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frühe und intermediäre AMD - Drusenfläche - Drusenanzahl
Einleitung
Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine degenerative Erkrankung der
Netzhaut im Bereich der Makula und betrifft Menschen ab einem Alter von rund 50
Jahren [1]. Bis heute finden weltweit unterschiedliche
Klassifikationssysteme Verwendung, was die klinische Variabilität der Erkrankung
widerspiegelt [2].
Das AMD Classification Committee der Beckmann-Initiative für Makulaforschung
arbeitete 2013 ein klinisches Klassifikationssystem der AMD aus, das internationale
Anerkennung und Anwendung findet [3].
Die frühe Form der AMD ist durch das Vorhandensein von Drusen (extrazelluläre
Ablagerungen unterhalb des Pigmentepithels) und Hyper- und/oder Hypopigmentierungen
des retinalen Pigmentepithels (RPE) charakterisiert [4].
Ferris et al. prägten den Begriff der intermediären AMD und beschreiben damit das
fortgeschrittene Stadium der frühen AMD. Hier beträgt die Drusengröße mehr als
125 µm [3] ([Abb. 1]).
Abb. 1 Intermediäre AMD im Fundusfoto mit weichen Drusen, harten
Drusen, Hypo- und Hyperpigmentierungen.
Bei bis zu 80% der Bevölkerung über 60 Jahren können Drusen nachgewiesen werden. Sie
können ohne Symptome auftreten oder insbesondere bei zentral gelegenen weichen
Drusen Metamorphopsien hervorrufen. Harte Drusen sind kleiner als 63 µm und sind
klinisch als gelbliche Spots zu erkennen [5]. Weiche
Drusen imponieren ophthalmoskopisch als gelblich-gräuliche, scheibenförmige
Veränderungen und können partiell von Pigmentveränderungen durchsetzt sein. Sie
können sich zurückbilden oder auch konfluieren. Konfluierende weiche Drusen
verursachen eine gut begrenzte Abhebung des RPE, eine sog. drusenoide
Pigmentepithelabhebung (DPED) [6], [7]. Subretinal drusenoid Deposits (SDD) weisen ophthalmoskopisch
betrachtet eine Ähnlichkeit zu den sog. regulären Drusen auf und liegen betont
temporal oberhalb der Fovea. Ihre individuelle Größe beträgt 50 bis 400 µm [8]. Eine Atrophie ist klinisch als scharf begrenztes,
depigmentiertes Areal zu erkennen. Sie kann neu entstehen oder sich aus
Hyperpigmentierungen oder Drusen entwickeln [9].
Zur Diagnostik von retinalen Erkrankungen steht heute eine Vielzahl von digitalen
Untersuchungsmethoden zur Verfügung.
Die Farbfundusfotografie wird insbesondere zur Dokumentation retinaler Veränderungen
eingesetzt und hat keine primäre diagnostische Bedeutung. Sie spielt für die AMD
sowie für andere Erkrankungen der Makula in vielen multizentrischen Studien eine
bedeutende Rolle [10].
Die nicht invasive Technik der optischen Kohärenztomografie (OCT) ist das Verfahren
der 1. Wahl zur Untersuchung makulärer Veränderungen [11]. Sie ist ein geeignetes Verfahren zur Darstellung der Drusen bei
früher AMD.
Ziel dieser Studie ist es, Möglichkeiten einer neuen Quantifizierung der frühen und
intermediären AMD mittels SD-OCT (Spectral-Domain-OCT) in En-face-Darstellung
herauszufinden. Bisher erfolgte eine Klassifizierung und Quantifizierung der frühen
und intermediären AMD (Drusen) anhand von Fundusfotos und der Auswertung der
Drusencharakteristika im ETDRS-Grid (ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study). Zur Beurteilung der Beeinflussung der Drusen in klinischen Studien erscheint
dieses Verfahren zu wenig sensitiv.
Material und Methode
In einer konsekutiven Fallstudie wurden Patienten mit einer frühen und intermediären
AMD untersucht. Einschlusskriterium war das Vorhandensein von weichen Drusen.
Ausschlusskriterium war eine unzureichende Bildqualität in den entsprechenden
Untersuchungsmethoden.
