Trastuzumab-Biosimilars in der Therapie des Mammakarzinoms – „Real World“-Erfahrungen aus 4 bayerischen universitären Brustzentren

Zusammenfassung

Einleitung Mit Einführung der ersten Trastuzumab-Biosimilars im Sommer 2018 haben biosimilare Antikörper beim Mammakarzinom Einzug in die gynäkologische Onkologie gehalten. Die Umstellung der Anti-„human epidermal growth factor receptor 2“-(HER2-)Therapie vom Referenzarzneimittel Herceptin^® auf ein Biosimilar hat die Kliniken vor Herausforderungen gestellt. Neben strukturellen und organisatorischen Maßnahmen waren Schulung von Mitarbeitern sowie Patientenaufklärung und -akzeptanz wichtige Herausforderungen. Die vorliegende Studie erfasst im Rahmen der Qualitätssicherung, wie die Umstellung auf ein Trastuzumab-Biosimilar an 4 bayerischen Universitätskliniken im Einkaufsverbund Bayerischer Universitätsapotheken durchgeführt wurde.

Material/Methoden Fragebögen zu Behandlungszahlen und Umstellungsprozess wurden an Brustzentren und Apotheken 4 bayerischer Universitätsklinika zwischen Juli und Dezember 2019 versandt. Die neoadjuvante, adjuvante und metastasierte Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab mit oder ohne Pertuzumab wurde erfasst und zusammenfassend ausgewertet.

Ergebnisse In der Anti-HER2-Therapie wurde Trastuzumab intravenös (i. v.) und subkutan eingesetzt. Alle 4 Kliniken stellten die i. v. Trastuzumab-Therapie zwischen Juli und Dezember 2018 im Einkaufsverbund vom Referenzarzneimittel (Herceptin) auf ein Biosimilar (für 2018: Kanjinti^®) um. In beiden Halbjahren 2018 (vor und nach Umstellung) wurden jeweils über 200 Patientinnen mit Trastuzumab i. v. behandelt. Nebenwirkungsspektrum und pCR-Raten waren unter Therapie mit dem Biosimilar vergleichbar mit den Erfahrungen beim Referenzarzneimittel. An 3/4 Kliniken wurden die Mitarbeiter im Rahmen von Fortbildungen geschult und die Patientinnen mittels eines definierten Aufklärungsbogen informiert. Es lag eine hohe Patientenakzeptanz vor.

Zusammenfassung Die Anti-HER2-Therapie konnte an den bayerischen Universitätskliniken erfolgreich und sicher auf Trastuzumab-Biosimilars umgestellt werden. Dies kann als Leitfaden für weitere Biosimilar-Implementierungen dienen. Der erste Umstellungsprozess am Beispiel von Trastuzumab hat die Strukturen vorbereitet.

Schlüsselwörter

HER2 - Mammakarzinom - Trastuzumab - Biosimilar - pCR

Einleitung

Biologische Arzneimittel (Biologika) haben in den letzten Jahren in der Arzneimitteltherapie zunehmend an Bedeutung gewonnen. Biologika sind große und komplexe Wirkstoffmoleküle, die als Arzneimittel aus lebenden Zellen biotechnologisch hergestellt werden. Aufgrund ihrer Größe und Komplexität sind Biologika häufig molekulargenetisch nicht vollständig charakterisierbar [1], [2].

Sobald der Patentschutz eines Biologikums abläuft, darf das Arzneimittel auch von weiteren pharmazeutischen Unternehmen hergestellt und vertrieben werden. Diese Biologika-Äquivalente (Biosimilars) haben strukturelle Ähnlichkeit mit dem Original-Arzneimittel und weisen eine identische Wirkung im menschlichen Körper auf. Da die Herstellung dieser komplexen Moleküle in lebenden Zellen erfolgt, sind Biosimilars jedoch je nach Herstellungsweise strukturell nicht vollständig identisch mit dem Referenzprodukt. Ebenfalls können verschiedene Chargen des gleichen Produkts eine gewisse strukturelle Variabilität aufweisen. Hier besteht der Unterschied zwischen Biosimilars und chemisch synthetisierten, leicht charakterisierbaren Generika. Für die Zulassung eines Biosimilars ist der Nachweis der gleichen biologischen Charakteristika, der gleichen Wirksamkeit und der gleichen Sicherheit erforderlich [1], [5]. Die amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörden beschreiben das Zulassungskonzept für Biosimilars als „Totality of Evidence“: Diese stellt die Gesamtheit aller analytischen, präklinischen und klinischen Studien dar, die für die Zulassung eines Biosimilars notwendig sind. Bei diesem Konzept wird ein schrittweises Vorgehen verfolgt: Der wesentliche, erste Schritt liegt in der funktionellen und analytischen Testung, um die Ähnlichkeit des Biosimilars zum Referenzarzneimittel auf molekularer Ebene nachzuweisen. Die präklinische Testung kann dann im Vergleich zur Zulassung neuer Arzneimittel verkürzt werden und fokussiert auf mögliche Unsicherheiten aus den qualitativen Analysen. Phase-I-Studien müssen die Äquivalenz bezüglich Pharmakodynamik und -kinetik zeigen; Phase-III-Daten zur Sicherheit im klinischen Einsatz müssen in mindestens einer Indikation erhoben werden. Liegt diese vollständige Evidenz vor, kann die Zulassung des Biosimilars in dieser Indikation erfolgen. Ist nachgewiesen, dass bei einer weiteren Indikation der Wirkmechanismus des Biosimilars gleich ist wie in der untersuchten Indikation (und liegen oben genannte Daten zu Pharmakokinetik, Immunogenität, Wirksamkeit und Sicherheit vor) kann die Zulassung für diese weitere Indikation erfolgen. Dies wird als Konzept der Extrapolation bezeichnet [3], [4], [6], [7].

