Sauerstofftherapie bei Kandidaten zur Lungentransplantation − eine monozentrische retrospektive Analyse von 807 Patienten

Zusammenfassung

Fragestellung Die Sauerstofflangzeittherapie wird häufig bei Patienten mit fortgeschrittenen Lungenerkrankungen und respiratorischer Insuffizienz angewandt. Eine Behandlung mit Sauerstoff hat Einfluss auf die Organzuteilung auf der Warteliste zur Lungentransplantation und ist mit Sterblichkeit auf der Warteliste assoziiert. Die Studie untersuchte die Sauerstofftherapie bei Patienten zur Evaluation einer Lungentransplantation.

Methode Eine retrospektive Untersuchung wurde in einem großen deutschen Transplantationszentrum zwischen September 2011 und Januar 2019 durchgeführt, Daten der Sauerstofftherapie wurden untersucht und die Indikation überprüft. Der Untersuchungszeitraum wurde in 2 Perioden vor und nach der Einführung von Empfehlungen zur Sauerstofftitration im 3. Quartal 2015 eingeteilt. Die Daten wurden zuerst univariat und dann multivariat mit dem Endpunkt „Aufnahme in die Warteliste“ analysiert.

Ergebnisse 807 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, 396 in der ersten und 411 Patienten in der zweiten Periode. Von allen wurden 293 Patienten (36,3 %) im Beobachtungszeitraum transplantiert. 630 (78 %) der Patienten gaben eine Sauerstofftherapie von über 12 Stunden des Tages an. Nach Einführung der Sauerstofftitration konnte in Periode 2 bei 212 (57 %) von 372 Patienten die Indikation einer Sauerstofflangzeittherapie bei Erstvorstellung bestätigt werden. Der Sauerstofffluss bei Blutgasanalysen zur Kontrolle war in Periode 2 mit 0,5 l/min (25 und 75 %-Quartile 0,0 – 2,0) gegenüber 2 l/min (25 und 75 %-Quartile 0,5 – 3,0) deutlich niedriger. In einer multivariaten Analyse war als unabhängige Variable der Sauerstofffluss mit der Aufnahme auf die Warteliste assoziiert.

Schlussfolgerung Kandidaten zur Lungentransplantation wenden häufig eine Sauerstofflangzeittherapie an. Die Indikation sollte kritisch überprüft werden. Die Indikation zur Sauerstofflangzeittherapie scheint mit der Wahrscheinlichkeit der Aufnahme auf die Warteliste zur Lungentransplantation assoziiert zu sein und könnte in Zukunft ein Selektionskriterium dafür darstellen.

Abstract

Background Long-term oxygen treatment (LTOT) is frequently used in patients with advanced pulmonary diseases and respiratory failure. Oxygen treatment influences donor lung allocation for patients and is associated with increased mortality. This study investigates oxygen therapy in lung transplantation candidates.

Methods A retrospective study at a large German transplantation centre between 09/2011 and 01/2019 was performed. Data regarding oxygen therapy was analyzed and LTOT-indication verified by titrated blood gas analysis. The study period splits into 2 periods before and after the introduction of oxygen titration (3rd quarter of 2015). Univariate and multivariate analysis for the endpoint „admission to waiting list“ was performed.

Results 807 patients were included in the analysis, 396 in the first and 411 patients in the second period. Of those 293 patients (36.3 %) were transplanted. Six hundred thirty (78 %) patients stated using oxygen for more than 12 hours per day. After implementing oxygen titration in period 2, in 212 (57 %) of 372 patients LTOT indication could be confirmed. Titrated oxygen flow was lower in period 2 (0.5 l/min [IQR 0.0 – 2.0] versus 2 l/min [IQR 0.5 – 3.0]). In multivariate analysis oxygen flow was associated with admission to waiting list as an independent variable.

Conclusion Patients referred to lung transplantation use oxygen therapy in the vast majority. Indication for LTOT should be carefully reassessed in candidates. Confirmed LTOT-indication seems to be associated with the likelihood for admission to the waiting list for lung transplantation and could therefore be a selection criterium in the future.

Einführung

Sauerstoff (O₂) ist ein Arzneimittel, welches bei fortgeschrittenen Lungenerkrankungen aufgrund respiratorischer Insuffizienz häufig eingesetzt wird. Es liegen nationale und internationale Leitlinien zur Sauerstofftherapie vor [1] [2] [3] [4]. Die Adhärenz der Sauerstofftherapie ist aber häufig unzureichend, der Sauerstofffluss kann vom Patienten selbst geändert werden, und die Sauerstofftherapie wird häufig unzureichend ärztlich überprüft [5] [6] [7] [8].