Es konnten 31 Augen von 29 Patienten mit früher oder intermediärer altersabhängiger
Makuladegeneration und weichen Drusen eingeschlossen werden. Das mittlere Alter der
Patienten betrug 74,2 Jahre. Der jüngste eingeschlossene Patient war 59 und der
älteste Patient 88 Jahre alt. 22 Patienten waren weiblich und 7 waren männlich.
Das Partnerauge zeigte bei 7 Patienten ebenfalls den Befund einer frühen oder
intermediären AMD, bei 23 Patienten eine exsudative AMD und bei 1 Patienten eine
andere Erkrankung. Keiner der Patienten hatte am Partnerauge einen Normalbefund oder
eine geografische Atrophie.
Das OCT-Gerät RTVue XR Avanti (Optovue, Inc., Freemont, CA, USA) mit der
Softwarefunktion AngioVue ermöglicht die Darstellung der Netzhaut in En-face-Ansicht
in definierten Schnittebenen (Segmentierungen).
Um die weichen Drusen bestmöglich in der Fläche zu beurteilen, musste zunächst eine
geeignete Schnittebene definiert werden. Hierzu wurden bei 20 Patienten mit weichen
Drusen bei früher oder intermediärer AMD Aufnahmen mit dem Avanti OCT erstellt. Es
wurden En-face-Bilder in verschiedenen Schnittebenen in Bezug auf das RPE (6 µm
unterhalb des RPE, auf dem RPE, 6 µm oberhalb des RPE und 9 µm oberhalb des RPE) und
in verschiedenen Schichtdicken (5, 10, 20 und 30 µm) dargestellt und die Bilder
miteinander verglichen ([Abb. 2]).
Abb. 2 Beispiel für die Darstellung der Drusen in En-face-Ansicht im
Avanti OCT in verschiedenen Schichtdicken und Abständen zum RPE. Angaben in
µm in Bezug auf das RPE. Positive Werte beziehen sich auf Bereiche unterhalb
des RPE, negative Werte beziehen sich auf Bereiche oberhalb des RPE.
Die Schichtanalyse erfolgte mit 3 × 3 mm2 großen Aufnahmen. Eine
Abweichung von ± 1 µm wurde toleriert. In den Aufnahmen waren die weichen Drusen als
dunkle (hyporeflektive) Areale zu erkennen. Subjektiv erschienen die Drusen
unschärfer, je größer die Schichtdicke war. Die Drusenfläche zeigte sich klarer
abgegrenzt, je kleiner die Distanz zum RPE war. Je weiter oberhalb des RPE, desto
kleiner wirkten die Drusenflächen und desto häufiger kam es zu Artefakten. Als
Artefakt wurde ein hyporeflektives Areal in der En-face-Ansicht definiert, das in
der horizontalen Schnittebene nicht als Druse bestätigt werden konnte. Die
Artefaktbildung zeigte sich insbesondere bei flachen, konfluierenden Drusen und bei
sehr nahe beieinander liegenden, steil ansteigenden Drusen.
In der Ebene knapp unterhalb des RPE von 6 µm bis 25 µm unterhalb des RPE konnte bei
allen Patienten eine gute Abgrenzung der Drusen in der Fläche erreicht werden,
sodass diese Schnittebene als Standard für die weitere Untersuchung gewählt
wurde.
Es wurden 31 Augen bei 29 Patientinnen und Patienten mit dem Avanti OCT untersucht.
Die En-face-Bilder der 3 × 3 mm2 großen Netzhautabschnitte wurden gemäß
der zuvor beschriebenen Methode dargestellt und als jpg-Dateien gespeichert. Die
Auswertung der Parameter erfolgte mithilfe der Software ImageJ 1.50i (National
Instituts of Health, Bethesda, MD, USA). Zunächst wurde jeweils die Größe des
Bildausschnittes mit den entsprechenden Bildpixeln definiert als
3 × 3 mm2. Weiche Drusen waren als schwarze Flächen dargestellt. Jede
schwarze Fläche wurde parallel in der Software AngioVue des Avanti OCT überprüft, ob
es sich hierbei um eine Druse oder um ein Artefakt handelte ([Abb. 3]).