Das erste zugelassene Biosimilar in Europa war 2006 das Somatotropin-Biosimilar Omnitrope^®. In der Onkologie und auch der Gynäkoonkologie werden seit Jahren Biosimilars – z. B. des Wirkstoffs Filgastrim – angewendet. Biosimilare monoklonale Antikörper hielten in die gynäkologische Onkologie mit der Zulassung und Verfügbarkeit des ersten Trastuzumab-Biosimilars zur Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms am 2. Mai 2018 Einzug [8].

Die klinische Äquivalenz zum Referenzarzneimittel wurde für das Trastuzumab-Biosimilar Kanjinti im neoadjuvanten und adjuvanten Setting [9], für Trazimera^® im metastasierten Setting [10] und für Herzuma^® im neoadjuvanten Setting gezeigt [11]. Die jeweilige Zulassung erfolgte dann für die neoadjuvante, adjuvante und metastasierte Therapie des Mammakarzinoms sowie des Magenkarzinoms.

Die Kosten für onkologische Therapien sind von 2011 bis 2015 um 41% gestiegen [12]. Zuletzt kam es 2018 nochmals zu einen Kostenanstieg für onkologische Therapien um 6% im Vergleich zu 2017 [13]. Onkologika zählen zu den Arzneimittelwirkstoffen mit den höchsten Umsätzen; gemäß des BARMER-Arzneimittelreports 2019 rangiert Trastuzumab auf Rang 7 der Umsätze 2018 [13]. Es wird geschätzt, dass durch die Einführung von Biosimilars im Jahr 2020 50 – 100 Milliarden Euro Therapiekosten in der Europäischen Union und in den USA eingespart werden könnten [14], [15].

Dennoch stellt die Einführung von Biosimilars die behandelnden Ärzte vor Herausforderungen. In den ersten Jahren nach Markteinführung wurden in Deutschland Biosimilars nur zögerlich eingesetzt. Sowohl unter Ärzten als auch Patienten bestand Unsicherheit bezüglich Wirksamkeit, Sicherheit und Austauschbarkeit der Arzneimittel [16], [17]. Eine Umfrage in den USA zeigte, dass über 30% der Onkologen Sicherheitsbedenken bezüglich Biosimilars hatten [18]. Dies hebt die Notwendigkeit der Aufklärung und Ausbildung bezüglich Biosimilars in der Ärzteschaft hervor. Auch über das Konzept der Extrapolation muss eine gründliche Aufklärung der Ärzte erfolgen [5], [17].

Trastuzumab hat einen festen Stellenwert in der Therapie des frühen und metastasierten Mammakarzinoms [19], [20], [21]. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt seit 2018 den Einsatz von Trastuzumab-Biosimilars [22]. Alle Brustzentren der bayerischen Universitäten haben im Sommer 2018 im Einkaufsverbund bayerischer Universitätsapotheken (EBU) die Umstellung der Trastuzumab-Therapie vom Referenzarzneimittel auf Biosimilars vollzogen. Mit dieser Entscheidung für ein Biosimilar waren weitgreifende organisatorische und strukturelle Entscheidungen und Maßnahmen verbunden.

Die vorliegende Arbeit fasst die organisatorischen Aspekte und klinischen Erfahrungen aus 4 bayerischen universitären Brustzentren (die im EBU zusammengeschlossen sind) zur Biosimilar-Umstellung zusammen. Als Outcome-Parameter für die onkologische Sicherheit der Biosimilar-Therapie wurde die pathologische Komplettremissionsrate (pCR) der neoadjuvanten Anti-„human epidermal growth factor receptor 2“-(HER2-)Therapie erfasst. Diese Erfahrungen können im Hinblick auf die kommende Einführung weiterer Biosimilars als Hilfe dienen.

Material und Methoden

Im Rahmen dieser Studie wurde die Umstellung der zielgerichteten Anti-HER2-Therapie des frühen und metastasierten, HER2-positiven Mammakarzinoms an 4 bayerischen Universitätskliniken (Technische Universität München, Ludwigs-Maximilians-Universität München, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen) im Rahmen einer qualitätssichernden Maßnahme erfasst. Die Apotheken dieser 4 Universitätskliniken sind im EBU zusammengeschlossen. Es wurde ein einheitliches Biosimilar im EBU ausgewählt; die 4 genannten Universitätsklinika erhielten zeitgleich Zugriff ab Juli 2018. Da das Universitätsklinikum Regensburg einem anderen Einkaufsverbund angehört, wurde dieses in die Umfrage nicht eingeschlossen.

