Risikoabschätzung einer akuten Exazerbation bei COPD-Patienten im Rahmen einer pneumologischen Anschluss-Rehabilitation anhand der Prävalenz und Schwergradausprägung von Komorbiditäten

Zusammenfassung

Einleitung Akute COPD-Exazerbationen (AECOPD) im Rahmen einer pneumologischen Rehabilitation (PR) sind häufige und gefährliche Komplikationen. Neben Einschränkungen der Lebensqualität führen sie zu einem Unterbrechung der PR und gefährden den PR-Erfolg. Eine Abhängigkeit zwischen dem Krankheitsstatus und einem erhöhten Risiko für eine AECOPD ist beschrieben. Dabei stellt sich die Frage, ob der Charlson Comorbidity Index (CCI) oder die Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) dafür geeignet sind, besonders exazerbationsgefährdete COPD-Patienten in der PR im Vorfeld zu detektieren.

Patienten und Methoden In einer retrospektiven Untersuchung wurden die Daten von COPD-Patienten, welche im Jahr 2018 eine PR erhielten, analysiert. Primärer Endpunkt der Untersuchung war die Punktzahl im CCI. Alle Daten wurden dem Klinikinformationssystem Phönix entnommen und COPD-Exazerbationen erfasst. Die laut Fallzahlplanung benötigten 44 Patienten wurden zufällig (mittels Zufallsliste für jede Gruppe) aus diesem Datenpool rekrutiert: 22 Patienten mit und 22 ohne Exazerbation während der PR. CCI und CIRS wurden für die eingeschlossenen Fälle für beide Gruppen bestimmt. Die Auswertung des primären Endpunktes (CCI) erfolgte durch den Gruppenvergleich der arithmetischen Mittel und der Signifikanzprüfung (Welch-Tests). Weitere statistische Lage- und Streuungsmaße wurden ergänzt (Median, Quartile, Standardabweichung).

Zusätzlich wurde mittels Receiver Operating Characteristic (ROC)-Analyse sowohl für den CCI als auch für den CIRS ein optimaler Cutpoint zur Diskriminierung in AECOPD- und Nicht-AECOPD-Patienten gesucht.

Ergebnisse 244 COPD-Patienten erhielten eine stationäre PR von durchschnittlich 21 Tagen, wovon 59 (24 %) während der PR eine behandlungspflichtige AECOPD erlitten. Die ausgewählten 22 Patienten mit einer AECOPD hatten einen mittleren CCI von 6,77 (SD: 1,97) und die 22 Patienten ohne AECOPD von 4,32 (SD: 1,17). Die Differenz von –2,45 war zu einem Signifikanzniveau von 5 % statistisch signifikant (p < 0,001; 95 %-KI: [–3,45 ; –1,46]). Die ROC-Analyse zeigte einen optimalen Cutpoint für den CCI bei 6 mit einer Sensitivität zur Feststellung einer AECOPD von 81,8 % und einer Spezifität von 86.,4 % mit einem Wert der AUC (area under the curve) von 0,87. Der optimale Cutpoint für den CIRS war 19 mit einer Sensitivität von 50 %, einer Spezifität von 77,2 % und einer AUC von 0,65.

Schlussfolgerung COPD-Patienten mit einer akuten Exazerbation während der pneumologischen Rehabilitation haben einen höheren CCI. Mithilfe des CCI lässt sich mit einer hohen Sensitivität und Spezifität das Risiko einer AECOPD von COPD-Patienten im Rahmen eines stationären PR-Programms einschätzen.

Abstract

Introduction Acute COPD exacerbations (AECOPD) in the context of pulmonary rehabilitation (PR) are frequent and dangerous complications and, in addition to impairing quality of life, lead to an interruption of PR and jeopardize PR success. In this study, a correlation between the health status and an increased risk of AECOPD is described. The question arises whether the Charlson Comorbidity Index (CCI) or the Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) are suitable for the preventive detection of COPD patients at risk for exacerbation in PR.

Patients and methods In a retrospective study, data of COPD patients who underwent PR in 2018 were analyzed with the CCI as the primary endpoint. All data were taken from the Phoenix Clinical Information System, and COPD exacerbations were recorded. The 44 patients (22 with and 22 without exacerbation during PR) required according to the sample size planning were randomly recruited from this pool of patients (using a random list for each group). CCI and CIRS were determined for all the cases included in the two groups. The primary endpoint (CCI) was evaluated by group comparison of the arithmetic means and Welch test. This was supported by further statistical measures of position and dispersion (median, quartile, standard deviation).

In addition, the optimal cut-off point for discrimination in AECOPD and non-AECOPD patients was obtained via Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis for both the CCI and the CIRS.

Results Out of 244 COPD patients who underwent PR for an average of 21 days, 59 (24 %) suffered AECOPD that required treatment during PR. The 22 patients with AECOPD had a mean CCI of 6.77 (SD: 1.97) and the 22 patients without AECOPD had a mean CCI of 4.32 (SD: 1.17). This difference of –2.45 was statistically significant at a level of significance of 5 % (p < 0.001; 95 % CI: [–3.45; –1.46]). The ROC analysis led to 6 as the optimal cut-off point for the CCI, with 81.8 % sensitivity for determining an AECOPD and 86.4 % specificity with an area under the curve (AUC) value of 0.87. The optimal cut-off point for CIRS was 19 with a sensitivity of 50 %, a specificity of 77.2 % and an AUC of 0.65.

Conclusion COPD patients with acute exacerbation during PR have a higher CCI. The CCI allows the risk of AECOPD to be assessed with high sensitivity and specificity in participants with COPD in an inpatient PR program.