Bei der Zuteilung von Spenderlungen in Deutschland wird seit Dezember 2011 der Lung Allocation Score (LAS) eingesetzt. Der LAS bildet den wahrscheinlichen Nutzen der Lungentransplantation in einem Vorhersagemodell im Vergleich vom wahrscheinlichen Überleben nach Transplantation und Überleben auf der Warteliste (jeweils auf 1 Jahr bezogen) ab. In den Score gehen insgesamt 17 Variablen ein, 2 davon (Dauer der Sauerstoffbehandlung und Höhe des Sauerstoffbedarfes) haben erheblichen Einfluss auf die Höhe des Punktwerts. Höhere Punktwerte führen zu einer beschleunigten Zuteilung. Die Richtlinien der Bundesärztekammer [9] und die der Vermittlungsstelle Eurotransplant [10] haben u. a. aufgrund der Einführung der High-Flow-Sauerstofftherapie auf Intensivstationen Regeln zur Ermittlung des minimalen Sauerstoffbedarfs veröffentlicht, nach denen sich die Transplantationszentren bei der Erhebung des Gesundheitszustands inkl. des Sauerstoffbedarfs von Patienten auf der Warteliste zur Lungentransplantation richten müssen. Eine Veränderung des Sauerstoffflusses von > 1 l/min kann den LAS relevant verändern [11], z. T. um mehrere Perzentilen.

Ziel der vorliegenden Studie war es, Patientencharakteristika zur Aufnahme in die Warteliste zur Lungentransplantation aufzuzeigen und den Einfluss einer Sauerstofftherapie zu untersuchen.

Methodik

Es wurde eine retrospektive Untersuchung an einem großen deutschen Transplantationszentrum zwischen September 2011 und Januar 2019 durchgeführt. Die Studie erfolgte an einer Schwerpunktambulanz mit Zuweisung von erwachsenen Kandidaten zur Lungentransplantation.

Der Untersuchungszeitraum wurde in 2 Zeiträume (Periode 1 und Periode 2) unterteilt. Die Periode 1 umfasst den Zeitraum 02. 09. 2011 – 31. 07. 2015 und die Periode 2 den Zeitraum 01. 08. 2015 – 18. 01. 2019, da ab dem dritten Quartal 2015 die Sauerstofftitration bei der Evaluation der Lungentransplantationskandidaten eingeführt wurde.

Bei allen Patienten wurde nur die erste Vorstellung in der Lungentransplantationsambulanz berücksichtigt. Allen Patienten wurde routinemäßig ein Fragebogen vorgelegt, der u. a. Angaben zur Belastbarkeit und zum Sauerstoffbedarf enthielt. Die Angaben des Patienten wurden bei Erhebung der Anamnese ärztlich überprüft und die Angaben in eine klinische Datenbank übertragen. Es wurde von den Patienten mittels Selbstangabe erhoben, ob eine Sauerstofftherapie vorliegt, und wenn ja, wie hoch die Sauerstoffflussrate in Ruhe und/oder bei Belastung ist.

Es wurden nur Patienten eingeschlossen mit vollständigen Daten bez. LAS-Diagnose, LAS-Diagnosegruppe (A – obstruktive Erkrankungen, B – vaskuläre Erkrankungen, C – suppurative Erkrankungen, D – restriktive Erkrankungen), Patientenangaben zur Sauerstofftherapie (Sauerstofffluss (O₂-Fluss) in Ruhe und bei Belastung sowie der Sauerstofftherapiedauer pro Tag), Blutgasanalyse ((BGA), Partialdruck für Sauerstoff (pO₂), Partialdruck für CO₂ (pCO₂), Sauerstoffsättigung (SaO₂), pH, Angabe des Sauerstoffflusses im Blutgasbefund), 6-Minuten-Gehtest ((6MWT), Gehstrecke, Sauerstoffbedarf während des 6MWT, pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung (SpO₂) vor und nach 6MWT) und Spirometrie (Einsekundenkapazität (FEV₁), FEV₁ % Soll, Forcierte Vitalkapazität (FVC), FVC % Soll).

Bei Patienten, die bei der Angabe zum Sauerstofffluss in Ruhe/Belastung oder bei der Dauer der Sauerstofftherapie pro Tag keinen Einzelwert, sondern einen Bereich angegeben hatten, wurde der Mittelwert aus unterem und oberem Wert verwendet. Wenn z. B. die Dauer der Sauerstofftherapie pro Tag mit 10 – 12 Stunden angegeben wurde, wurde für die statistische Berechnung der Wert von 11 Stunden verwendet.

Die Sauerstofftherapie wurde nach Anwendungsdauer klassifiziert: Anwendungsdauer von 13 – 24 Stunden und Anwendungsdauer von 1 – 12 Stunden. Eine Sauerstoffanwendungsdauer von unter 1 Stunde pro Tag wurde als keine Sauerstofftherapie klassifiziert.

Bei allen ambulanten Vorstellungen erfolgten darüber hinaus die systematische Erfassung von demografischen Daten, eine Anamnese und körperliche Untersuchung. Routinemäßig wurden bei allen Patienten bei der Vorstellung eine Blutgasanalyse, eine Lungenfunktion und ein 6-Minuten-Gehtest durchgeführt. Anhand kapillärer Blutgasanalysen erfolgte eine Überprüfung des Sauerstoffbedarfs.

