Perioperative Anaphylaxie – alte Zöpfe und Neues zu den Auslösern

Zusammenfassung

Perioperative Anaphylaxien werden mit mindestens 1:6000 angegeben. Neue Kenntnisse der Pathophysiologie der anaphylaktischen Reaktionen beziehen die Auslösung über das Mastzell-related G-Protein und die Komplementaktivierungs-abhängige Pseudoallergie mit ein. Neu beschriebene Auslöser sind das Chlorhexidin oder Gelatine-Produkte, eingesetzt zur Blutstillung oder blaue Farbstoffe zur intraoperativen Markierung. Wachsamkeit ist in Hinblick auf biphasische Reaktionen geboten. Propofol darf mittlerweile bei Ei- und Sojaallergikern eingesetzt werden.

Abstract

Perioperative anaphylaxis occurs in about 1:6000 of all surgical procedures. Recently, the pathophysiology of anaphylactic reactions via mast cell related G-protein und complement-activated pseudo-allergy have been added to the “old” IgE mediated etiology. New culprits for anaphylactic reactions are chlorhexidine or gelatine as hemostypticum or blue surgical dyes to mark the situs. Biphasic anaphylactic reactions should be kept in mind. In the meantime, propofol use is allowed in egg and soybean allergic patients.

Epidemiologie

Die Erstbeschreibung eines Todesfalls durch Anaphylaxie soll sich auf Pharao Menes beziehen, der an einem Wespenstich verstarb. Das Anaphylaxie-assoziierte akute Koronar-Syndrom, bedingt durch erhöhtes Histamin, Tryptase, Leukotriene, Thromboxan, Zytokine, Cathepsin-D, Prostaglandine, Plättchen-aktivierenden Faktor u. a. mit Wirkung auf die Blutzirkulation, wird Kounis-Syndrom genannt. Es ist gekennzeichnet durch Erhöhung von Troponin und anderen kardialen Biomarkern und kann zu Herzversagen und Tod führen. Bei anaphylaktischen Reaktionen wird diskutiert, ob die systemische Vasodilatation oder die koronare Vasokonstriktion in der Pathophysiologie von Todesfällen führend sind. Lebensrettend ist die frühe antiallergische Therapie der anaphylaktischen Reaktion [1]. Die Häufigkeit anaphylaktischer Reaktionen und deren Risikofaktoren wurden an 122 Zentren in 11 Ländern untersucht. Physische Anstrengung erhöhte das Risiko (Odd-Ratio [OR]: 3,1). Ebenfalls waren Männer einem höheren Anaphylaxierisiko ausgesetzt als Frauen (OR: 1,2). Die psychische Belastung (OR: 1,4) spielt eine Rolle und die Einnahme von Beta-Blockern (BB) (OR: 1,9) und ACE-Hemmern (OR: 1,28) [2]. Die Inzidenz perioperativer Anaphylaxien wird mit 1 zu 6000 – 20 000 angegeben [3].

Die Mortalität ist bei der Medikamenten-induzierten Anaphylaxie höher als bei Nahrungsmittel- und Insektengiftanaphylaxien. Kardiovaskuläre Symptome treten häufiger auf. Die Verläufe können therapierefraktär sein, sodass eine 2-malige Adrenalingabe notwendig wird. Bei prä- oder perioperativer Antibiotikagabe können Patienten, die zuvor nie Kontakt mit dem Inhaltsstoff eines Medikamentes hatten, über Kreuzreaktionen Anaphylaxien entwickeln [4] [5]. Das wäre typisch für Reaktionen auf Antibiotika. In einer großen Studienpopulation von N = 2346 Arzneimittel-Anaphylaxien waren auf Antibiotika N = 721 Reaktionen zurückzuführen, auf NSAIDs und andere Analgetika waren die Reaktionen bei N = 902. Metamizol war dabei führend, gefolgt von Ibuprofen > Diclofenac > Salicylsäure [4].