Abb. 3 Beispiel für die Analyse der Drusen in En-face-Ansicht in der
Schnittebene 6 – 25 µm unterhalb des RPE: Überprüfung der schwarzen Fläche
in En-face-Ansicht im entsprechenden B-Scan und parallel Markierung der
Drusenfläche in der Software ImageJ.
Jede Drusenfläche wurde in der Software ImageJ schwarz markiert. Die markierten
Flächen wurden mittels der Threshold-Color-Funktion vom restlichen Bildhintergrund
abgehoben. Anhand dieses Bildes erfolgte die Beurteilung der Drusenanzahl und der
Drusenfläche. Die Flächenmessung wurde mithilfe der Funktion „ROI-Manager“ (ROI:
Region of Interest) berechnet.
Um zu überprüfen, ob das untersuchte Auge eine Atrophie oder eine PED oder SDD
aufweist, wurden die B-Scans in dem entsprechenden Bereich beurteilt.
Digitale Fundusaufnahmen wurden mit der Kowa Funduskamera VX-10i der Firma Kowa,
Tokyo, Japan, aufgenommen und mit der Software Heidelberg Eye Explorer Version
1.0.10.0 oder neuer oder der Software HEYEX Viewer Version 6.5.7.0 dargestellt und
beurteilt.
Die Beurteilung der Fundusfotografien erfolgte in Anlehnung an die internationale
Klassifikation von Bird et al. [1], wurde jedoch zur
besseren Vergleichbarkeit mit den Aufnahmen der OCT stark modifiziert. So wurde ein
quadratisches Grid erstellt und die zentrale 3 × 3 mm2 große Fläche
beurteilt. Aufgrund der unterschiedlichen Maßstäbe der Fundusfotos wurde das
quadratische Grid mit dem ETDRS-Grid kombiniert auf Folie gedruckt und am
Computerbildschirm an den entsprechenden Maßstab der Fundusaufnahme angepasst.
Mithilfe des ETDRS-Grids im Spectralis OCT wurden je 3 Schnittpunkte mit den
retinalen Gefäßen aufgesucht und am Bildschirm entsprechend übereinander gelagert
([Abb. 4]).
Abb. 4 Fundusfotografie mit entsprechender Überlagerung des
quadratischen Grids und des EDTRS-Grids.
Die Messung der Drusenfläche erfolgte ebenfalls in Anlehnung an die internationale
Klassifikation. In den zentralen 4 Abschnitten (superior, nasal, inferior und
temporal) wurde jeweils der prozentuale Anteil der Drusenfläche abgeschätzt und auf
die entsprechende Fläche in mm2 umgerechnet. Die größte Druse wurde
gemessen und maßstabsgetreu umgerechnet.
Die Beurteilung über eine vorhandene Atrophie, eine PED und retikuläre Pseudodrusen
erfolgte durch Betrachtung der Fundusaufnahme.
Ergebnisse
Die Anzahl der weichen Drusen korrelierte in beiden Messmethoden mit der
Drusenfläche. Je mehr weiche Drusen vorhanden waren, desto größer war die Fläche der
weichen Drusen (Rangkorrelation nach Spearmans Rho = 0,731; p = 0,001 < 0,05 [OCT
Avanti] und Rho = 0,581; p = 0,0006 < 0,05 [Fundusfoto]).
Die durchschnittliche Fläche der weichen Drusen, gemessen im Avanti OCT, betrug
1,86 mm2 und im Fundusfoto 1,75 mm2. Es bestand kein
statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Messmethoden Avanti OCT und
Fundusfoto (Wilcoxon-Test für gepaarte Stichproben: n = 31; p = 0,4331 > 0,05;
[Abb. 5]).
Abb. 5 Vergleich der Fläche der weichen Drusen gemessen im Avanti OCT
und im Fundusfoto.
In der Passing-Bablok-Regression wurden keine statistisch signifikanten
systematischen Differenzen zwischen den beiden Messmethoden nachgewiesen
(Rangkorrelation nach Spearmans Rho = 0,697; p < 0,0001 < 0,05). Die Formel
der Steigung der Regressionsgeraden lautet: y = − 0,106 + 1,132× ([Abb. 6]).