Einleitung

Die COPD stellt eine der großen Volkskrankheiten dar und wird unter sozioökonomischen Gesichtspunkten in der Zukunft eine noch viel größere Rolle spielen. Die jährlichen Therapiekosten der COPD sind enorm, und die Gesamtzahl der akutstationären Aufenthalte aufgrund einer COPD nehmen jährlich zu [1]. Akute Exazerbationen einer COPD (AECOPD) sind durch eine Verstärkung der Dyspnoe gekennzeichnet und mit einer eingeschränkten Lebensqualität sowie einer reduzierten Leistungsfähigkeit und einer erhöhten Mortalität verknüpft [2].

Nach AECOPD ist mit einer Wahrscheinlichkeit von über 30 % mit einer erneuten Exazerbation innerhalb der ersten 3 Monate oder einer erneuten Hospitalisierung zu rechnen [3]. Exazerbationen können durch mehrere Faktoren ausgelöst werden. Zu den häufigsten Ursachen gehören Atemwegsinfekte. Während ein Cochrane-Review qualitativ hochwertige Evidenz für die pulmonale Rehabilitation im Vergleich zu Kontrollen bez. einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der körperlichen Leistungsfähigkeit zeigte, waren die Ergebnisse für die Reduzierung der Krankenhauswiederaufnahmen wegen COPD-Exazerbationen heterogen und die Evidenz von eher geringerer Qualität (gepoolte OR für erneute Exazerbation 0,44; 95 %-KI 0,21 – 0,91) [4].

In der PR wird als zusätzlicher Auslösefaktor für eine neuerliche Verschlechterung die körperliche Überanstrengung oder psychischer Stress genannt, weshalb der geeignetste Zeitpunkt für eine PR nach einer AECOPD nicht unumstritten ist [5]. Prinzipiell ist das körperliche Training und die PR bei COPD aber eine sichere und sinnvolle Intervention [6]. Das Auftreten einer AECOPD während einer PR kann die Ergebnisse des Programms negativ beeinträchtigen und dazu führen, dass der Patient das Programm abbricht oder sogar ins Akutkrankenhaus zurückverlegt werden muss [7].

Komorbiditäten bei COPD-Patienten sind häufig und das Vorhandensein von Komorbiditäten erhöht ebenfalls die Frequenz einer AECOPD [8]. Weiterhin wirken sie sich negativ sowohl auf die körperliche Belastbarkeit als auch auf die Lebensqualität nach einer PR aus [9]. Es ist daher plausibel, dass die konventionelle PR bei Patienten mit Komorbiditäten komplikationsreicher sein kann. Andererseits könnte der Spielraum für Verbesserungen bei Patienten mit COPD und vielen Komorbiditäten durch eine PR auch größer sein [10].

Bisher haben sich nur wenige Studien speziell mit einer AECOPD während einer PR befasst. In dieser Studie untersuchten wir deshalb den Zusammenhang zwischen Komorbiditäten bei Patienten mit COPD und dem Auftreten einer akuten Exazerbation während der PR mithilfe zweier Komorbiditäts-Indices (Charlson Comorbidity Index, CCI und Cumulative Illness Rating Scale, CIRS).

Patienten und Methoden

Setting und Studiendesign

In einer retrospektiven Analyse wurden die Daten der COPD-Patienten, welche im Jahr 2018 im Rahmen einer stationären PR in der Zürcher RehaZentren-Klinik in 8636 Wald-ZH, Schweiz, behandelt wurden, ausgewertet. Grundlage waren Daten, welche im Klinikinformationssystem (KIS) Phönix aufgezeichnet wurden. Hierbei wurden nur diejenigen Patienten berücksichtigt, die zur PR aufgenommen wurden aufgrund einer COPD jeden Stadiums als Hauptdiagnose. Aus der Analyse wurden die Patienten ausgeschlossen, die eine COPD als Nebendiagnose oder eine andere pneumologische Erkrankung als Indikation zur PR im gleichen Zeitraum hatten.

In der Dokumentation der Daten wurden zunächst alle Exazerbationen gemäß Definition erfasst, wobei eine Exazerbation als die Verstärkung oder das neue Auftreten von mehr als einem Symptom der COPD (Husten, Auswurf, Atemnot, Dyspnoe oder Brustenge) definiert wurde. Mindestens eines der Symptome musste 3 Tage oder mehr andauern sowie eine Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden oder/und Antibiotika während der PR zur Folge haben [11].

Die Exazerbationen wurden nach Schweregrad eingeteilt [34]:

Leichte Exazerbationen

Bei einer leichten Exazerbation wurde nur mit zusätzlichen Gaben von kurz wirksamen Bronchodilatatoren vom Patienten selbst behandelt und diese wurde oft dem behandelnden Arzt vom Patienten nicht berichtet.

Mittelschwere Exazerbationen

Diese waren dadurch gekennzeichnet, dass der behandelnde Arzt darüber hinaus ein systemisches Glukokortikosteroid und/oder ein Antibiotikum verordnete.

Schwere Exazerbationen

Diese lagen dann vor, wenn eine akut-stationäre Behandlung erfolgen musste oder wenn eine Verlängerung der PR dadurch erforderlich wurde.

Sehr schwere Exazerbationen

Als sehr schwere Exazerbationen wurden solche Ereignisse bezeichnet, bei denen eine intensivierte Therapie auf einer Intensivstation oder einer Intermediate Care Unit erforderlich wurden.