Ablauf

Durch das Brustzentrum des LMU Klinikums wurden 2 Fragebögen erstellt (Inhalte siehe unten). Diese wurden im Juli 2019 jeweils an die Apotheken und die Leitung der Brustzentren der anderen Universitätskliniken versandt. Die Fragebögen wurden durch Mitarbeiter der jeweiligen Brustzentren und Apotheken beantwortet. Ein Brustzentrum gab keine Behandlungszahlen an, ist also in der nachfolgenden Auswertung nur bezüglich der Umstellungsprozesse, nicht der Zahlen berücksichtigt. Die Inhalte der retournierten Fragebögen wurden anonymisiert zusammengefasst. Im Dezember 2019 wurden die pCR-Raten nochmals aktualisiert abgefragt.

Fragebögen

Die in dieser Studie verwendeten Fragebögen sind als Supporting Information angefügt.

Brustzentren

Der an die Brustzentren gerichtete Fragebogen bestand aus 2 wesentlichen Teilen. Im 1. Teil wurde erfasst, welche Therapien die Brustzentren in der Anti-HER2-Therapie vor Verfügbarkeit des Trastuzumab-Biosimilars als Standardtherapie im Zentrum etabliert hatten und welche Nebenwirkungen auftraten. Es wurde abgefragt, ab wann sowie in welchen Therapiesituationen (nur bei Neubeginn einer Therapie vs. bei laufenden Therapien in der neoadjuvanten, postneoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Therapiesituation) die Therapie auf welches Biosimilar umgestellt wurde. Zudem wurden die Behandlungszahlen erfasst: Es wurden die Behandlungszahlen für Anti-HER2-Therapien im 1. und 2. Halbjahr 2018 (vor und nach Umstellung auf das Biosimilar) für neoadjuvant, postneoadjuvant, adjuvant und metastasiert behandelte Patientinnen (jeweils mit oder ohne Pertuzumab) erfasst. Zur Überprüfung der onkologischen Sicherheit wurden die pCR-Raten der Primärfälle aus 2018 (Therapie durfte bis 2019 reichen), die eine neoadjuvante Anti-HER2-Therapie erhalten hatten, erfasst und die pCR-Raten bei Behandlung mit ausschließlich dem Referenzarzneimittel Herceptin, teils Referenzarzneimittel/teils Biosimilar und ausschließlich Biosimilar (alle in Kombination mit Pertuzumab) verglichen.

Im 2. Teil wurden organisatorische Aspekte des Umstellungsprozesses erfragt. Abgefragt wurden, wo die Verantwortlichkeit zur Koordination der Umstellung lag, wie ärztliche Mitarbeiter, Pflege und Patientin über die Umstellung informiert wurden und ob es zu Rückfragen oder Schwierigkeiten aus der jeweiligen Berufsgruppe kam. Zudem wurden detaillierter erfragt, ob es zur Ablehnung des Biosimilars durch Patientinnen oder zu Nebenwirkungen kam und wie hoch der zeitliche Mehraufwand pro Patientin war.

Apotheken

Der an die Apotheken gerichtete Fragebogen fragte initial Allgemeines zur Anti-HER2-Therapie ab. Hier wurde erfasst, welche Anzahl an Präparaten des Referenzarzneimittels bzw. Biosimilar im 1. und 2. Halbjahr 2018 pro Monat ausgegeben wurden, sowie ab wann welches Biosimilar eingesetzt wurde. Im 2. Teil zum Umstellungsprozess wurde ebenfalls erfragt, wer die Verantwortlichkeit zur Entscheidung für ein Biosimilar und die Koordination des Umstellungsprozesses innehatte. Genauer wurde ferner erfasst, welche Biosimilars zur Diskussion standen und welche Faktoren zur Entscheidung für das aktuell eingesetzte Biosimilar geführt haben. Zudem werden technische Aspekte des Produkts, Abrechnungs- und Dokumentationsformalitäten erfragt. Auch die Information und Rückfragen von ärztlichen Mitarbeitern, Pflege und Patientin an die Apotheken wurden abgefragt.

Auswertung

Die Inhalte der Fragebögen wurden anonymisiert ausgewertet und in der folgenden Arbeit zusammengefasst. Dieses Projekt dient der Qualitätssicherung an den Zentren; in Rücksprache mit der Ethikkommission handelt es sich um eine qualitätssichernde Maßnahme. Da es sich um eine rein retrospektive Auswertung von Erfahrungen handelt, wurden die Therapieverläufe einzelner Patienten nicht beeinflusst. Aus den Antworten der Fragebögen ist ein Rückschluss auf einzelne individuelle Patienten oder Zentren nicht möglich.

