Operative Therapie der Axilla im Rahmen der primären Operation
Über viele Jahrzehnte galt neben der operativen Therapie der Brust die komplette Ausräumung der ipsilateralen axillären Lymphknoten (ALND – axilläre Lymphonodektomie) als Standardverfahren für die Therapie des Mammakarzinoms. Die Zielsetzung lag in der Bestimmung des histologischen Nodalstatus (pN-Stadiums) als einem der wichtigsten Parameter zur Festlegung des adjuvanten Therapiekonzeptes. Darüber hinaus galt die Sicherung der lokoregionären Tumorkontrolle durch Entfernung von Tumorlast als wichtige Zielsetzung des Verfahrens. Die ALND ist aber mit einer hohen Morbidität verbunden, welche die langfristige Lebensqualität von betroffenen Frauen nachhaltig belastet [2 ].
Bei Frauen, bei denen eine primäre Operation durchgeführt wird und kein Verdacht auf einen axillären Lymphknotenbefall besteht, konnte die ALND als Stagingverfahren durch die schonendere Sentinel-Lymphknoten-Exzision (SLNE) ersetzt werden ohne das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) oder das Gesamtüberleben (overall survival, OS) zu beeinträchtigen (NSABP B 32 [3 ]).
Auch bei Frauen mit einem klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus und einem begrenzten Befall der SLNs zeigten randomisierte Studien, dass in bestimmten Fällen auf eine ALND verzichtet werden kann (ACOSOG Z0011, AMAROS) [4 ], [5 ]. Nach den aktualisierten Empfehlungen der AGO Kommission Mamma, der deutschen S3-Leitlinie (Registernummer 032 – 045OL) sowie der NCCN und ESMO kann bei ausgewählten Patientinnen mit 1 – 2 befallenen Lymphknoten auf eine ALND verzichtet werden [6 ], [7 ], [8 ], [9 ].
Operative Therapie der Axilla nach neoadjuvanter Chemotherapie
Sentinel-Lymphonodektomie und Axilladissektion
Ziel der Einführung der SLNE als Standardverfahren war die Option des kleinstmöglichen operativen Eingriffs bei gleichzeitig präziser Diagnostik und geringstem Nebenwirkungsprofil. Bei guter Datenlage zur Anwendung in der primären Operation war nach neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) die Durchführbarkeit und Sicherheit der SLNE für lange Zeit umstritten, insbesondere bei positivem axillären Lymphknotenstatus vor Therapiebeginn und Konversion zu einem klinisch nicht mehr nachweisbaren Lymphknotenbefall (cN+ → ycN0-Stadium). In diesem Kollektiv wiesen 2 große prospektive Multicenterstudien eine Falsch-negativ-Rate (FNR) von 12% bzw. 14% auf, die sich mit der steigenden Zahl der entfernten Lymphknoten zwar verringert [10 ], [11 ]. Damit wurde der allgemein akzeptierte (aber willkürlich gewählte) Cut-off von 10% überschritten. Die klinische Auswirkung einer FNR > 10% auf onkologische Endpunkte (DFS, OS) ist
allerdings bis heute unklar. Aus diesem Grunde empfehlen zahlreiche nationale Leitlinien weiterhin die Durchführung einer ALND in diesem Kollektiv [5 ], [6 ].