Die Aufnahme in die PR erfolgte bei allen Patienten direkt nach dem Akutkrankenhaus-Aufenthalt, im Wesentlichen nach akuter Exazerbation der COPD.

Mittels einer computergenerierten Zufallsliste wurden aus der stratifizierten Gesamtgruppe (Patienten mit und ohne Exazerbation) die zu analysierenden Fälle ausgewählt. Die Erhebung des CIRS erfolgte im Rahmen des Aufnahme-Assessments. Der CCI wurde retrospektiv, auf Grundlage der zur Verfügung stehenden Akten, bestimmt. Die genaue Studienabfolge ist in [Abb. 1] dargestellt.

Abb. 1 Studienabfolge.

Bei der Aufenthaltsdauer wurden der Aufnahme- und Entlassungstag als ein Tag gewertet. Bei der Angabe zur Sauerstofftherapie (ja/nein) wurden nur diejenigen Patienten gezählt, welche eine Langzeitsauerstofftherapie bereits bei Aufnahme hatten oder bei denen neu eine Indikation zur Sauerstofflangzeittherapie festgestellt wurde entsprechend der aktualisierten Leitlinie [12]. Eine intermittierende Sauerstoffgabe wurde nicht berücksichtigt. Die Einteilung des COPD-Stadiums bzw. Gruppenzuteilung erfolgte nach den aktuell gültigen GOLD-Empfehlungen zu Beginn der PR [13].

Der primäre Endpunkt dieser Untersuchung war der stetig gemessene Charlson-Comorbity-Index. Dieser wurde primär in der Gruppe von Patienten mit AECOPD und Patienten ohne AECOPD verglichen. Als sekundärer Endpunkt wurde der CIRS-Score betrachtet, der ebenfalls stetig gemessen wurde.

Die Fallzahlplanung erfolgte auf Basis einer Vorstudie aus dem Jahr 2017. Im beobachteten Zeitraum (Januar bis Dezember 2018) nahmen 244 COPD-Patienten am stationären Rehabilitationsprogramm eines Reha-Zentrums teil. Im Durchschnitt dauerte die PR 21,1 Tage (± 5,4). 59 Patienten (24 %) erlitten während der PR eine behandlungspflichtige AECOPD. Für die Gruppen AECOPD vs. keine AECOPD zeigten sich hier folgende Mittelwerte bzw. Standardabweichungen: AECOPD 4,7 (± 1,8); keine AECOPD 6,4 (± 2,1). Um diesen zu erwartenden Unterschied von –1,7 statistisch signifikant zu einem Signifikanzniveau von 5 % und einer Power von 80 % (t-Test mit ungleichen Varianzen [Welch-Test]) belegen zu können, wurden für diese Untersuchung mindestens 22 Patienten pro Gruppe benötigt.

Eine schriftliche Einverständniserklärung zur anonymisierten Auswertung ihrer Daten wurde von jedem Patienten eingeholt (General Consent). Die Richtlinien der Deklaration von Helsinki wurden eingehalten. Die Studie wurde von der Ethik-Kommission der Universität Witten-Herdecke geprüft und freigegeben (Nr. 39/2020). Eine Registrierung im Deutschen Register für Klinische Studien war aufgrund der retrospektiven Analyse nicht erforderlich.

Messungen

Lungenfunktion, atemmuskuläre Funktionsdiagnostik

Spirometrie und Bodyplethysmografie (PowerCube, Fa. Ganshorn, Germany) wurden nach den Guidelines der ATS unter der Nutzung der Referenzwerte der ERS durchgeführt [14].

Blutgasanalyse und Laborwerte

Eine arterielle Blutgasanalyse aus der Arteria radialis wurde bei Aufnahme unter Zuhilfenahme des ABL90 FLEX Analysator, Radiometer GmbH durchgeführt. Blutbild, Kreatinin und C-reaktives Protein (CRP) wurden im Fremdlabor Medica, Medizinische Laboratorien Dr. F. Kaeppeli AG, Zürich, angefertigt.

Sechs-Minuten-Gehtest (6-MWT)

Der standardisierte 6-Minuten-Gehtest (6-MWT) erfolgte zu Beginn der PR nach den Richtlinien für den 6-MWT der ATS [15].

Functional Independence Measure (FIM)

Mit dem Instrument FIM (Functional Independence Measure) werden funktionelle Einschränkungen von Patienten anhand von 18 Merkmalen gemessen. Dabei wird eine für alle Merkmale einheitliche Skala mit 7 Ausprägungen angewandt. Der FIM liefert einen Index zwischen 18 und 126 [16]. Wenn eine mehrmalige Messung erfolgt, kann die Veränderung in FIM-Punkten berechnet werden. Die Messung erfolgte bei Eintritt in und bei Austritt aus der PR.

Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ)

Als standardisiertes Messinstrument für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) wurde die deutsche Version des Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) verwendet. Der Fragebogen misst 8 Dimensionen der HRQoL und erlaubt die Berechnung von 2 zusammenfassenden Skalen zur physischen und psychischen Lebensqualität und Gesundheit [17].

Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)

Die CIRS wurde durch Linn et al. entwickelt und 1968 publiziert. Sie stellt eine umfassende Möglichkeit zur Erfassung von Erkrankungen von 14 Organsystemen dar auf der Grundlage einer Bewertung von 0 bis 4 Punkten, mit deren Hilfe ein kumulativer Score errechnet wird. Die Spannweite der Punktzahl ist demnach 0 – 56 Punkte. Bei der Bewertung des CIRS muss jede einzelne Erkrankung im entsprechenden Organsystem klassifiziert werden. Wenn innerhalb desselben Organsystems verschiedene Erkrankungen vorliegen, wird nur die Erkrankung, die am stärksten ausgeprägt ist, bewertet [18]. Die Erhebung des CIRS bei Reha-Aufnahme gehört zu den routinemäßigen Assessments einer PR in der Schweiz gemäß ANQ (Nationaler Verein für Qualitätsentwicklung in Spitälern und Kliniken) [19] und dient der klinikübergreifenden Auswertung, einschließlich der Risikoadjustierung.

Charlson Comorbidity Index (CCI)

Der CCI ist ein Score zur Abschätzung der Morbidität und Mortalität von Patienten anhand 19 prognostisch relevanter Nebenerkrankungen wie Herzinfarkt, Lebererkrankung oder Demenz. Die Haupterkrankung des Patienten (z. B. eine COPD) fließt in die Berechnung nicht ein. Die Gesamtpunktzahl kann zwischen 0 und 29 Punkten liegen. Der errechnete Wert hilft bei Therapieentscheidungen und Prognose-Abschätzungen, z. B. ob eine komplizierte, mit langer Rekonvaleszenz verbundene Operation oder spezielle diagnostische Maßnahmen sinnvoll sind [20].

Pneumologische Rehabilitation (PR)

Die PR startete entweder in einem engen zeitlichen Zusammenhang zur Entlassung aus dem akut-stationären Bereich, oder aber die Verlegung zur PR erfolgte direkt aus dem akutstationären Bereich, was in 96,5 % der Fälle stattfand. Die Rehabilitationsmaßnahme wurde individuell auf die Bedürfnisse der Patienten ausgerichtet, hatte aber auch feste Inhalte, die alle Patienten erhalten haben. Interventionen, die jeder Patient erhielt, umfassten: Eingangsdiagnostik, Ausdauertraining auf dem Laufband oder Fahrradergometer, multimodulares Krafttraining, psychologische Betreuung, Ernährungsberatung, Schulungsprogramm (Deutsche Version „Besser Leben mit COPD“) [21], Atemphysiotherapie, Koordinationstraining und Ergotherapie sowie Optimierung der medikamentösen Therapie. Inhalte, die individuell bei Bedarf hinzukamen, waren: sozialmedizinische Beratung, Raucherentwöhnungsprogramm, konsiliarische Mitbetreuung (z. B. im Bereich Orthopädie oder Kardiologie), Inhalationen, Elektrotherapie, Wärmetherapie, Hilfsmittelberatung und -training.

Auswahl der Patienten

Die zufällige Auswahl der Patienten erfolgte mittels Zufallsziehung der Patienten-IDs mittels der Statistiksoftware R (Version 3.6.0) unter Verwendung des set.seed (11022020).

Statistische Analyse

Deskriptiv wurde in der primären Analyse mittels Lagemaßen (Mittelwert, Minimum, 1.Quartil, Median, 3. Quartil, Maximum) und der Standardabweichung (SD) die Verteilung des CCI für beide Gruppen beschrieben und als Boxplot grafisch dargestellt. Mittels t-Test bei ungleichen Varianzen (Welch-Test) und zugehörigem 95 %-Konfidenzintervall wurde überprüft, ob sich die Mittelwerte des CCI der beiden Gruppen zu einem Niveau von 5 % statistisch signifikant voneinander unterschieden. Die Auswertung der Daten erfolgte mit der Statistiksoftware R (Version 4.0.2) [22]. Weitere deskriptive Größen wurden entsprechend der Datenskalierung mittels absoluter und relativer Häufigkeiten (kategoriale Variablen) oder durch Mittelwerte und Standardabweichungen dargestellt.

Mittels Analyse der receiver operating characteristic (ROC-Analyse) wurde ein optimaler Cutpoint des CCI zur Diskriminierung in AECOPD und Nicht-AECOPD-Patienten (der Wert des CCI wurde gesucht, der gleichzeitig zu einer möglichst hohen Sensitivität und Spezifität führt) gesucht, indem die Sensitivität (richtigerweise AECOPD) und die 1 – die Spezifität (fälschlicherweise Nicht-AECOPD) gegeneinander aufgetragen wurden. Diese ROC-Analyse erfolgt zusätzlich auch für den sekundären Endpunkt der Untersuchung. Die ROC-Analyse erfolgte mit dem R-Paket-Cutpoint [23].

Ergebnisse

[Tab. 1] stellt eine Übersicht der Charakteristika der beiden untersuchten Patientengruppen dar, die mit je 22 Personen besetzt waren. Wesentliche Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zeigten sich v. a. in den Laborwerten. Hierbei waren im Vergleich Kreatinin und CRP bei Patienten mit AECOPD erhöht und der Hämoglobin-Wert erniedrigt. Der Anteil männlicher Patienten lag in der AECOPD-Gruppe bei 73 %, in der Gruppe ohne AECOPD bei 55 %. Die durchschnittliche Dauer der PR war in der AECOPD-Gruppe um 3 Tage länger. 2 Patienten dieser Gruppe (9 %) mussten ins Akut-Krankenhaus zurückverlegt werden. Bei der Patienten ohne AECOPD konnten alle die PR regulär beenden.

Tab. 1 Basis-Charakteristika von Patienten mit akuter Exazerbation und Patienten ohne Exazerbation.