Ätiologie

Neben den „klassischen“ IgE-vermittelten Reaktionen kennen wir IgE-unabhängige Mechanismen, z. B. G-Protein (MRG-PX, Mastzell related G-Protein auf der Oberfläche von Mastzellen)-vermittelte Reaktionen mit Anapyhlaxien auf Fluorchinolone, Opioide, Röntgenkontrastmittel oder neuromuskuläre Muskelrelaxantien [6]. Über Aktivierung des Komplement-Weges läuft die Komplementaktivierungs-abhängige Pseudoallergie (CARPA) mit Bindung an Komplementrezeptoren auf der Mastzelle z. B. auf Polyethylenglycol, auf Paclitaxel oder auf intravenöse Gabe von Eisen [4]. Darüber hinaus gilt für NSAIDS der Mastzell-, Basophilen-unabhängige Weg über das Verhältnis Leukotrien zu Prostaglandin-Antagonisten. Bei den neu beschriebenen Reaktionstypen wird die Labordiagnostik auf den IgE-vermittelten Weg und die klassische Hauttestung auf Soforttyp-Reaktionen nicht zum Ziel führen. Cyclooxygenase (COX)-1 ist in allen Körperzellen exprimiert. Im Arachidonsäuremetabolismus wird COX-2 bei Entzündungen freigesetzt. Die Blockade von COX führt zu vermehrter Leukotrienproduktion und damit zu individuellen Unverträglichkeitsreaktionen bei suszeptiblen Betroffenen. Diese Reaktion ist nicht IgE-vermittelt [7].

Auslöser

Auslöser perioperativer Anaphylaxien sind vielfältiger Art ([Tab. 1]) [8].

Tab. 1 Auslöser perioperativer anaphylaktischer Reaktionen [8].

Muskelrelaxanzien – polarisierend, depolarisierend

Antibiotika, Analgetika

Naturlatex

Desinfektionsmittel – Chlorhexidin, Polyvidonjod

Röntgenkontrastmittel

Opioide

Allgemeinanaesthetika – Propofol, Ketamin, Thiopental

Heparine

Glukokortikoide

Arzneimittelzusatzstoffe – Polyethylenglykol

Sedativa – Midazolam

Lokalanästhetika

Farbstoffe – Patentblau, Methylenblau

Sterilisationsgase – Ethylenoxid

Volumenersatzmittel

Chlorhexidin ist als Auslöser von Kontaktallergien bekannt, wurde aber auch nach perioperativen Zwischenfällen als Auslöser von Anaphylaxien bei 9,6 % der Ereignisse bestätigt. Bestimmt werden können die Tryptase im OP im Serumröhrchen, das spezifische IgE auf Chlorhexidin, der Histamin-Release-Test, der Prick-Test mit Chlorhexidindigluconat 5 mg/ml und der intradermale Test mit Chlorhexidindigluconat 0,002 mg/ml. In einer Fallsammlung allergologischer Spezialzentren mit N = 134 Verdachtsfällen auf eine Soforttypreaktion auf Chlorhexidin hatte jedes Zentrum aus dem Spektrum der Testmöglichkeiten unterschiedliche Verfahren eingesetzt: die Testsubstanz zur Hauttestung mit Chlorhexidingluconat (Handelsname Hydrex), das spezifische IgE (ImmunoCAP Phadia) oder den Basophilendegranulationstest. Chlorhexidin war das perioperative Allergen bei 104/134 Patienten in dieser Studie. Es waren meist Grad-3-Reaktionen nach Ring und Meßmer aufgetreten. Chlorhexidin findet sich auf beschichteten Venenkathetern, sterilen Befeuchtungsgels und in Mundspülungen/Sprays. Vermutlich steigt die Anwendung in Zeiten der Corona-Epidemie, was Mundspülungen anbelangt, an. Bei den anderen perioperativen Zwischenfällen waren Muskelrelaxantien (17 ×) und Morphin (4 ×) u. a. Auslöser der Anaphylaxie. Es scheint sinnvoll zu sein, mehrere Testverfahren zur Diagnostik der Chlorhexidin-Anaphylaxie einzusetzen [9] [10] [11].

Bei perioperativen Arzneimittelreaktionen hilft es für die Festlegung der Abklärung, das Narkoseprotokoll durchzusehen. Man erhält dadurch wichtige Informationen zum zeitlichen Ablauf. Sofort nach der Notfallversorgung wird optimalerweise innerhalb von einer Stunde die Serum-Tryptase bestimmt. Die Tryptase-Bestimmung sollte nach mehr als 24 Stunden wiederholt werden, um den basalen Tryptase-Wert des Patienten zu erhalten und in Relation zum Akutwert setzen zu können [8].