Bis 2015 wurde bei der Ermittlung des Sauerstoffbedarfs durch Blutgasanalyse keine Vorgabe für die Sauerstofftitration verwendet. Ab dem 3. Quartal 2015 wurde die Titration nach dem Schema der Richtlinien nach § 16 Transplantationsgesetz (TPG) durchgeführt [9]. Kurzgefasst wurde dafür nach mindestens 15 Minuten Ruhezeit des Patienten und nach mindestens 10 Min. Hyperämisierung des Ohrläppchens arterialisiertes Kapillarblut verwendet. Eine Abnahme erfolgte bei mindestens 5 Minuten konstanter Sauerstoffflussrate aus zentralen O₂-Quellen des Krankenhauses bei einer pulsoxymetrischen Ziel-Sauerstoffsättigung von 92 %. Die Titration erfolgte nur auf ganzzahlige Sauerstoffflussraten mit Ausnahme der minimalen Flussrate von 0,5 l/min (entsprechend: 0,5; 1; 2; 3; 4; …; 15 l/min). Bei einem pO₂ von unter 60 mmHg erfolgte eine Wiederholungsmessung mit der nächsthöheren Flussrate.

Der 6-Minuten-Gehtest wurde nach ERS-Standard [12] durchgeführt. Ein Abfall der Sauerstoffsättigung war kein Abbruchkriterium beim 6-Minuten-Gehtest. Die Sollwerte des 6-Minuten-Gehtests wurden nach der Formel von Enright [13] berechnet.

Die Spirometrie wurde nach ATS/ERS-Standards [14] durchgeführt.

Ruhe-Hypoxämie war definiert als pO₂ von 55 mmHg und geringer. Als Indikation für eine Sauerstofflangzeittherapie (LTOT) wurde definiert, wenn Sauerstoff mit einer Flussrate von mindestens 0,5 l/min in Ruhe notwendig war, um den pO₂ auf mindestens 60 mmHg zu erhöhen [9], oder wenn der pO₂ ohne Sauerstoff ≤ 55 mmHg [15]. Eine schwere Belastungshypoxämie war definiert als ein Abfall der SpO₂ < 80 % bei Belastung, unabhängig von einer begleitenden Sauerstofftherapie. Als Belastungshypoxämie „unbekannt“ wurde ein SpO₂ ≥ 90 % bei einer Sauerstoffgabe unter Belastung definiert. Wenn keine Sauerstofftherapie während des 6MWT durchgeführt wurde und die SpO₂ zwischen ≥ 80 % und < 90 % lag, wurde die Belastungshypoxämie als moderat definiert, als „keine“ wenn die SpO₂ ≥ 90 % war.

Die statistische Analyse wurde mit SPSS Version 26 für Windows durchgeführt. Ergebnisse für metrische Variablen werden als Median, 25 und 75 %-Quartile angegeben. Zum Gruppenvergleich mit metrischen Variablen wurde der T-Test, der Chi²-Test für kategoriale Variablen angewandt.

Die demografischen und die funktionellen Variablen wurden bez. des Endpunktes „Aufnahme in die Warteliste“ erst univariat und dann multivariat analysiert. Die univariate Analyse wurde für den gesamten Untersuchungszeitraum und für die Perioden separat durchgeführt. Die multivariate Analyse erfolgte mittels einer binären logistischen Regression. Hierzu wurden die metrischen Variablen in Quartile aufgeteilt und die Quartile als kategoriale Variablen mit dem Endpunkt „Aufnahme in die Warteliste“ analysiert. Variablen mit einem p-Wert von < 0,10 wurden in die Analyse einbezogen.

Ergebnisse

Im Studienzeitraum stellten sich insgesamt 2050 Patienten zur Indikationsstellung Lungentransplantation erstmalig vor. Von den 2050 Patienten wurden 807 Patienten mit vollständigen Daten in die Analyse eingeschlossen ([Abb. 1]). Hauptausschlussgrund waren fehlende Selbstangaben zum Sauerstofffluss und zu der Sauerstoffanwendungsdauer. Die Patientencharakteristika finden sich in [Tab. 1].

Abb. 1 Übersicht Studienperioden und Patientenausschluss.LAS: Lung Allocation Score, FEV₁: Einsekundenkapazität, pO₂: Partialdruck für Sauerstoff, SpO₂: pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung, O₂: Sauerstoff

Tab. 1 Patientencharakteristika und – funktionswerte.