	AECOPD n = 22	Ohne AECOPD n = 22
Geschlecht (m/w)	16/6	12/10
Alter (Jahre als MW (SD)	72,3 (6,2)	71,2 (9,0)
COPD-Grad (I/II/III/IV)	Grad I: 1 (4,5 %) Grad II: 3 (13,6 %) Grad III: 11 (50 %) Grad IV: 7 (31,8 %)	Grad I: 1 (4,5 %) Grad II: 3 (13,6 %) Grad III: 12 (55 %) Grad IV: 6 (27,3 %)
COPD-Klasse (A/B/C/D)	0/3/0/19	0/4/4/11
LTOT (Anzahl)	18	20
BMI (kg/m², SD)	25,2 (6,5)	21,6 (5,1)
FEV1 % des Solls (SD)	41,8 (14,7)	40,7 (15,7)
FEV1 % FVC (SD)	47,0 (12,5)	52,3 (15,7)
PaO2 (kPa) (SD)	8,9 (2,2)	8,6 (1,4)
PaCO2 (kPa) (SD)	5,4 (1,3)	5,5 (1,0)
pH-Wert (SD)	7,4 (0,04)	7,4 (0,03)
Hämoglobin (g/dL) (SD)	11,6 (2,13)	13,1 (1,82)
CRP (mg/L) (SD)	31,6 (25,3)	25,8 (18,1)
Kreatinin (mg/L)	95,0 (60,0)	62,3 (14,8)
Aufenthaltsdauer (Tage) (SD)	22,9 (5,4)	19,3 (5,4)
Rückverlegungen (Anzahl)	2	0
6-MWT (Meter) (SD)	140,7 (93,31)	171,8 (66,6)
CCI (Punkte) (SD)	6,7 (1,9)	4,3 (1,1)
CIRS (Punkte) (SD)	20,7 (8,7)	16,0 (7,4)

COPD, Chronic Obstructive Pulmonary disease; LTOT, Sauerstofflangzeittherapie; BMI, Body Mass Index; FEV₁, forciertes expiratorische Volumen in einer Sekunde; FVC, forcierte Vitalkapazität; PaO₂, Gasdruck für Sauerstoff; PaCO₂, Gasdruck für CO₂; pH-Wert, Maß für sauren oder basischen Charakter einer wässrigen Lösung. g, Gramm; mg, Milligramm; L, Liter; 6-MWT, Sechs-Minuten-Gehtest; CRQ, Chronic Respiratory Questionnnaire; CCI, Charlson Comorbidity Index; CIRS, Cumulative Illness Rating Scale

Die Komorbiditäten sind in [Tab. 2] für beide Gruppen aufgelistet. Während Patienten mit einer AECOPD im Durchschnitt 5,77 Erkrankungen hatten, wurden bei Patienten ohne AECOPD während der PR im Durchschnitt 4,45 Erkrankungen festgestellt.

Tab. 2 Anzahl und Häufigkeit der Komorbiditäten für Patienten mit und ohne Exazerbationen (Anzahl /Häufigkeit).

Komorbiditäten	Mit AECOPD	Ohne AECOPD
Arterielle Hypertonie	15 (68 %)	8 (36 %)
Herzinsuffizienz	3 (14 %)	0
Koronare Herzkrankheit	6 (27 %)	7 (32 %)
Cor pulmonale oder pulmonale Hypertonie	4 (18 %)	2 (9 %)
Herzrhythmusstörungen	5 (23 %)	3 (14 %)
Periphere arterielle Verschlusskrankheit	4 (18 %)	5 (23 %)
Schlaganfall	2 (9 %)	2 (9 %)
Andere neurologische Erkrankungen	7 (32 %)	4 (14 %)
Augenerkrankungen	2 (9 %)	2 (9 %)
Muskolo-skelettale Erkrankungen	9 (41 %)	10 (45 %)
Osteoporose	3 (14 %)	4 (18 %)
Diabetes	7 (32 %)	2 (9 %)
Malnutrition	3 (14 %)	8 (36 %)
Andere Stoffwechselerkrankungen	1 (5 %)	4 (14 %)
Adipositas	3 (14 %)	0
Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom	6 (27 %)	1 (5 %)
Andere Pulmonale Erkrankungen	2 (9 %)	8 (36 %)
Chronische Niereninsuffizienz	8 (36 %)	2 (9 %)
Prostatshyperplasie	2 (9 %)	2 (9 %)
Psychische Erkrankung	8 (36 %)	8 (36 %)
Lebererkrankungen	1 (5 %)	1 (5 %)
Magen-Darm-Erkrankungen	6 (27 %)	9 (41 %)
Maligne Erkrankungen	8 (36 %)	2 (9 %)
Bluterkrankungen	5 (23 %)	2 (9 %)
Alkohol/Drogen	7 (32 %)	2 (9 %)
gesamt	127	98

Bez. des Schweregrads der Exazerbationen erfüllten von den 22 Patienten die Kriterien für eine mittelgradige Exazerbation 11 Patienten (50 %), für eine schwere Exazerbation 8 Patienten (36 %) und 2 Patienten (9 %) für eine sehr schwere Exazerbation.

Die Gehstrecke im 6-MWT war im Durchschnitt in der AECOPD-Gruppe um 31 Meter geringer. Für Alter, Anzahl der Sauerstoffpatienten, Lungenfunktionsparameter, COPD-Stadien und Blutgasanalysewerte waren die durchschnittlichen Werte für beide Gruppen vergleichbar.