Ergebnisse

Standards der beteiligten Brustzentren in der Anti-HER2-Therapie beim frühen und metastasierten Mammakarzinom vor Verfügbarkeit des Trastuzumab-Biosimilars

In allen Kliniken werden regelhaft Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom in der Neoadjuvanz, Postneoadjuvanz, Adjuvanz und Metastasierung behandelt. Je nach Klinik unterschied sich der Anteil der Subgruppen an den gesamten Anti-HER2-Therapien des 1. Halbjahrs 2018. Im 1. Halbjahr 2018 wurden insgesamt ca. 250 Patientinnen mit Trastuzumab intravenös (i. v.) behandelt. Pertuzumab in Kombination mit dem Referenzarzneimittel wurde in allen Kliniken – je nach Therapieindikation zu unterschiedlichen Anteilen – eingesetzt ([Tab. 1], links). Eine Klinik gab keine Behandlungszahlen an und ist daher in allen folgenden Tabellen nicht abgebildet.

Tab. 1 Behandlungszahlen aus drei bayerischen Universitätskliniken in der Therapie der HER2-positiven Mammakarzinoms (in einer Klinik mit > 90% Anteil von Herceptin^® s. c. keine Behandlungszahlen erfasst).

Behandlungszahlen HER2-positives Mammakarzinom 2018	Patientenzahl 2018 vor Biosimilareinführung (1. Halbjahr 2018, n = 288)		Patientenzahl 2018 seit Biosimilareinführung (2. Halbjahr 2018, n = 242)
	Herceptin i. v.	Herceptin s. c.	Biosimilar	Herceptin i. v.	Herceptin s. c.
neoadjuvant gesamt (% aller Patienten)	59 (20%)	1 (< 1%)	58 (24%)	1 (< 1%)	0 (0%)
davon + Pertuzumab (%)	57 (97%)	0 (0%)	58 (100%)	1 (100%)	0 (0%)
postneoadjuvant gesamt (% aller Patienten)	65 (23%)	20 (7%)	44 (18%)	2 (1%)	10 (4%)
davon + Pertuzumab (%)	21 (32%)	1 (5%)	31 (70%)	1 (50%)	1 (10%)
adjuvant gesamt (% aller Patienten)	38 (13%)	2 (1%)	32 (13%)	0 (0%)	1 (< 1%)
davon + Pertuzumab (%)	8 (21%)	0 (0%)	11 (34%)	0 (0%)	0 (0%)
metastasiert gesamt (% aller Patienten)	91 (32%)	12 (4%)	77 (32%)	4 (2%)	11 (5%)
davon + Pertuzumab (%)	61 (67%)	0 (0%)	52 (68%)	2 (50%)	0 (0%)
gesamt	253 (88%)	35 (12%)	211 (87%)	9 (4%)	22 (9%)
davon + Pertuzumab (%)	146 (58%)	1 (3%)	152 (72%)	4 (44%)	1 (5%)

Je nach Klinik wurden überwiegend die i. v. Applikation von Trastuzumab (dann bis zu 145 Gaben pro Monat), teils Trastuzumab i. v. und teils subkutan (s. c.) (ca. 40 i. v. Therapien und 30 s. c. Gaben pro Monat) oder überwiegend Trastuzumab s. c. (ca. 65 s. c. Gaben und 4 i. v. Therapien pro Monat) eingesetzt.

Alle 4 Kliniken hatten keine bzw. gelegentlich die in der Fachinformation angegebenen unerwünschten Arzneimittelreaktionen.

Umstellung der Anti-HER2-Therapie auf Trastuzumab-Biosimilar im 2. Halbjahr 2018

Der EBU wählte das Biosimilar Kanjinti zum Einsatz in den beteiligten Kliniken aus. Die ersten Gaben des Biosimilars wurden je nach Klinik zwischen Juli und Dezember 2018 (18.07.2018, 01.08.2018, 06.08.2018, 12/2018) ausgegeben.

In 3 der 4 Kliniken wurden sowohl laufende als auch neu begonnene i. v. Trastuzumab-Therapien in allen Therapieindikationen vom Referenzarzneimittel auf das Biosimilar umgestellt (nun bis 158 i. v. Therapien pro Monat bzw. 50 – 60 i. v. Therapien und 15 s. c. Therapien pro Monat). Lediglich bei Studienteilnahme oder in absoluten Einzelfällen (bei Nebenwirkungen) wird weiterhin das Referenzarzneimittel eingesetzt. In einer Klinik wurde das Biosimilar nur bei i. v. Neueinstellungen eingesetzt, bereits laufende s. c. und i. v. Therapien wurde mit dem Referenzarzneimittel fortgeführt (nun etwa 100 Gaben des Referenzarzneimittels s. c. und 10 Gaben Biosimilar i. v. pro Monat).

Im 2. Halbjahr 2018 wurden ca. 210 Patientinnen mit dem Biosimilar therapiert. Nach Umstellung auf das Biosimilar ist die prozentuale Verteilung auf die verschiedenen Therapieindikationen (neoadjuvant, postneoadjuvant, adjuvant, metastasiert) etwa gleich wie im 1. Halbjahr vor Umstellung. Ebenfalls wurde weiterhin Pertuzumab eingesetzt. Der Vergleich der Zahlen beider Halbjahre zum Einsatz von Pertuzumab in der Postneoadjuvanz und Adjuvanz ist nur eingeschränkt möglich, da im Juni 2018 die Zulassung von Pertuzumab in dieser Therapiesituation erfolgte ([Tab. 1] rechts).