Variable	Gesamter Zeitraum (N = 807)	Periode 1 (N = 396)	Periode 2 (N = 411)	p-Wert
Alter, Jahre (Median, 25 – 75 %-Quartile)	55,8 (48,8 – 60,3)	54,8 (47,6 – 59,8)	56,6 (50,4 – 60,7)	0,026
Geschlecht, weiblich n (%)	359 (44,5)	191 (48,2)	168 (40,9)	0,036
BMI, kg/m2 (Median, 25 – 75 %-Quartile)	24,3 (20,7 – 27,8)	24,0 (20,6 – 27,3)	24,4 (20,9 – 28,3)	0,116
LAS-Diagnosegruppen				0,418
A – obstruktive Erkrankungen, n (%)	402 (49,8)	191 (48,2)	211 (51,3)
B – vaskuläre Erkrankungen, n (%)	50 (6,2)	24 (6,1)	26 (6,3)
C – suppurative Erkrankungen, n (%)[*]	74 (9,2)	43 (10,9)	31 (7,5)
D – restriktive Erkrankungen, n (%)	281 (34,8)	138 (34,8)	143 (34,8)
Raucher-Status				0,218
Nie-Raucher, n (%)	96 (11,9)	52 (13,1)	44 (10,7)
Ehemalige Raucher, n (%)	542 (67,2)	252 (63,6)	290 (70,6)
Aktive Raucher, n (%)	23 (2,9)	12 (3,0)	11 (2,7)
Keine Angabe, n (%)	146 (18,1)	80 (20,2)	66 (16,1)
Packungsjahre, Jahre (nur Raucher), (Median, 25 – 75 %-Quartile)	30,0 (15,0 – 40,0)	30,0 (15,0 – 40,0)	30,0 (20,0 – 40,0)	0,518
O2-Therapie bei Belastung (Patientenangabe), n (%)	784 (97,1)	415 (96,3)	369 (98,1)	0,115
O2-Fluss in Ruhe (Patientenangabe), L/min (Median, 25 – 75 %-Quartile)	2,0 (1,5 – 3,0)	2,0 (1,5 – 3,0)	2,0 (1,5 – 3,0)	0,440
O2-Fluss bei Belastung (Patientenangabe), L/min (Median, 25 – 75 %-Quartile)	3,5 (2,5 – 5,0)	3,0 (2,0 – 4,75)	4,0 (3,0 – 5,0)	0,001
Dauer der Sauerstofftherapie (Patientenangabe), Stunden (Median, 25 – 75 %-Quartile)	24,0 (15,0 – 24,0)	24,0 (13,3 – 24,0)	24,0 (16,0 – 24,0)	0,004
NIV-Therapie, n (%)	200 (24,8)	92 (23,2)	108 (26,3)	0,317
Diabetes mellitus, n (%)	140 (17,3)	75 (18,9)	65 (15,8)	0,241
PAP Mittel > 35 mmHg, n (%)	64 (7,9)	28 (7,1)	36 (8,8)	0,375
Anwendungsdauer der Sauerstofftherapie				0,097
Keine, n (%)	13 (1,6)	9 (2,3)	4 (1,0)
> 12 Std./Tag, n (%)	630 (78,1)	298 (75,3)	332 (80,8)
1–12 Std./Tag), n (%)	164 (20,3)	89 (22,5)	75 (18,2)
FEV1 [% Soll], (Median, 25 – 75 %-Quartile)	27 (19 – 47)	26,5 (18,0 – 46,8)	28,0 (19,0 – 47,0)	0,311
FVC [% Soll]	53 (41 – 66)	54,0 (42,3 – 67,8)	52,0 (40,0 – 64,0)	0,173
6MWT [% Soll], (Median, 25 – 75-Quartile)	45 (30 – 59)	45,0 (29,0 – 60,0)	45,0 (31,0 – 59,0)	0,431
Titrierter O2-Fluss > 0 L/min (BGA), Ja	507 (62,8)	290 (73,2)	217 (52,8)	< 0,001
O2-Fluss (6MWT), [L/min], (Median, 25 – 75 %-Quartile)	3,0 (2,0 – 4,0)	3,0 (2,0 – 4,0)	3,0 (2,0 – 4,0)	< 0,001
O2-Fluss (BGA), [L/min], (Median, 25 – 75 %-Quartile)	1,0 (0,0 – 2,5)	2,0 (0,5 – 3,0)	0,5 (0,0 – 2,0)	< 0,001
pO2 [mmHg], (Median, 25 – 75 %-Quartile)	64,2 (60,1 – 70,3)	65,6 (59,1 – 76,2)	63,6 (60,4 – 67,2)	< 0,001

BMI: Body Mass Index, LAS: Lung Allocation Score, NIV: nicht-invasive Ventilation, PAP: pulmonalarterieller Druck, LOT: Langzeitsauerstofftherapie, AOT: Ambulante Sauerstofftherapie, FEV₁: Einsekundenkapazität, FVC: Forcierte Vitalkapazität, 6MWT: 6-Minuten-Gehtest, BGA: Blut-Gas-Analyse, SpO₂: pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung, pO₂: Partialdruck für Sauerstoff

^* Laut der Richtlinien zur Organtransplantation [9] sind in Kategorie C zystische Fibrose und Immundefekte subsummiert.

In der Periode 1 (09/2011 – 07/2015) wurden 396 Patienten, in der Periode 2 (08/2015 – 1/2019) 411 Patienten untersucht. Die häufigsten LAS-Diagnosen (Gruppe A: obstruktiv, B: vaskulär, C: suppurativ, D: restriktiv) gehörten der Gruppe A (49,8 %) und D (34,8 %) an. Patienten in der Periode 2 waren etwas älter.

Von den 807 Patienten wurden 293 (36,3 %) im Untersuchungszeitraum vom 02. 09. 2011 – 18.01.2019 in die Warteliste aufgenommen. In der Periode 2 war der Anteil mit 31,1 % niedriger als in der Periode 1 (p = 0,002). Im Median wurden die Patienten 160 Tage (25 und 75 %-Quartile 79 – 331) nach der Erstvorstellung im Transplantationszentrum auf die Warteliste aufgenommen. 278 von 293 (95 %) Patienten, die in die Warteliste aufgenommen wurden, wurden im Nachbeobachtungszeitraum transplantiert.