Bez. der messbaren Verbesserungen im Rahmen der PR zeigte sich im 6-MWT und im FIM-Score in der AECOPD-Gruppe ein geringerer Zuwachs im Vergleich zu den Patienten ohne AECOPD (6-MWT: MW 42 Meter ± 12 vs. 70 Meter ± 15; FIM-Score: MW 4,87 Punkte ± 1,83 vs. 6,86 Punkte ± 1,95). Im CRQ zeigten sich vergleichbare Verbesserungen zwischen beiden Gruppen im Prä-post-Vergleich (AECOPD-Gruppe: MW 4,87 Punkte ± 2,33; ohne AECOPD: 6,86 Punkte ± 3,12).

Analyse des primären Endpunktes

Patienten mit einer AECOPD hatten einen mittleren CCI-Wert von 6,77 und Patienten ohne AECOPD von 4,32. Dieser Unterschied von –2,45 war zum Signifikanzniveau von 5 % mit einem p-Wert < 0,001 statistisch signifikant und einem 95 %-Konfidenzintervall der Differenz von (–3,5; – 1,46). [Abb. 2 a] zeigt die Verteilung des CCI in Abhängigkeit von der Gruppenzugehörigkeit. Auch hier zeigt sich, dass Patienten mit einer AECOPD tendenziell höhere Werte des CCI aufwiesen als Patienten ohne AECOPD.

Abb. 2 Boxplots für CCI und CIRS: a Darstellung der Verteilung des CCI aufgeteilt für AECOPD- und Nicht-AECOPD-Patienten, b Darstellung der Verteilung des CIRS aufgeteilt für AECOPD- und Nicht-AECOPD-Patienten.

Analyse des sekundären Endpunktes

Der sekundäre Endpunkt (CIRS-Score) hatte in der Gruppe der AECOPD einen Median von 18,5 (Quartilsspanne 11,5 – 18) und in der Gruppe der Nicht-AECOPD-Patienten einen Median 15 (Quartilsspanne 14,25 – 27,75). [Abb. 2 b] zeigt die Verteilung dieses Scores in den beiden untersuchten Gruppen.

Explorative Analyse

Aufgrund der festgestellten Tendenz zu höheren CCI-Werten bei AECOPD-Patienten wurde mittels ROC-Analyse der optimale Cutpoint des CCI zur Einteilung in AECOPD- und Nicht-AECOPD-Patienten gesucht. [Abb. 3 a] zeigt die zugehörige ROC-Kurve, anhand derer der optimale Wert des CCI bei 6 mit einer AUC (Area under the curve) von 0,874 gefunden wurde. Dieser Wert führt zu einer Sensitivität von 0,8182 und einer Spezifität von 0,8636. Bei Verwendung des Wertes 6 werden 4 Patienten falsch negativ und 3 Patienten falsch positiv kategorisiert. In [Abb. 3 b] ist zusätzlich der Verlauf von Sensitivität und Spezifität für die verschiedenen Cutpoints dargestellt.

Abb. 3 a Grafische Darstellung zur ROC-Analyse: Diskriminierung der AECOPD- und Keine-AECOPD-Patienten anhand des CCI. b Darstellung des Verlaufs von Sensitivität und Spezifität in Abhängigkeit der Werte für CCI.

Die ROC-Analyse für den CIRS führte zu einem optimalen Wert zur Diskriminierung in AECOPD- und Nicht-AECOPD-Patienten von 19 mit einer AUC von 0,6488 und einer Sensitivität 0,5 sowie der Spezifität 0,7727. Bei den untersuchten Patienten wurden 11 Patienten als falsch negativ und 5 Patienten als falsch positiv bewertet.

[Abb. 4 a] zeigt die zugehörige ROC-Kurve und [Abb. 4 b] den Verlauf von Sensitivität und Spezifität für die verschiedenen Cutpoints.

Abb. 4 a Grafische Darstellung zur ROC-Analyse: Diskriminierung der AECOPD und Keine-AECOPD Patienten anhand CIRS. b Darstellung des Verlaufs von Sensitivität und Spezifität in Abhängigkeit der Werte für CIRS.

Diskussion

Mit dieser Analyse konnte gezeigt werden, dass die Bestimmung des CCI mit einer hohen Sensitivität (82 %) und Spezifität (86 %) in der Lage ist, eine AECOPD bei den Patienten während einer pneumologischen Anschluss-Rehabilitation vorherzusagen. Die Ergebnisse demonstrieren die Auswirkungen von Komorbiditäten auf die Exazerbationsfrequenz einer COPD während einer PR. Für verschiedene Komorbiditäten konnte bereits das Auftreten vermehrter Exazerbationen einer COPD beschrieben werden: GERD [22], Angstzustände [24], Depressionen [25], Lungenembolien [26], pulmonale Hypertonie [27] und kardiovaskuläre Erkrankungen [28]. Darüber hinaus konnte die Anzahl der Komorbiditäten mit einem erhöhten Risiko für Exazerbationen und Krankenhausaufenthalte korreliert werden [29]. Ein Risikoscore wie der CCI wurde für die Vorhersage einer AECOPD aber noch nicht benutzt.