Vergleich der pCR-Raten unter dem Referenzarzneimittel und dem Biosimilar zur Prüfung der onkologischen Sicherheit des Biosimilars

Zu Überprüfung der onkologischen Sicherheit des Biosimilars wurden als Outcome-Parameter die pCR-Raten nach neoadjuvanter Therapie erfasst. Hier wurden Patientinnen, die in der neoadjuvanten Therapie lediglich das Referenzarzneimittel, sowohl das Referenzarzneimittel als auch das Biosimilar oder ausschließlich das Biosimilar erhalten hatten, getrennt erfasst. Fast alle Patientinnen erhielten neben Trastuzumab auch Pertuzumab. Aufgrund der kleinen Fallzahlen zeigen sich zwischen den Kliniken teils deutliche Schwankungen der pCR-Raten. Unter Therapie mit ausschließlich Referenzarzneimittel + Pertuzumab lag über alle Kliniken summiert bei 33% eine pCR vor, bei insgesamt kleiner Fallzahl in dieser Gruppe. Bei Therapie mit teils Biosimilar/teils Referenzarzneimittel sowie ausschließlich Biosimilar (jeweils in Kombination mit Pertuzumab) lag bei 54 bzw. 55% eine pCR vor ([Tab. 2]).

Tab. 2 pCR-Raten nach neoadjuvanter Anti-HER2-Therapie bei Patienten mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom aus 3 beteiligten Kliniken. Zwei Patientinnen aus Zentrum 1, die ausschließlich Herceptin neoadjuvant erhielten, wurden im Rahmen der TP2-Studie behandelt. Zu berücksichtigen ist die kleine Fallzahl der 1. Gruppe, die durch den Einschlusszeitraum bedingt ist. Eingeschlossen wurden alle Primärfälle des Jahres 2018 mit Therapiefortsetzung auch im Jahr 2019.

	Primärfälle HER2-positives Mammakarzinom des Jahres 2018
Therapieschema der neoadjuvanten Therapie	neoadjuvant ausschließlich Herceptin + Pertuzumab		neoadjuvant teils Herceptin + Pertuzumab;, teils Biosimilar + Pertuzumab		neoadjuvant ausschließlich Biosimilar + Pertuzumab
	pCR	non-pCR	pCR	non-pCR	pCR	non-pCR
Anzahl Patienten (%)	5 (33%)	10 (67%)	13 (54%)	11 (46%)	22 (55%)	18 (45%)

Umstellungsprozess auf Trastuzumab-Biosimilar

Entscheidungsprozess und Logistik

Die Verantwortlichkeit zur Koordination der Umstellung lag bei den Apotheken und Leitungen der Brustzentren. Die Vertragsverhandlungen wurden durch den EBU geführt, zur Diskussion standen alle lieferbaren Trastuzumab-Biosimilars. Die Entscheidung für das Biosimilar Kanjinti wurde durch verschiedene Faktoren beeinflusst. Hierunter werden von den beteiligten Apotheken die Evaluation über Kosten/Erlös, Zulassungsdaten, Stabilitätsdaten, Wirksamkeit, Sicherheit, Versorgungssicherheit, Galenik, Handhabung, Packungsgröße, Logistik, Kennzeichnung, Haltbarkeit und Lieferantenbewertung genannt. In der Koordination des Umstellungsprozesses kam es zu keinen besonderen Schwierigkeiten. Eine vorherige intensive Abstimmung zwischen der Apotheke und allen beteiligten Kliniken sowie eine gute Patientenkommunikation waren wichtig. Zudem war essenziell, dass die Freischaltung der Therapieprotokolle in den Zytostatika-Bestellsystemen zum Stichtag erfolgt, und der Name des Biosimilars im Bestellsystem eindeutig vom Referenzarzneimittel zu unterscheiden war. Damit war die Nachvollziehbarkeit gesichert. Es kam zu keinen technischen Schwierigkeiten bei der Herstellung der Infusionslösungen des Biosimilars. Das größere Volumen der Flasche (420 mg Inhalt anstelle von 150 mg beim Referenzarzneimittel) erleichtert das Handling. Die fertige Applikationslösung ist 7 Tage haltbar. Es kam zu keinen Schwierigkeiten bezüglich Abrechnung und Dokumentation.

Aufklärung und Kommunikation mit Ärzten und Pflegekräften

Das ärztliche Team sowie die Pflegekräfte wurden an allen beteiligten Kliniken durch die Leitung der Brustzentren bzw. Tageskliniken informiert. Die Information erfolgte per E-Mail, Informationsschreiben (über die genaue Vorgehensweise/Umstellungszeitpunkt) sowie in persönlichen Gesprächen und Teambesprechungen. In 3 Kliniken erfolgte zudem eine klinikinterne Fortbildung zur Umstellung auf Biosimilars. Auf ärztlicher Seite kam es zu keinen besonderen Schwierigkeiten (seit Umstellung insgesamt etwa 2 – 3 Rückfragen an die Apotheke). Der zeitliche Mehraufwand durch die Aufklärung der Patienten wird auf 5 – 10 Minuten pro Patienten geschätzt. Eine Klinik schätzt, dass es bei etwa 5% der Patientinnen zu Mehraufwand aufgrund der Aufklärung und Nachfragen durch Patientinnen kam. Lediglich in Fällen, in denen es zu ausgedehnteren Rückfragen oder Ablehnungen durch Patienten kam, war ein deutlich höherer Zeitaufwand nötig. Durch die Pflegekräfte kam es ebenfalls zu vereinzelten Rückfragen an die Apotheken zur Applikation des Biosimilars.