Intraoperative Anaphylaxie

Lokalanästhesie

Die Inzidenz von Reaktionen auf Lokalanästhetika ist gering. Häufiger sind psychogene Reaktionen mit orthostatischer Dysregulation oder eine seltene vaskuläre Fehlinjektion und Resorption von Epinephrin. Bei Soforttypreaktionen können Additiva und Konservierungsstoffe wie Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol und Sulfite eine Rolle spielen. Lokalanästhetika werden in 2 Klassen eingeteilt, in den Ester-Typ, die sog. Paraaminobenzoesäure-Derivate wie z. B. Procain, Benzocain und Tetracain, und in den Amid-Typ wie z. B. Bupivacain, Lidocain, Articain, Mepivacian, Prilocain, und Ropivacain. Kreuzreaktionen innerhalb der Gruppen und zwischen beiden Gruppen sind möglich. Kreuzreaktionen der Ester-Typen über Paragruppen finden sich z. B. bei Benzocain, Procain und Tetracain mit Sulfonamiden, mit oralen Antidiabetika und mit Farbstoffen. Amid-Typ-Kreuzreaktionen sind möglich zwischen Lidocain und Mepivacain. Keine Kreuzreaktionen treten üblicherweise zwischen Articain und den anderen Amiden auf. Eine Ausweichtestung ist darüber hinaus zu empfehlen [12] [13] [14].

Bei Kindern sind Reaktionen auf Lokalanästhetika wegen Toxizität selten. Es werden jedoch Krampfanfälle und Arrhythmien auf Lokalanästhetika beobachtet. Dies ist durch die bei Kindern verringerte Konzentration des α1-Glykoproteins begründet. Es kommt dadurch zu einer erhöhten Konzentration des freien ungebundenen Anästhesiemittels ([Tab. 2]) [15].

Tab. 2 Maximal empfohlene Höchstdosis eines Lokalanästhetikums für Kinder älter als 3 Jahre [15].

Anästhetikum	Maximale Dosis ohne Adrenalin	Maximale Dosis mit Adrenalin
Lidocain 1 %	1,5 – 3 mg/kg	4,5 – 7 mg/kg
Bupivacain 0,25 %	0,5 – 2 mg/kg	2 mg/kg
Ropivacin 0,2 %	3 mg/kg, maximal 225 mg ab 12 Jahre	–
Prilocain 1 %	6 mg/kg	10 mg/kg

Eine bekannte Lokalanästhetika-Allergie ist daher eine absolute Kontraindikation zur Gabe dieser Substanz. Eine antiallergische Prämedikation, wie bei Kontrastmittelintoleranz praktiziert, wird nicht empfohlen. Konzentration und Körperoberfläche müssen bei den Höchstdosen für Kinder beachtet werden. Dagegen entsprechen die Hauttest-Konzentrationen für Lokalanästhetika bei Kindern den Dosierungen bei Erwachsenen. Bei Allergieverdacht soll auch bei Kindern getestet werden. Der optimale Zeitraum für die allergologische Abklärung beginnt 4 Wochen nach der anaphylaktischen Reaktion und endet nach 6 Monaten.

Kontaktallergien auf Oberflächenanästhetika wie sie z. B. in Proktologika oder in Cremes, die die Hautoberfläche betäuben, eingesetzt werden, bedingen keine Soforttypallergie auf Lokalanästhetika. Diese Reaktionen äußern sich als Kontaktekzem und sind T-Zell-vermittelt [16].

Intubationsnarkose

Der häufigste Auslöser perioperativer Anaphylaxien sind neuromusklär blockierende Anästhetika wie z. B. Succinylcholin oder Rocuronium, aber auch Sugammadex, das zum Lösen der neuromuskulären Blockade eingesetzt wird [17].