Abb. 6 Darstellung der Drusenflächen gemessen im Avanti OCT und im
Fundusfoto im Verteilungsdiagramm.
Hinsichtlich der Identifikation von PEDs in den bildgebenden Verfahren Avanti OCT und
Fundusfotografie gab es einen großen Unterschied. Insgesamt wurden 16 PEDs im Avanti
OCT erkannt, während im Fundusfoto nur 8 PEDs gesehen wurden.
Die Unterschiede im Erkennen einer Atrophie waren geringer. Im Avanti OCT wurde bei 6
Augen eine Atrophie gesehen, während im Fundusfoto bei 5 Augen eine Atrophie erkannt
wurde.
Subretinal drusenoid Deposits konnten mittels OCT Avanti in der En-face-Ansicht nicht
in der untersuchten Netzhautschicht dargestellt werden. Die Beurteilung erfolgte
anhand der B-Scans. Bei 7 Augen wurden SDD im Avanti OCT gesehen, während im
Fundusfoto bei 6 Augen SDD erkannt wurden.
Alle Veränderungen, die im Fundusfoto gesehen wurden, wurden auch im Avanti OCT
erkannt. Eine Übersicht gibt [Tab. 1].
Tab. 1 Pigmentepithelabhebungen, Atrophie und SDD
gemessen im Avanti OCT und im Fundusfoto.
|
|
Avanti
|
Foto
|
|
|
SDD
|
%
|
SDD
|
%
|
|
ja
|
7
|
22,58
|
6
|
19,35
|
|
nein
|
24
|
77,42
|
25
|
80,65
|
|
insgesamt
|
31
|
100,00
|
31
|
100,00
|
|
|
Atrophie
|
%
|
Atrophie
|
%
|
|
ja
|
6
|
19,35
|
5
|
16,13
|
|
nein
|
25
|
80,65
|
26
|
83,87
|
|
insgesamt
|
31
|
100,00
|
31
|
100,00
|
|
|
PED
|
%
|
PED
|
%
|
|
ja
|
16
|
51,61
|
8
|
25,81
|
|
nein
|
15
|
48,39
|
23
|
74,19
|
|
insgesamt
|
31
|
100,00
|
31
|
100,00
|
Die Datenauswertung erfolgte mit MedCalc Statistical Software Version 17.9.7 (MedCalc
Software bvba, Ostende, Belgien).
Die Analyse einiger morphologischer Parameter erfolgte aufgrund der geringen
Stichprobengröße deskriptiv, da diese für statistische Testverfahren auf
Zusammenhänge bzw. Unterschiede zu gering war.
Um einen monotonen Zusammenhang zwischen 2 Variablen festzustellen, wurde der
Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman bestimmt. Der
Pearsons-Korrelationskoeffizient und die Passing-Bablock-Regression fanden bei dem
Vergleich zweier Messmethoden Verwendung. Mit dem Wilcoxon-Test für gepaarte
Stichproben wurde die Gleichheit der zentralen Tendenzen zweier Stichproben
geprüft.
Diskussion
Es liegen vielfältige Studien bez. manueller und/oder automatisierter Quantifizierung
von Drusen in der Fundusfotografie sowie in der OCT vor [12], [13], [14], [15], [16], [17]. Dies zeigt das Bestreben, eine
alternative und wiederholbare Methode zur Quantifizierung von Drusenmaterial zu
entwickeln. Derzeit erfolgt in klinischen Studien zur AMD die Analyse und
Stadieneinteilung anhand von Fundusfotos. Die Auswertung erfolgt manuell durch gut
ausgebildete sog. „Grader“, welche die Fundusfotografien entsprechend den jeweils
vorgegebenen Parametern auswerten.
Bereits bei der Auswertung der Fundusfotografien wurde mehrfach eine
computergestützte Messung der Drusen angestrebt. Ziel war es meist, eine
automatisierte Methode zu entwickeln, um die Anzahl, die Fläche und die Größe der
Drusen festzustellen und um im Verlauf die Progression (im Sinne einer Änderung der
Drusenfläche) zu messen [18], [19].