Bez. der LAS-Diagnosegruppen und der meisten Charakteristika bestanden zwischen den beiden Perioden keine signifikanten Unterschiede. 23 Patienten (12 in Periode 1; 11 in Periode 2) waren nach Selbstangabe oder Cotinin-Bestimmung im Serum zum Zeitpunkt der Vorstellung aktive Raucher.

801 (99,3 %) Patienten gaben an, eine Sauerstofftherapie in Ruhe oder bei Belastung zu benutzen, die Mehrzahl (78 %) mit einer Anwendungsdauer von über 12 Stunden. Der von den Patienten angegebene O₂-Fluss bei Belastung (3,0 [25 und 75 %-Quartile 2,0 – 4,75] vs. 4,0 l/min [25 und 75 %-Quartile 3,0 – 5,0]) als auch die Dauer der Sauerstofftherapie pro Tag (24 [25 und 75 %-Quartile 13,3 – 24] vs. 24 Stunden [25 und 75 %-Quartile 16 – 24]) war in Periode 2 etwas höher ([Tab. 1]).

Im Rahmen der Überprüfung der Sauerstofftherapie durch Blutgasanalyse lag nach den festgelegten Kriterien lediglich bei 507 Patienten (62,8 %) zum Zeitpunkt der Vorstellung eine Indikation zur Sauerstofftherapie in Ruhe vor (Periode 1: 73,2 %, Periode 2: 52,8 %, s. auch [Abb. 2]). Bei 216 (26,8 %) Patienten konnte eine Belastungsdyspnoe nicht evaluiert werden. Von den 591 evaluierbaren Patienten hatten 185 (31,3 %) Patienten eine schwere Belastungshypoxämie, 64 % eine moderate und 28 (4,7 %) Patienten keine Belastungshypoxämie.

Abb. 2 Patienten (%) mit titriertem Sauerstofffluss > 0 l/min pro Quartal. O₂: Sauerstoff, Q: Quartal

Bei 21 Patienten (2,6 %) wurde die Indikation für eine LTOT neu gestellt. Der titrierte O₂-Fluss war in Periode 2 mit 0,5 l/min (25 und 75 %-Quartile 0,0 – 2,0) gegenüber 2,0 l/min (25 und 75 %-Quartile 0,5 – 3,0) signifikant niedriger als in Periode 1 (p < 0,001, s. auch [Abb. 3]). Die Sauerstoffflussraten der BGA in Ruhe und bei Belastung lagen grundsätzlich unter den von den Patienten angegebenen Sauerstoffflussraten ([Tab. 1]).

Abb. 3 Medianer titrierter Sauerstofffluss pro Quartal. O₂: Sauerstoff, BGA: Blutgasanalyse, Q: Quartal

In einer multivariaten Analyse zur Vorhersage der Aufnahme in die Warteliste ([Tab. 2]) waren das Alter über 60 Jahre negativ und die Faktoren Diabetes, LAS-Diagnose und ein O₂-Fluss über mindestens 0,5 l/min positiv mit der Aufnahme in die Warteliste unabhängig und signifikant assoziiert. Der O₂-Fluss über mindestens 0,5 l/min war in den Perioden getrennt nur für die Periode 2 (Odds Ratio [OR] 1,961, 95 %-Konfidenzintervall 1,106 – 3,477) und nicht in der Periode 1 (OR 0,963, 95 %-Konfidenzintervall 0,525 – 1,5766) signifikant.

Tab. 2 Multivariate Analyse, Endpunkt: Aufnahme in die Warteliste.

