC patients. A comparison of the study results with earlier ‚real-world‘ studies, however, has to take limiting factors into account. The observed difference in median overall survival might be explained by the imbalance of baseline characteristics between both cohorts with regard to number of patients, patients already deceased at start of documentation, patients with visceral metastases and patients with opioids at start of AA + P. For these reasons, patients in the EC initially might have had a poorer prognosis. A prospective randomised and controlled clinical trial would therefore be necessary to assess a possible difference in overall survival and response of the AA + P treatment with respect to therapy onset.
Schlüsselwörter Abirateron - Prostatakarzinom - Kastrationsresistenz - Frühe/Spätere Therapie - ‚Real-World‘-Daten
Keywords castration resistance - real-world data - abiraterone - prostate cancer - early-/late-onset therapy