Um das entwickelte Verfahren zur Darstellung von Drusenflächen in der OCT zu
bewerten, wurde das bisherige Verfahren der Beurteilung der Drusen mittels
Fundusfotografie herangezogen. Zusätzlich zur Drusenflächenmessung wurden in beiden
Untersuchungsmethoden weitere Parameter erhoben, die zur Bewertung der frühen AMD
von Bedeutung sind.
Es zeigten sich sehr unterschiedliche Ergebnisse bei der Analyse der PEDs. Die
deutlich höhere Anzahl der PEDs im Avanti OCT kann durch eine bessere
Beurteilbarkeit der Drusenflächen in Bezug auf das abgehobene RPE zustande kommen.
In der Fundusfotografie kann eine möglicherweise unscharfe Begrenzung zur „gesunden“
Netzhaut dazu führen, dass die Druse kleiner gemessen wird, als sie tatsächlich ist.
Der Unterschied im Auffinden von Atrophien war bei beiden Untersuchungsmethoden nur
gering. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass die Anzahl der Atrophien vernachlässigt
wurde und kein Vergleich der Größe der Atrophien erfolgte. Auch die Beurteilung der
SDD zeigte in beiden bildgebenden Verfahren einen sehr geringen Unterschied, obwohl
die Analyse sehr unterschiedlich war. Die SDD wurden in der Fundusfotografie betont
temporal oberhalb der Fovea detektiert. Eine Beurteilung der SDD im Avanti OCT war
nur im B-Scan möglich, hier konnte keine bevorzugte Lokalisation festgestellt
werden.
Sowohl in der Fundusfotografie als auch in der OCT Avanti wurde eine positive
Korrelation der Anzahl der weichen Drusen mit der Fläche der weichen Drusen
nachgewiesen. Prinzipiell kann es, insbesondere bei fortgeschrittenen Stadien und
großen Drusen, auch zum Konfluieren der Drusen kommen, was die Anzahl wieder
verringern würde. In einer Studie von Diniz et al. wurden die manuelle
Drusenflächenmessung in der Farbfundusfotografie und Scanning-Laser-Ophthalmoskopie
in Retromode sowie die automatisierte Flächenmessung in der Cirrus HD-OCT (Carl
Zeiss, Meditec, Inc.) verglichen. Bei der automatisierten Messung war die Anzahl der
Drusen signifikant niedriger als bei den manuell ausgewerteten Bildern. Die
Flächenmessung hingegen war vergleichbar, was darauf hindeutet, dass durch den
Algorithmus konfluierende Drusen als eine Druse gewertet werden [15].
In dieser Studie war die Flächenmessung in beiden Verfahren vergleichbar, während die
zusätzlich erhobenen Parameter zur frühen AMD genauer in der SD-OCT bewertet werden
konnten. Die Darstellung der Drusen in ihrer Fläche in Verbindung mit der
Beurteilung im Querschnitt (B-Scan) ermöglicht einerseits eine bessere und genauere
Analyse der Flächen, PEDs, Atrophien und retikulären Drusen, steht jedoch auch in
Verbindung mit einem deutlich höheren Zeitaufwand. Anzustreben wäre eine
automatisierte Flächenmessung, ohne dass kleine und flache Drusen vernachlässigt
werden, wie es bereits in der Literatur beschrieben wurde [15], [16], [17].
Gregori et al. bewerten die Drusenflächen, gemessen in der Fundusfotografie sowie in
der SD-OCT mittels Cirrus HD-OCT, im Hinblick auf die Progression der Drusenflächen.
In dieser Untersuchung waren die Drusenflächen, gemessen in der SD-OCT, kleiner als
in den digitalen Fundusfotos, da kleine, flache und subretinal gelegene drusenoide
Ablagerungen bei der automatisierten Messung vernachlässigt werden. Die Autoren sind
der Meinung, dass die automatisierte Drusenflächenmessung dennoch für den klinischen
Alltag Relevanz hat, da insbesondere mittelgroße und große Drusen für die
Progredienz der frühen AMD eine bedeutende Rolle spielen. Sie weisen ebenfalls
darauf hin, dass eine automatisierte, standardisierte Messung im Verlauf
vergleichbarer sei [16].