Zu den seltenen Ereignissen bei operativen Eingriffen zählt die Kasuistik eines 70-jährigen Mannes mit Vorhofseptumdefekt, bei dem aufgrund starker Blutung ein Hämostyptikum auf Schweinegelatinebasis auf den OP-Nähten fixiert wurde. Nach Minuten trat eine anaphylaktische Reaktion auf. Die allergologische Anamnese ergab ein α-gal-Syndrom nach Zeckenstich im 8. Lebensjahr, danach über einen Zeitraum von 10 Jahren das Vorliegen einer Fleischallergie, die sich dann klinisch nicht mehr bemerkbar gemacht hatte. In der Labordiagnostik nach dem Anaphylaxie-Ereignis waren α-Gal-IgE-Antikörper im Serum nachweisbar. Grund der Anaphylaxie auf das Gelatine-haltige Hämostyptikum ist das α-Gal, ein Disaccharid (Galactose-α-1,3-Galactose) im Zeckenspeichel und in rotem Fleisch der meisten Säugetiere. Es empfiehlt sich daher, eine ausführliche Anamnese vor blutungsreichen OPs mit der Frage nach Toleranz von Fleisch und Gummi-/Frucht-Bonbons, die mit Gelatine hergestellt sind. Auch Impfstoffe gegen Masern, Mumps und Röteln können Gelatine enthalten ([Abb. 1]).

Abb. 1 Patienten mit einem α-gal-Syndrom nach einem Zeckenbiss können auf rotes Fleisch und Gelatine in Fruchtbonbons oder in Impfstoffen sensibilisiert sein. (Symbolbilder. Quellen: Zecke © Ralf Geithe/stock.adobe.com; Fleisch © karandaev/stock.adobe.com; Fruchtgummis © Judith Kunkel/Thieme Verlagsgruppe.)

Bei Erstgabe von Cetuximab (chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper zur Behandlung von kolorektalen Karzinomen und Plattenepithelkarzinomen in der Kopf-Hals-Region) waren anaphylaktische Reaktionen beschrieben worden (durch α-Gal am Ende der Fab-Region). Die betroffenen Patienten litten anamnestisch zeitlich verzögert an anaphylaktischen Reaktionen nach Fleischkonsum. Diese Reaktionen treten analog der WDEIA (wheat dependent exercise induced anaphylaxis) auch verzögert anstrengungsbedingt auf [18].

Eine weitere Kasuistik beschreibt einen 17-jährigen jungen Mann, der in Intubationsnarkose eine laparoskopische Varikozelektomie erhielt. 50 min nach Gabe von 2 ml des Farbstoffes Patent blau V intraskrotal entwickelte er ein Erythem und Urtikaria. Antihistaminika und Kortikosteroide wurden appliziert und die Symptomatik war beherrschbar. Nach 2 Stunden traten erneut Juckreiz und Atemnot auf, die mit Epinephrin, Sauerstoffgabe und Antihistaminika behandelt werden mussten. Dies ist ein Beispiel einer biphasischen Reaktion, wie man sie auch häufig bei Medikamentenallergien erlebt.

Cave

Biphasische anaphylaktische Reaktionen stellen 5 % der Anaphylaxien dar.

Bei Anaphylaxie verbietet sich die Testung der auslösenden Substanz. In diesem Fall wurde jedoch ein Hauttest mit Patent blau V durchgeführt. Der Prick-Test mit Patent Blau V (E 131) unverdünnt verlief negativ, die Intrakutantestung mit 1:100 war negativ und erst mit 1:10 positiv. Patentblau V ist ein Trigger für Anaphylaxien. Die Substanz wird als Nahrungsmittelzusatzstoff E 131 verwendet und kommt in Textilfarben und Medizinprodukten (Laxantien) vor. Eine Alternative wäre Methylenblau, wobei auch auf Methylenblau Anaphylaxien beschrieben sind. Die Farbmarkierung ist für die Dermatologie relevant, da die Fistelgänge bei der Akne inversa intraoperativ mit blauem Farbstoff markiert werden und auch bei der Wächterlymphknoten-Markierung die Farbe zum Einsatz kommt [19].

Dagegen ist Propofol ein gut toleriertes, sicheres Anästhetikum. Es wurde ehemals bei Patienten mit Hühner- und Soja-Allergie als kontraindiziert angesehen. Propofol enthält Ei-Phospholipide und Sojabohnenöl, die seitens der klinischen Relevanz als nicht allergen anzusehen sind [20].

Die Art der Operation spielt eine Rolle beim Anaphylaxie-Risiko. Ein hohes Anaphylaxie-Risiko besteht beim Entfernen von Echinococcus-Zysten. Kommt es intraoperativ zum Platzen der Zyste, führt die Zystenflüssigkeit vermutlich über einen IgE-vermittelten Weg häufig zu anaphylaktischen Reaktionen. Eine Prophylaxe ist in diesen Konstellationen notwendig [21].