Kovariate	N	Gelistete Pat., n (%), 293 (36,3)	Nicht gelistete Pat., n (%), 514 (63,7)	Odds Ratio	95 %-Konfidenz-intervall	p-Wert
Alter, Jahre
17,7 – 48,8, n (%)	203	100 (34,1)	103 (20,0)	(Ref)	(Ref)	(Ref)
48,9 – 55,8, n (%)	200	72 (24,6)	128 (24,9)	0,743	(0,459, 1,203)	0,228
55,9 – 60,3, n (%)	204	74 (25,3)	130 (25,3)	0,783	(0,480, 1,278)	0,328
60,4 – 76,5, n (%)	200	47 (16,0)	153 (29,8)	0,280	(0,166, 0,473)	< 0,001
LAS-Diagnosegruppe
A – obstruktive Erkrankungen, n (%)	402	97 (33,1)	305 (59,3)	(Ref)	(Ref)	(Ref)
B – vaskuläre Erkrankungen, n (%)	50	25 (8,5)	25 (4,9)	2,316	(1,077, 4,988)	0,032
C – suppurative Erkrankungen, n (%)	74	40 (13,7)	34 (6,6)	2,120	(1,015, 4,430)	0,046
D – restriktive Erkrankungen, n (%)	281	131 (46,6)	150 (29,2)	3,013	(1.967, 4,615)	< 0,001
Raucher-Status
Nieraucher, n (%)	96	43 (14,7)	53 (10,3)	(Ref)	(Ref)	(Ref)
Ehemalige Raucher, n (%)	542	178 (60,8)	364 (70,8)	1,348	(0,784, 2,317)	0,280
Aktive Raucher, n (%)	23	2 (0,7)	21 (4,1)	0,212	(0.044, 1,018)	0,053
Keine Angabe, n (%)	146	70 (23,9)	76 (14,8)	1,154	(0,661, 2,012)	0,615
Titrierter O2-Fluss > 0 L/min (BGA), Ja, n (%)	507	208 (71,0)	299 (58,2)	1,681	(1,146, 2,467)	0,008
Sauerstofffluss (6MWT), L/min
0 – 2,0, n (%)	287	86 (29,4)	201 (39,1)	(Ref)	(Ref)	(Ref)
2,5 – 3,0, n (%)	199	77 (26,3)	122 (23,7)	1,313	(0,853, 2.021)	0,215
3,5 – 4,0, n (%)	151	52 (17,7)	99 (19,3)	1,029	(0,631, 1,679)	0,909
4,5 – 15,0, n (%)	170	78 (26,6)	92 (17,9)	1,094	(0,667, 1,792)	0,722
SpO2 [%] (nach 6MWT)
47 – 80, n (%)	215	93 (31,7)	122 (23,7)	(Ref)	(Ref)	(Ref)
81 – 85, n (%)	190	69 (23,5)	121 (23,5)	1,059	(0,677, 1,656)	0,802
86 – 90, n (%)	210	74 (25,3)	136 (26,5)	1,192	(0,751, 1,893)	0,456
91 – 100, n (%)	192	57 (19,5)	135 (26,3)	0,905	(0,555, 1,476)	0,690
FVC [% Soll]
15 – 41, n (%)	205	100 (34,1)	105 (20,4)	(Ref)	(Ref)	(Ref)
42 – 53, n (%)	206	83 (28,3)	123 (23,9)	0,781	(0,502, 1,216)	0,274
54 – 66, n (%)	199	55 (18,8)	144 (28,0)	0,858	(0,550, 1,338)	0,498
67 – 148, n (%)	197	55 (18,8)	142 (27,6)	0,643	(0,402, 1,029)	0,066
Diabetes Ja, n (%)	140	76 (25,9)	64 (12,5)	2,070	(1,361, 3,148)	0,001
Kardiovaskuläre Erkrankung Ja, n (%)	192	58 (19,8)	134 (26,1)	0,774	(0,519, 1,155)	0,210
Depression Ja, n (%)	80	21 (7,2)	59 (11,5)	0,789	(0,448, 1,390)	0,413
PAH Ja, n (%)	138	73 (22,2)	65 (14,2)	1,416	(0,814, 2,463)	0,219
PAP Mittel > 35 mmHg Ja, n (%)	64	34 (11,6)	30 (6,0)	1,250	(0,584, 2,674)	0,566

LAS: Lung Allocation Score, BGA: Blut-Gas-Analyse, 6MWT: 6-Minuten-Gehtest, SpO₂: pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung, FVC: Forcierte Vitalkapazität, PAH: Pulmonalarterielle Hypertonie, PAP: pulmonalarterieller Druck

Diskussion

Die vorliegende Untersuchung ist unseres Wissens die erste, die die Sauerstofftherapie bei Patienten mit möglicher Indikation zur Lungentransplantation beschreibt. Die Untersuchung zeigt, dass eine sorgfältige Sauerstofftitration unter Beachtung der Indikation für eine LTOT mit der Aufnahme auf die Warteliste für eine mögliche Lungentransplantation assoziiert war.

Die aktuelle Untersuchung zeigt weiterhin, dass eine Divergenz zwischen dem empfohlenen und dem von den Patienten genutzten Sauerstofffluss besteht. Trotz europäischer Empfehlungen zur Sauerstofftherapie bei COPD-Patienten [2] gibt es eine deutliche Variabilität bzgl. der Adhärenz und z. T. auch der Indikation zur Sauerstofflangzeittherapie. Eine spanische Studie, bei der 406 Patienten (70 % mit COPD, 6 % mit interstitiellen Lungenerkrankungen) mit einer LTOT untersucht wurden, zeigte eine Adhärenz von nur 31 % bzgl. der Anwendungsdauer [16]. In einer weiteren Untersuchung aus den USA konnte bei 11 von 19 Patienten eine neu eingeleitete Sauerstofftherapie im Intervall wieder beendet werden [7]. In Dänemark konnte im Zeitraum von November 1994 bis Dezember 2000 bei 8487 COPD-Patienten zwar eine Verbesserung der Qualität (Dauer der O₂-Therapie, Applikationsform) der LTOT nachgewiesen werden, aber bei nur 65,8 % wurde die Indikation der LTOT-Indikation im Verlauf erneut geprüft, sodass sich die Quote der LTOT-Überprüfungen im Untersuchungszeitraum nicht verbessert hatte (p = 0.43) [17]. Eine italienische Studie, in der bei 1504 Patienten (74 % mit COPD, 12 % mit interstitiellen Lungenerkrankungen) die Angaben der Patienten und Ärzte bzgl. der Sauerstofftherapie verglichen wurden, zeigte, dass bei 21 % der Patienten die Nutzung der Sauerstoffstofftherapie pro Tag unter der verordneten Dauer lag, nur 41 % nutzten das O₂-Gerät außerhalb des Hauses [18].