Patientenaufklärung und Nebenwirkungen

Die Patienten wurden in 3 der beteiligten Kliniken in einem persönlichen Gespräch mit dem Arzt über den Einsatz der Biosimilars informiert. Dieses Gespräch wurde schriftlich in der Patientenakte dokumentiert, in 2 Kliniken mussten die Patienten zudem auf einem definierten Aufklärungsbogen mit ihrer Unterschrift ihr Einverständnis zum Einsatz von Biosimilars bestätigen. Zudem wurde den Patienten standardisiertes Informationsmaterial der EMA ausgehändigt. Eine Klinik führte keine dezidierte Patientenaufklärung durch, hier wurde allerdings in > 90% der Fälle die s. c. Therapie mit Trastuzumab fortgeführt, somit betraf die Biosimilar-Umstellung nur einen Bruchteil aller behandelter Patienten. Die Patientinnen hatten vereinzelt Rückfragen, teils an die Ärzte, teils direkt an die Apotheken. Rückfragen richteten sich im Wesentlichen zur Wirkungsgleichheit, zum Unterschied Generika-Biosimilar, Produktionsort und Herstellungsprozess (da der Handelsname „chinesisch“ klänge) sowie zur Arzneimittelsicherheit in Bezug auf die zu erwartenden Nebenwirkungen. Ängste bestanden, „Testobjekt“ zu sein, aus Kostengründen schlechtere Medikamente zu erhalten sowie als Kassenpatient nicht die gleichen Medikamente zur erhalten wie als Privatpatient. Diese Befürchtungen äußerten vor allem Patientinnen, die bei metastasiertem Mammakarzinom bereits langjährig Trastuzumab erhalten hatten. Allen Rückfragen wurde mit ausführlichen persönlichen Gesprächen durch die beteiligten Apotheker oder Ärzte begegnet.

Die beobachteten Nebenwirkungen unter Trastuzumab-Biosimilar entsprachen im Wesentlichen den in der Fachinformation angegebenen Nebenwirkungen, die Meldepflicht ist erfüllt. Allgemeines Unwohlsein und diffuse Beschwerden (Übelkeit, Bauchkrämpfe, Muskelschmerzen), grippeähnliche Beschwerden, Fieber, subjektiv schmerzende Haut sowie Tinnitus wurden beschrieben. Mit Ausnahme des Tinnitus sind diese Nebenwirkungen auch in der Fachinformation des Biosimilars angegeben [23]. Teilweise traten die Nebenwirkungen nach wiederholter Applikation nicht mehr auf, teils erfolgte eine Prämedikation mit Dimetinden und Paracetamol. Bei persistierenden Nebenwirkungen wurde die Therapie wieder auf das Referenzarzneimittel in s. c. oder i. v. Applikation umgestellt. Insgesamt wurde von den befragten Kliniken bis zum Zeitpunkt der Erhebung von 12 Patientinnen berichtet, welche die Gabe des Biosimilars definitiv ablehnten.

Diskussion

Mit der Einführung eines Trastuzumab-Biosimilars an den bayerischen Universitätsklinika im Sommer 2018 wurde zum ersten Mal die Umstellung einer Antikörpertherapie auf ein Biosimilar in allen gynäkologischen Kliniken im großen Maßstab durchgeführt. Diese Arbeit zeigt, welche Punkte in einem solchen Umstellungsprozess unbedingt berücksichtigt werden sollten, wo ggf. Schwierigkeiten entstehen können und welche Strukturen wichtig sind und kann so als Leitfaden für kommende Umstellungsprozesse dienen.

Der Blick auf die Behandlungszahlen der beteiligten Kliniken zeigt, dass es durch die Implementierung des Biosimilars in die onkologische Therapie zu keinen signifikanten Verschiebungen der Behandlungszahlen kam. Im Rahmen dieser Umfrage hat keine Patientin aufgrund von Ablehnung der Biosimilartherapie an ein anderes Zentrum gewechselt. In beiden Halbjahren des Jahres 2018 wurden jeweils über 200 Patientinnen mit Trastuzumab behandelt – dies zeigt die hohe Relevanz dieses Themas für einen relevanten Anteil unserer onkologischen Patientinnen.