Unsere Daten zeigen, dass die Verwendung des CCI hilfreich sein kann, um Risikopatienten für eine AECOPD frühzeitig bei PR-Beginn zu erkennen. Falls sich die Ergebnisse in einer prospektiven Studie bestätigen sollten, könnten bei einer Verwendung des CCI zu Beginn der PR entsprechend eine intensivere Beobachtung des einzelnen Patienten durch das ganze Team erfolgen, frühzeitig Therapieintensitäten angepasst werden und medikamentöse Interventionen eingeleitet werden. V. a. aber sensibilisiert der Score auch für die Auswirkungen der Komorbiditäten, deren Therapie man in der PR entsprechend optimieren kann. Es liegt auf der Hand, dass sich die Aufmerksamkeit der PR-Teams nicht nur auf die Behandlung der COPD selbst, sondern auch auf die Untersuchung und Behandlung von COPD-Komorbiditäten richten sollte. Somit könnten die Screening-Instrumente wie der CCI in Zukunft von Nutzen sein, um diese Untersuchungen zu fokussieren [31]. Allerdings muss hierbei auch berücksichtigt werden, dass die PR in der Schweiz einen höheren Stellenschlüssel aufweist als vergleichbare Kliniken in Deutschland und dadurch auch andere Versorgungsmöglichkeiten hat.

Die Erfassung von Komorbiditäten in der PR wird länderspezifisch unterschiedlich geregelt. In der Schweiz wird die Morbidität bei Patienten in der Rehabilitation durch Bestimmung des CIRS erfasst [19]. Im Vergleich zum CIRS zeigte aber der CCI in der vorliegenden Analyse eine deutlich höhere Genauigkeit. In der aktuell gültigen deutschen SK2-Leitlinie zur COPD wird zwar auf die Bedeutung der Komorbiditäten, deren Diagnostik und Therapie hingewiesen, die Benutzung eines Risikoscores bez. Komorbiditäten findet keine Erwähnung [34].

Bisher konzentrierten sich klinische Studien auf die Vorhersage einer AECOPD während einer PR im Wesentlichen auf eine reduzierte klinische Performance [30] [31] [32] [33]. Dabei zeigten sich im Vergleich verschiedener Risikoscores, welche den physischen Status und die Symptomatik berücksichtigen (body mass index, airway obstruction, dyspnea, Exercise capacity [BODE)], dyspnea, obstruction, smoking, exacerbation [DOSE], short-term risk of COPD exacerbations [SCOPEX]), recht heterogene Ergebnisse: Sensitivität/Spezifität für BODE 78,1 %, 73,6 %; für DOSE 21,9 %, 87,1 % und SCOPEX 84,4 %, 51,6 % [31]. Die Komorbiditäten berücksichtigen die Scores jeweils nicht. In der beobachteten Kohorte zeigten sich ebenfalls Unterschiede zwischen den Patientengruppen mit und ohne Exazerbationen. Hier v. a. in den Laborparametern Hämoglobin, CRP und Kreatinin. Auch die Ausdauerfähigkeit im 6-MWT war bei den AECOPD-Patienten deutlich geringer. Allerdings wurden keine wesentlichen Unterschiede in den Lungenfunktionsparametern festgestellt. Dies spiegelt partiell die Ergebnisse von Herrer et al. wider, die eine Erhöhung des BODE-Index in der AECOPD-Gruppe fanden [32]. Im BODE-Index gehen die Ergebnisse beider Untersuchungen ein, die FEV₁% des Solls aus der Lungenfunktion und die Gehstrecke im 6-MWT. Diese Diskrepanz mag auch die im Verhältnis zum CCI niedrige Sensitivität und Spezifität des BODE-Index für eine AECOPD widerspiegeln.

Mit einer beobachteten Exazerbationsrate von 24 % der Patienten des Gesamtkollektivs sind diese Werte vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Studien (25,6 % [25], 20,5 % [26]). Auch die Abbruchrate für die PR bei den exazerbierten Patienten war mit 9 % vergleichbar (4 % [25], 6,8 % [26]). Die meisten beobachteten Exazerbationen der Patienten dieses Kollektivs waren mit den üblichen therapeutischen Maßnahmen auch in der PR behandelbar. Bei 2 Patienten musste die PR beendet werden, und eine Verlegung in eine Akutklinik war erforderlich. Ob durch eine frühzeitigere Kenntnis des Risikopotenzials dieser Patienten ggf. eine Verlegung hätte vermieden werden können, bleibt spekulativ und sollte an einem größeren Kollektiv prospektiv überprüft werden.

Limitationen

Wie bei allen retrospektiven Analysen ist die Validität der Daten bereits durch das Studiendesign selbst begrenzt. Deshalb ist die Kontrolle der Ergebnisse durch einen prospektiven Ansatz angezeigt. Die Teilnahme von v. a. schwer und sehr schwer erkrankten COPD-Patienten am PR-Programm führt zu einer einseitigen Betrachtung, weshalb die Ergebnisse nicht auf die Gesamtkohorte der COPD-Patienten übertragen werden können, insbesondere nicht auf die leichteren Schweregrade, bei denen das Risiko einer AECOPD geringer ist.

Darüber hinaus schränkt der Single-Center-Ansatz die Validität der Daten ein. Zwar wurde die notwendige Anzahl der Patienten im Vorhinein genau bestimmt, dennoch ist hier auch die geringe Anzahl der Patienten zu nennen. Ein Vergleich der beiden Scores (CIRS und CCI) und auch der Patientengruppen in Patientencharakteristika war nur deskriptiv möglich, da die Patientenzahl auf den primären Endpunkt (Punktezahl im CCI) gepowert war.

Schlussfolgerung

Mithilfe des CCI lässt sich mit einer hohen Sensitivität und Spezifität das Risiko einer AECOPD bei Teilnehmern mit COPD eines stationären PR-Programms einschätzen. Im Vergleich zum CIRS zeigen sich bez. Risikoprädiktion einer AECOPD Vorteile für den CCI. Die Ergebnisse des Einsatzes eines Morbiditäts-Scores wie dem CCI im Rahmen der PR sollten in einem prospektiven Ansatz überprüft werden.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagungen

Wir danken Frau Sabine Schöndorf, Herrn Severin Hottinger und Frau Antoinette Blanc, Zürcher Reha-Zentren Klinik Wald und Davos, für die Hilfe bei der Datensammlung.