Im Unterschied zu den Untersuchungsergebnissen von Gregori et al. waren die in dieser
Arbeit gemessenen Drusenflächen in der SD-OCT größer als im Fundusfoto. Hier muss
beachtet werden, dass bei der manuellen Messung auch jede flache und kleine
RPE-Elevation, die durch drusenoide Ablagerungen entsteht, gemessen wurde. Für den
klinischen Alltag ist eine automatisierte Messung der Drusenfläche deutlich
praktikabler, dennoch ist es wichtig zu verstehen, an welcher Stelle die
Aussagekraft einer automatisierten Messung limitiert ist.
Der Einsatz von künstlicher Intelligenz (KI) durch Deep Learning und/oder
maschinelles Lernen eröffnet weitere Möglichkeiten der automatisierten Bildanalyse
bei der AMD [20], [21],
[22], [23]. Hierbei
handelt es sich um maschinell durchgeführte, „intelligente“ Entscheidungsprozesse.
Während beim maschinellen Lernen Fähigkeiten mithilfe von Algorithmen erlernt
werden, wird beim Deep Learning ein tiefes neuronales Netz zur Datenanalyse genutzt
[24].
Es konnte auch gezeigt werden, dass die neuen Techniken der KI effektiv zur
Detektion, Stadieneinteilung und Prädiktion der AMD herangezogen werden können [25]. In einer Studie von Burlina et al. konnten bei der
Stadieneinteilung der AMD anhand von Fundusfotos, in Anlehnung an die
Stadieneinteilung der ARED-Studie, durch Deep Learning und ärztliche Beurteilung
vergleichbare Ergebnisse erzielt werden [26]. Die
Arbeitsgruppe um Lee et al. untersuchte die Möglichkeit, OCT-Aufnahmen mittels Deep
Learning zu analysieren, um zwischen einer gesunden Netzhaut und einer vorhandenen
AMD zu unterscheiden [20]. Auch Venhuizen et al. konnten
zeigen, dass eine Stadieneinteilung der AMD anhand von OCT-Aufnahmen mittels
maschinellen Lernens und ärztlicher Beurteilung vergleichbare Ergebnisse aufweisen.
Der Vorteil des maschinellen Lernens wird in der schnellen und zuverlässigen Analyse
einer großen Anzahl von OCT-Bildern, insbesondere bei großen AMD Studien, gesehen.
Es bietet auch die Möglichkeit eines OCT-basierten AMD-Screenings [22].
Schlussfolgerung
Trotz einiger Limitationen, insbesondere durch das geringe Patientenkollektiv, konnte
in dieser Arbeit ein Verfahren zur Quantifizierung von Drusen bei früher und
intermediärer AMD entwickelt werden, das auf verschiedene Untersuchungsgeräte
angewandt werden kann. Voraussetzung ist hier die Möglichkeit einer En-face-Ansicht
in einer definierten Netzhautebene. Auch wenn in einigen Studien die Analyse von
Drusenvolumina zur Quantifizierung der AMD bevorzugt wird [13], [14], spielt die Drusenfläche eine
bedeutende Rolle.
Das beschriebene Verfahren ermöglicht außerdem die Beurteilung anderer
Netzhautveränderungen bei früher und intermediärer AMD, wie Atrophien, PED und SDD.
Es ist vergleichbar mit der bisherigen Methode der Auswertung der Fundusfotografien
und ist in einigen Aspekten, wie z. B. der Begrenzung der Drusen, noch
sensitiver.
Jedoch ist diese Methode der Quantifizierung und Klassifizierung der frühen und
intermediären AMD für den klinischen Alltag und für klinische Studien aufgrund des
hohen Zeitaufwands nicht praktikabel und muss in einem weiteren Schritt auf die
Möglichkeit eines automatisierten Verfahrens untersucht werden.
Auch die Einbeziehung von KI im Sinne von maschinellem Lernen und Deep Learning kann
hier große Vorteile bringen.