Als Parameter für die onkologische Sicherheit zeigte sich – bei Einschränkung aufgrund der geringen Fallzahlen und der retrospektiven Erhebung ohne Korrektur für patientinnenspezifische Confounder – unter Therapie mit dem Biosimilar eine mit den Erfahrungen zum Referenzprodukt vergleichbare pCR-Rate. Durch die Festlegung des Einschlusszeitraums war jedoch die Gruppe der Patientinnen, die nur das Referenzarzneimittel erhielten, klein: Es wurden Primärfälle des Jahres 2018 eingeschlossen – nach Diagnose einer HER2-positiven Mammakarzinoms beginnt die neoadjuvante Therapie jedoch in der Regel mit einer 8 – 12-wöchigen anthrazyklinhaltigen Chemotherapie und die Anti-HER2-Therapie wird erst mit zeitlichem Abstand durchgeführt. Dadurch war für erstdiagnostizierte Fälle aus dem Jahr 2018 die Zeit knapp, um die neoadjuvante Therapie ausschließlich mit dem Referenzarzneimittel, vor Einführung des Biosimilars, komplettiert zu haben und nur eine kleine Gruppe erreichte dies. Ergänzend und außerhalb des gemeinsamen Projekts wurde zum Vergleich die pCR-Rate der LMU nochmals erhoben, wenn zusätzlich Patientinnen, die nur das Referenzarzneimittel erhalten hatten, mit Erstdiagnose bereits ab 01.10.2017 eingeschlossen wurden. Hier betrug die pCR-Rate 57% und war somit vergleichbar zur „teils Referenzarzneimittel/teils Biosimilar“ oder „nur Biosimilar“-Gruppe aus dieser Erhebung (54 bzw. 55%). Diese Zahlen stimmen bei sehr geringen Fallzahlen mit der Datenlage zur vergleichbaren Wirksamkeit überein und stellen eine zusätzliche Real-World-Evidenz für den Einsatz von Biosimilars dar [24].

Zum optimalen Zeitpunkt der Umstellung (z. B. wäre bei neoadjuvanten Therapiekonzepten die Umstellung auf das Biosimilar während der laufenden neoadjuvanten Therapie oder erst postoperativ in der Adjuvanz möglich) geben die Stellungnahmen der Fachgesellschaften keine klaren Empfehlungen. Im Rahmen dieser Erhebung konnten wir keine Nachteile durch die unmittelbare Umstellung feststellen. Logistisch ist es am einfachsten, alle Patienten zum Stichtag unabhängig vom Therapieregime umzustellen.

Technische oder abrechnungstechnische Schwierigkeiten gab es in keiner der beteiligten Kliniken. Es ist wichtig, dass die infrage kommenden Produkte vorher, wie in diesem Fall erfolgt, gründlich bezüglich dieser Faktoren geprüft werden. Ein wichtiger Punkt ist zudem der Einsatz von Trastuzumab in klinischen Studien: Hier muss verlässlich geklärt sein, ob in der jeweiligen Studie das Biosimilar zum Einsatz kommen kann oder das Referenzarzneimittel i. v. oder s. c. verwendet werden muss. Alle deutschen Studiengruppen öffneten noch 2018 ihre Studien für alle geeigneten Substanzen.

Die ausführliche Aufklärung von Ärzten und Pflege, teils über Fortbildungsveranstaltungen, hat dazu geführt, dass relativ wenige Rückfragen zum Thema Biosimilars entstanden sind. Alle Berufsgruppen schienen gut über das Konzept informiert. Die gute Information des Behandlungsteams ist extrem wichtig, um zum einen der beschriebenen, teils unbegründeten Skepsis von Ärzten und Pflegepersonal gegenüber Biosimilars [17], [18] zu begegnen, andererseits aber auch, um Patienten suffizient beraten zu können.

Die gründliche Aufklärung der Patientinnen, idealerweise mittels definierter schriftlicher Aufklärungsbögen, stellt einen essenziellen Teil des Umstellungsprozesses dar. Skepsis und Ängste der Patientinnen bestanden insbesondere in Hinblick darauf, aus Kostengründen möglicherweise schlechtere Therapien zu erhalten, wie es auch in weiteren Umfragen zu Biosimilars unter Patienten beschrieben ist [25]. In unserem Patientenkollektiv fiel auf, dass vor allem Patientinnen unter langjähriger Trastuzumab-Therapie, die gute Erfahrungen mit einer nebenwirkungsarmen Therapie und lange stabilem Krankheitsverlauf hatten, der Therapieumstellung die größte Skepsis entgegen brachten. Erneute ausführliche Gespräche mit den entsprechenden Patientinnen über die Wirkungsweise, medizinische Hintergründe, Zulassungssituation, Entscheidungsprozess und onkologische Sicherheit führten jedoch zur breiten Akzeptanz. Dies zeigt, dass eine gute Patientenedukation wesentlich zum komplikationslosen Gelingen eines solchen Umstellungsprozesses beitragen kann. Eine große Umfrage mit über 3000 Patienten (teils auch onkologischen Patienten) sowie gesunden Vergleichspersonen in Europa und den USA zeigte, dass das generelle Wissen und Bewusstsein über Biosimilars in der Allgemeinbevölkerung gering ist, wobei erkrankte Personen einen etwas höheren Wissensstand haben [26]. Eine in den USA durchgeführte Patientenedukationsmaßnahme mit Printmaterial zur inhaltlichen Aufklärung über Biosimilars wurde im Anschluss über eine Online-Umfrage evaluiert. Hier zeigte sich, dass im Anschluss fast 80% der onkologischen Patienten Fragen bezüglich Zulassung, Nebenwirkungsmeldung und Kostenmanagement im Zusammenhang mit Biosimilars korrekt beantworten konnten [27]. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) empfiehlt eine dezidierte Aufklärung durch den behandelnden Arzt [28]. Die europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) betont die Notwendigkeit der Schulung von verschreibenden Ärzten, Pflegepersonal und Patienten beim Einsatz von Biosimilars [14].