Bei 117 (56 %) von 211 COPD-Patienten der Periode 2 bestand in unserer Untersuchung zum Zeitpunkt der Vorstellung konform mit der vorgenannten Literatur keine Indikation zur LTOT. Es gibt aber auch Länder, in denen die Leitlinien-Adhärenz höher zu sein scheint. So zeigte eine schwedische Registeranalyse einen mittleren pO₂ von konstanten 49 mmHg ohne und 65 mmHg unter Sauerstofftherapie über einen Zeitraum von 28 Jahren, trotz einer Verdreifachung der LTOT-Inzidenz im gleichen Zeitraum [19]. In der aktuellen Studie konnte ebenfalls ein medianer pO₂ um 65 mmHg bei Patienten unter LTOT bei O₂-Titration gezeigt werden.

Die aktuelle Leitlinie zur Sauerstofflangzeittherapie [1] empfiehlt für COPD-Patienten, die in unserem Kollektiv die Mehrzahl darstellten, eine Kontrolle von Indikation und Wirkung der LTOT innerhalb von 12 Wochen nach Einleitung der LTOT mit Bestimmung der Blutgase unter Raumluft. Diese Empfehlung wird durch die vorliegende Untersuchung unterstützt.

Verglichen mit dem medianen Sauerstoffbedarf von 1,5 (25 und 75 %-Quartile 1 – 2) l/min in Eurotransplant im Februar 2017 [20], lag in unserer Studie für den gesamten Untersuchungszeitraum ein niedrigerer und in Periode 2 ein noch niedrigerer Sauerstofffluss vor. Die Höhe des O₂-Flusses und das Vorhandensein einer LTOT haben einen deutlichen Einfluss auf die Höhe des Lung Allocation Scores ([Tab. 3]). Die Daten des UNOS-Registers [21] zeigen für Patienten der LAS-Diagnosegruppe A, d. h. überwiegend COPD mit 3 l/min (25 und 75 %-Quartile 2 – 4) einen deutlich höheren Sauerstofffluss als in unserer Studie. Dies deutet darauf hin, dass in den USA eine bei uns übliche konsequente Titration des Sauerstoffflusses nicht gängige Praxis in den Transplantationszentren war. Bei Revisionen des LAS-Modells in den USA ist daraufhin der Einfluss der Sauerstofftherapie auf die Höhe des Punktwertes im Vergleich zu dem bei uns verwendeten Modell reduziert worden [22]. Dieser Weg ist in Eurotransplant zugunsten von Titrationsempfehlungen nicht gewählt worden.

Tab. 3 Ergebnisse des Lung Allocation Score bei verschiedenen Sauerstoff-eingaben eines Musterbeispiels.

	Eingabe 1	Eingabe 2	Eingabe 3	Eingabe 4
	Geburtsdatum 1. 1. 1950, 175 cm, 80 kg, idiopathische Lungenfibrose, keine pflegerische Unterstützung, kein Diabetes, keine Beatmung, pCO2 36 mmHg (min. 33 max. 36), FVC 55 % Soll, systolischer PAP 35 mmHg, mittlerer PAP 25 mmHg, PCWP 11 mmHg, 6MWT 200 m, Kreatinin 1,5 mg/dl
O2-Behandlung	in Ruhe	in Ruhe	in Ruhe	bei Belastung
O2-Bedarf in Ruhe, L/min	2,0	0,5	6 L/min	0
pO2 in Ruhe, mmHg	82	62	125	62
LAS[1]	37,3	35,3	45,3	34,7
LAS-Perzentile[2]	86.	92.	99.	78.

6MWT: 6-Minuten-Gehstrecke, pCO₂: Partialdruck für Kohlendioxid, pO₂: Partialdruck für Sauerstoff, PAP: pulmonalarterieller Druck, PCWP: pulmonalarterieller Wedge-Druck, O₂: Sauerstoff, LAS: Lung Allocation Score

¹ LAS calculator ET, im Internet: https://my.eurotransplant.org/manuals/?target = las; Stand: 20.08.2020

² LAS Perzentilen (Deutschland, 3220P), im Internet: https://statistics.eurotransplant.org; Stand: 01.08.2020

Der Anteil von isolierter Belastungshypoxämie (SpO₂ < 90 %) lag in der Studie von Albert et al. bei COPD-Patienten mit einer mittleren FEV₁ von 46 % Soll bei 43 % [23]. In dieser randomisierten Studie konnte durch eine O₂-Therapie in einem Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 6 Jahren keine Verbesserung der Sterblichkeit gezeigt werden [24]. Der Anteil von Patienten mit isolierter Belastungshypoxämie (SpO₂ < 90 %) beträgt dagegen in unserer Untersuchung nur 33,2 %. Die Mehrzahl aller evaluierbaren Patienten inkl. derer mit Ruhehypoxämie hatten auch eine Belastungshypoxämie (95,3 %). In der vorliegenden Studie befanden sich mehr COPD-Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien (FEV₁ im Mittel 22 % Soll). In der Studie von Albert et al. hingegen lag die FEV₁ im Mittel bei 46 % Soll, darüber hinaus sind in der Studie nur COPD-Patienten untersucht worden, die Patienten waren deutlich älter (69 vs. 56 Jahre) und mehr Patienten waren Raucher (27 vs. 2,9 %) als in der vorliegenden Untersuchung.