Interessenkonflikt

Die Autorin gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Kounis NG, Cervekllin G, Koniari I. et al. Anaphylactic cardiovascular collapse and Kounis syndrome: systemaic vasodilation or coronary vasoconstriction?. Ann Transl Med 2018; 6: 332
• 2 Worm M, Franuzik W, Renaudin JM. et al. Factors increasing the risk for a severe reaction in anaphylaxis: An analysis of data from the European Anaphylaxis Registry. Allergy 2018; 73: 1322-1330
• 3 Nel L, Eren E. Peri-operative anaphylaxis. Br J Clin Pharmacol 2010; 71: 647-658
• 4 Worm M, Hanschmann-Mohn T, Scherer Hofmeier K. et al. Medikamenteninduzierte Anaphylaxie: Auslöser, Mechanismen und Diagnose. Allergo J Int 2019; 28: 327-329
• 5 Brockow K, Ardern-Jones MR, Mockenhaupt M. et al. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity. Allergy 2019; 74: 14-27
• 6 Navines-Ferrer A, Serrano-Candelas E, Lafuente A. et al. MRGPRX2-mediated mast cell response to drugs used in perioperative procedures and anaesthesia. Sci rep 2018; 8: 11628
• 7 Wöhrl S. NSAID-Überempfindlichkeit – Empfehlungen zu Diagnostik und Patientenmanagement. Allergo J Int 2018; 27: 114-121
• 8 Pfützner W, Brochow K. Perioperative Arzneimittelreaktionen – praktische Empfehlungen zu Allergietests und Patientenmanagement. Allergo J Int 2018; 27: 126-129
• 9 Ostrup MS, Malling HJ, Krøigaard M. et al. Standardized testing with chlorhexidine in perioperative allergy – a large single-centre evaluation. Allergy 2014; 69: 1390-1396
• 10 Koch A, Wollina U. Chlorhexidinallergie. Allergo J Int 2014; 23: 24-26
• 11 Egner W, Helbert M, Sargur R. et al. Chlorhexidine allergy in four specialist allergy centres in the United Kingdom, 2000-2013: clinical features and diagnostic tests. Clin Exp Immunol 2017; 188: 380-386
• 12 Wedi B. Lokalanästhetikaüberempfindlichkeit. Allergo J 2017; 26: 14-17
• 13 Vega F, Argíz L, Bazire R. et al. Delayed type urticaria due to bupivacaine: A new presentation of local anesthetic allergy. Allergol Int 2016; 65: 498-500
• 14 Kvisselgaard AD, Mosbech HF, Fransson S. et al. Risk of immediate-type allergy to local anesthetics is overestimated – results from 5 years of provocation testing in a danish allergy clinic. J Allery Clin Immunol Pract 2017; 4: 2198-2213
• 15 Crisan D, Schaffetter-Kochanek K, Kastler S. et al. Dermatochirurgie bei Kindern: Gegenwärtiger Stand zu Indikation, Anästhesie, Analgesie und potentiellen perioperativen Komplikationen. JDDG 2018; 16: 268-277
• 16 Corbo MD, Weber E, DeKoven J. Lidocaine allergy: do positive patch results restrict future use?. Dermatitis 2016; 27: 68-71
• 17 Takazawa T, Mitsuhata H, Mertes PM. Sugammadex and rocuronium-induced anaphylaxis. J Anesth 2016; 30: 290-297
• 18 Lied GA, Lund KB, Storaas T. Intraoperative anaphylaxis to gelatin-based hemostatic agents: a case report. J Asthma Allergy 2019; 12: 163-167
• 19 Leung M, McCusker C, Ben-Shoshan M. Anaphylaxis to patent blue dye in a 17-year-old boy. BMJ Cas Rep 2019; 12: e226191
• 20 Mehta P, Sundaram S, Furuta GT. et al. Propofol use in pediatric patients with food allergy and eosinophilic esophagitis. J Pediatr Gastroentrol Nutr 2017; 64: 546-549
• 21 Jianrong YE, Zhang Q, Xuan Y. et al. Factors associated with Echinococcosis-induced perioperative anaphlylactic shock. Korean J Parasitol 2016; 54: 769-775

Publication History

Article published online:
13 January 2021