Da Biosimilars dem Referenzarzneimittel ähnlich, aber – analog verschiedener Chargen des Referenzarzneimittels – nicht identisch sind, können neue Nebenwirkungen auftreten. Beispielsweise können eine erhöhte Immunogenität durch eine veränderte Glykosylierung oder vermehrt neutralisierende Antikörper vorliegen [28]. In unseren erfassten Zentren entsprachen Nebenwirkungen unter Biosimilartherapie im Wesentlichen den in der Fachinformation genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Gemäß unseren Erfahrungen können Nebenwirkungen bei wiederholter Applikation ausbleiben; bei Persistenz kann eine Prämedikation z. B. mit Antihistaminika und Paracetamol oder in Einzelfällen einer erneuten Gabe des Referenzarzneimittels erwogen werden. Um die stetige klinische Evaluation zu gewährleisten, ist es essenziell, dass auch bei Biosimilars mögliche aufgetretene Nebenwirkungen über die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gemeldet werden [29]. So empfiehlt auch die DGHO, bei Einsatz eines neuen Arzneimittels Wirksamkeit und Sicherheit sorgsam zu überwachen, insbesondere bei Patientinnen mit Komorbiditäten oder bei ausgedehnter Komedikation. Die amerikanischen und europäischen Arzneimittelzulassungsbehörden sowie die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft haben Stellungnahmen zur Sicherheit und Wirksamkeit und zur Implementierung von Biosimilars in den klinischen Alltag veröffentlicht [30], [31], [32]. Ein unabhängiges Register zur Erfassung der Nebenwirkungen könnte hilfreich sein [28]. Durch die modernen Bestellsysteme der Kliniken ist die Nachvollziehbarkeit der Substanzwechsel gewährleistet.

Zeitnah werden sich in der Gynäkoonkologie weitere Herausforderungen ergeben: Mit Ablauf der Patente für Bevacizumab im Sommer 2020 und Pertuzumab 2023 werden neue Biosimilars für diese Biologika erwartet. Zusammenfassend lassen sich für kommende Umstellungsprozesse auf weitere Biosimilars folgende Empfehlungen festhalten ([Tab. 3]).

Tab. 3 Empfehlungen für kommende Umstellungsprozesse auf Biosimilars.

1	regelmäßiger Austausch mit der Apotheke
2	Definition und Vorbereitung des Stichtags für die Umstellung
3	Vorbereitung des Bestellsystems
4	Fortbildungen für Pflege und Ärzte
5	Definition der Aufklärungsweise der Patienten
6	Dokumentation und Meldung von Nebenwirkungen

Schlussfolgerung

Der Umstellungsprozess von einem Biologikum auf ein entsprechendes Biosimilar ist eine große Herausforderung. Unsere Arbeit bestätigt als Real-World-Erfahrung die Ähnlichkeit eines Trastuzumab-Biosimilars (hier Kanjinti) zum Referenzarzneimittel Herceptin anhand klinischer Erfahrungen (pCR-Raten) im Umstellungsjahr 2018. Insgesamt konnte die Umstellung der Anti-HER2-Therapie in allen 4 beteiligten Kliniken erfolgreich und ohne größere Probleme umgesetzt werden. In Hinblick auf folgende Umstellungsprozesse ist auch künftig wichtig, das neue Produkt anhand klar definierter Kriterien auszuwählen. Essenziell ist die intensive Abstimmung zwischen den Apotheken und allen beteiligten Kliniken sowie die rechtzeitige und gründliche Information und Fortbildung aller beteiligten Berufsgruppen, insbesondere auch der onkologischen Fachpflege. Es muss sichergestellt sein, dass Hinweise zur Applikation und Bestellung zum Stichtag adäquat bekannt sind und die Umstellung der Therapieprotokolle in der Bestellsoftware erfolgt ist. Es ist hilfreich, wenn allgemein festgelegt ist, wie die Patienten informiert werden; die Umstellung sollte insbesondere in großen Abteilungen im Sinne eines standardisierten Prozesses erfolgen. Die Aufklärung im kurzen, persönlichen Gespräch und der Einsatz eines schriftlichen Aufklärungsbogens bieten sich an. Werden die Patienten inhaltlich klar durch gut fortgebildete Ärzte und Pflegekräfte informiert, ist die Patientenakzeptanz groß. Durch die Implementierung des Trastuzumab-Biosimilars konnten gute Strukturen für zu erwartende kommende Umstellungsprozesse entwickelt werden.

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Publication History

Received: 29 June 2020

Accepted after revision: 22 July 2020

Article published online:
02 September 2020