Das Vorhandensein einer Sauerstofflangzeittherapie ist nach den Empfehlungen der International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) möglicherweise aufgrund der Unzulänglichkeiten der Sauerstofftherapie im Behandlungsalltag von terminalen Lungenerkrankungen für die häufigsten Diagnosen COPD, zystische Fibrose und interstitielle Lungenerkrankung kein Selektionskriterium [25]. Unsere Untersuchung zeigt hingegen, dass bei sorgfältiger Titration und Überprüfung der Sauerstofftherapie die bestätigte Indikationsstellung positiv mit der Wahrscheinlichkeit der Aufnahme in die Warteliste assoziiert war und dies unabhängig von anderen Faktoren. Möglicherweise kann diese Erkenntnis zur Veränderung bei der Indikationsstellung zur Lungentransplantation in Zukunft führen. Eine schwedische Registeranalyse zeigte außerdem, dass bei sorgfältiger Indikationsstellung die LTOT bei COPD-Patienten ohne einen schweren Alpha-1-Antitrypsin-Mangel mit einem schlechteren Überleben assoziiert ist, wie es für Lungentransplantationskandidaten üblicherweise vorausgesetzt wird [26].

Der Anteil von Patienten, die zur Lungentransplantation erstmalig vorgestellt wurden und noch aktiv geraucht haben, ist in unserer Untersuchung mit knapp 3 % erstaunlich. Nach den Richtlinien ist eine Aufnahme aktiv rauchender Patienten in die Warteliste nicht oder erst nach anhaltender und dokumentierter Abstinenz möglich [9]. Die beiden Raucher, die später gelistet wurden, waren Patienten, die nach mindestens 6 Monaten dokumentierter Abstinenz (mehrfach negative Cotinin-Tests) glaubwürdig einen Rauchstopp durchgeführt hatten. Üblicherweise erfolgt die Aufnahme von Patienten auf die Warteliste nicht im Rahmen der Erstvorstellung bei einem Transplantationszentrum. Die häufigsten Gründe, warum Patienten nicht auf die Warteliste aufgenommen wurden, waren eine Stabilisierung unter konservativer Therapie und Polymorbidität oder eine Kombination aus mehreren Gründen [27].

Auffällig in der Studienpopulation war, dass es keine Patienten mit einer reinen nächtlichen Sauerstofftherapie gab. Die Daten der kürzlich veröffentlichen INOX-Studie zeigten keinen Einfluss auf die Sterblichkeit der 243 eingeschlossenen COPD Patienten, allerdings wurde die Studie vorzeitig aufgrund von Rekrutierungsproblemen beendet und war statistisch für den Endpunkt nicht aussagekräftig [28].

Stärken der vorliegenden Studie sind die große Patientenzahl und die Tatsache, dass nur vollständige Datensätze bez. der zuvor genannten Parameter genutzt wurden.

Schwächen der Studie sind ihr monozentrischer Charakter sowie der Ausschluss von Patienten, die keine Angabe zu ihrer Sauerstofftherapie gemacht haben. Bei einem Teil der Patienten wurde die Belastungshypoxämie nicht unter Raumluft geprüft, sodass keine konkrete Aussage darüber gemacht werden kann, ob diese Patienten eine Belastungshypoxämie hatten oder nicht. Da nur Erstvorstellungen ausgewertet wurden, ist eine später eingeleitete Sauerstofftherapie nicht erfasst worden. Die Messung des pO₂ und Überprüfung der Sauerstofftherapieindikation erfolgte mittels kapillärer BGAs. Es ist bekannt, dass der pO₂ in kapillären BGAs im Mittel um 4 – 6 mmHg unterschätzt wird [29] [30]. In einer Studie mit 102 COPD-Patienten, bei der u. a. der pO₂ von arteriellen und kapillären BGAs verglichen wurde, konnte bei 21 von 73 Patienten (28,8 %) die durch die kapilläre BGA gestellte Indikation zur LTOT nicht durch die arterielle BGA bestätigt werden [31].

Zusammenfassend besteht eine Divergenz zwischen den empfohlenen und den von den Patienten angewendeten Sauerstoffflussraten. Eine O₂-Therapie von Lungenerkrankungen im Endstadium sollte regelmäßig überprüft werden. Eine objektivierte Indikation zur Sauerstofflangzeittherapie kann bei Kandidaten zur Lungentransplantation zukünftig ein Selektionskriterium darstellen.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literaturverzeichnis

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Publication History

Received: 20 November 2020

Accepted: 19 December 2020

Article published online:
23 February 2021