• Literatur

• 1 Bundesamt für Statistik. Im Internet (zugegriffen am 30.10.2020): www.statistik.ch Neuchâtel: BFS; 2019
• 2 Ko FW, Chan KP, Hui DS. et al. Acute exacerbation of COPD. Respirology 2016; 21: 1152-1165
• 3 Price LC, Lowe D, Hosker HS. et al., British Thoracic Society and the Royal College of Physicians Clinical Effectiveness Evaluation Unit (CEEu). UK National COPD Audit 2003: impact of hospital resources and organisation of care on patient outcome following admission for acute COPD exacerbation. Thorax 2006; 61: 837-842
• 4 Puhan MA, Gimeno-Santos E, Cates CJ. et al. Pulmonary rehabilitation following exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2016; 12: CD005305
• 5 Spruit MA, Pitta F, McAuley E. et al. Pulmonary rehabilitation and physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 924-933
• 6 Viniol C, Vogelmeier CF. Exacerbations of COPD. Eur Respir Rev 2018; 27: 170103
• 7 Spielmanns M. Exazerbationen einer COPD in der Rehabilitation. In: Schultz K, Buhr-Schinner H, Vonbank K, Zwick RH, Frey M, Puhan M. Pneumologische Rehabilitation 1. Auflage. München-Deisenhofen: Dustri-Verlag; 2019: 243-245
• 8 Smith MC, Wrobel JP. Epidemiology and clinical impact of major comorbidities in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 871-888
• 9 Halpin DM, Miravitlles M, Metzdorf N. et al. Impact and prevention of severe exacerbations of COPD: a review of the evidence. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 05.10.2017; 12: 2891-2908
• 10 Scott AS, Baltzan MA, Fox J. et al. Success in pulmonary rehabilitation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Can Respir J 2010; 17: 219-223
• 11 Ritchie AI, Wedzicha JA. Definition, Causes, Pathogenesis, and Consequences of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations. Clin Chest Med. 09/2020; 41: 421-438
• 12 The German Respiratory Society. Guideline for Long-Term Oxygen Therapy. S2k-Guideline. 2020 Im Internet (zugegriffen am 30.10.2020): https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-002l_S2k_Langzeit_Sauerstofftherapie_2020-08.pdf
• 13 Im Internet (zugegriffen am 30.10.2020): https://goldcopd.org/gold-reports
• 14 Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE. et al. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl 1993; 16: 5-40
• 15 ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS-statement, guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111-117
• 16 Linacre JM, Heinemann AW, Wright BD. et al. The structure and stability of the Functional Independence Measure. Arch Phys Med Rehabil 1994; 75: 127-132
• 17 Guyatt GH, Berman LB, Townsend M. et al. A measure of quality of life for clinical trials in chronic lung disease. Thorax 1987; 42: 773-778
• 18 Linn BS, Linn MW, Gurel L. Cumulative Illness Rating Scale. J Am Geriatr Soc 1968; 16: 622-626
• 19 Im Internet (zugegriffen am 30.10.2020): https://www.spitalinfo.ch/fileadmin/documents/anq/27_31/ANQreha_Auswertungskonzept_M2u3_V.2.0.pdf
• 20 Charlson ME, Pompei P, Ales KL. et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987; 40: 373-383
• 21 Living well with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Im Internet, letztes Update 4.7.2016): www.livingwellwithcopd.com
• 22 R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing; 2020 https://www.R-project.org/
• 23 Thiele C. cutpointr: Determine and Evaluate Optimal Cutpoints in Binary Classification Tasks. R package version 1.0.32. 2020 https://CRAN.R-project.org/package=cutpointr
• 24 Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A. et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010; 363: 1128-1138
• 25 Laurin C, Moullec G, Bacon SL. et al. Impact of anxiety and depression on chronic obstructive pulmonary disease exacerbation risk. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 918-923
• 26 Rizkallah J, Man SF, Sin DD. Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD: a systematic review and metaanalysis. Chest 2009; 135: 786-793
• 27 Wells JM, Dransfield MT. Pathophysiology and clinica limplications of pulmonary arterial enlargement in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2013; 8: 509-521
• 28 Mannino DM, Thorn D, Swensen A. et al. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur Respir J 2008; 32: 962-969
• 29 Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman Sanchez P. et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 925-931
• 30 Maddocks M, Kon SS, Canavan JL. et al. Physical frailty and pulmonary rehabilitation in COPD: a prospective cohort study. Thorax 2016; 71: 988-995
• 31 Smith MC, Wrobel JP. Epidemiology and clinical impact of major comorbidities in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 27.08.2014; 9: 871-888
• 32 Herer B, Chinet T. Acute exacerbation of COPD during pulmonary rehabilitation: outcomes and risk prediction. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018 13. 1767-1774
• 33 Steele BG, Belza B, Cain K. et al. The impact of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation on pulmonary rehabilitation participation and functional outcomes. J Cardiopulm Rehabil Prev 2010; 30: 53-60
• 34 Vogelmeier C, Buhl R, Burghuber O. et al. S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD). Pneumologie 2018; 72: 253-308

Publikationsverlauf

Eingereicht: 02. Dezember 2020

Angenommen: 05. Januar 2021

Artikel online veröffentlicht:
04. Februar 2021