Targeted axillary Dissection (TAD)
In den letzten Jahren wurde intensiv darüber diskutiert, wie die FNR bei Patientinnen verbessert werden kann, die primär befallene Lymphknoten aufweisen (cN+). Caudle et al. publizierten 2016 ein Verfahren, die TAD (targeted axillary dissection), bei dem sowohl der SLN als auch ein (oder mehrere) prätherapeutisch befallene(r) Lymphknoten entfernt werden, die vor Therapiebeginn mit einem Clip markiert wurden [12 ]. Der initial bioptisch abgeklärte und anschließend markierte Lymphknoten wird als Target-Lymphknoten (TLN) bezeichnet. Unter Anwendung der TAD (SLNE + TLNE) betrug die FNR nur 2,0% (95%-KI: 0,05 – 10,7; p = 0,13) und war damit signifikant überlegen einer FNR von 10,1% bei SLNE und einer FNR von 4,2% bei alleiniger Entfernung des Target-Lymphknotens. Diese retrospektiv ausgewerteten Daten aus einer prospektiven Datenbank unterstützen die Hypothese, dass das Verfahren der TAD geeignet sein könnte, die ungünstigen Erfolgsraten der
SLNE zu optimieren und zusätzlich die Morbidität der ALND durch eine schonendere Operation zu reduzieren. Um der Frage nachzugehen, ob und mit welcher Methode der Target-Lymphknoten markiert werden soll, um eine stabil niedrige FNR für die Methode der TAD zu erreichen, wurden mehrere Validierungsstudien in den letzten Jahren veröffentlicht, in denen nicht nur die Reproduzierbarkeit des Verfahrens der TAD, sondern auch der klinische Stellenwert verschiedener Markierungstechniken (Kohle, Clip, radioaktiver Seed) untersucht wurde [13 ], [14 ] ([Tab. 4 ])
Tab. 4 Studien zu den unterschiedlichen Markierungstechniken.
Studie
Land
Markierungstechnik
Fallzahl (n)
Detektionsrate
FNR
SENTA [15 ] (NCT 03012307)
D
Clip
473
77,3%
4,30% (95%-KI: 0,5 – 14,8 )
RISAS [16 ], [17 ] (NCT 02800317)
NL
radioaktiver Seed
227
98,0%
3,47% (95%-KI:1,38 – 7,16)
TATTOO [18 ] (DRKS 00013169)
D, S
Farbstoff (Kohle)
110
93,6%
9,10%
Kümmel et al. beschreiben in der Senta-Studie eine Detektionsrate des Target-Lymphknotens von 77,3% und eine FNR der TAD von 4,3% (95%-KI: 0,5 – 14,8) [15 ]. In der RISAS-Studie wird die FNR mit 3,47% (95%-KI:1,38 – 7,16) mit einem relativ kleinen Konfidenzintervall bei einer Detektionsrate von 98% angegeben [16 ], [17 ]. Hartmann et al. demgegenüber finden im TATOO Trial eine niedrigere Detektionsrate von 93,6% bei zeitgleich höherer FNR von 9,1% vor [18 ].
In keiner der oben genannten Studien wurden jedoch Daten zu onkologischen Endpunkten wie krankheitsfreies bzw. Gesamtüberleben, zur Lebensqualität oder zu Aufwand und Kosten erhoben, sodass es heute unklar ist, inwieweit sich die unterschiedlichen FNRs der verschiedenen Verfahren auf das klinische Outcome auswirken. Empfehlungen zur TAD orientieren sich damit an den FNRs und deren gefühlter klinischer Relevanz. Die zunehmend verbesserten lokalen Therapiemaßnahmen und personalisierte Systemtherapien führen zu ständig steigenden Raten an histopathologischen Komplettremissionen (pCR). Diese betragen in einigen Subgruppen bis zu 70% [19 ]. Auch für Frauen mit initial positivem Lymphknotenstatus beträgt die Konversionsrate im Lymphknoten bis zu 50% [11 ], [20 ]. Die Rate an Patientinnen, die nach NACT einen negativen Nodalstatus (ypN0) aufweisen und durch eine ALND übertherapiert
werden, nimmt somit ständig zu. Aus diesem Grunde erscheint die Reduktion der operativen Radikalität zur Bestimmung des Nodalstatus dringend erforderlich, zumal die Entfernung klinisch unauffälliger axillärer Lymphknoten zunehmend als alleinige Stagingmaßnahme angesehen wird.
Bei gesicherter Datenlage hinsichtlich der Reduktion der operativen Radikalität besteht für das onkologische Langzeit-Outcome von minimalinvasiven Stagingmethoden (SLNE, TAD) noch keine Validität nach Konversion von cN1 nach ycN0. Aus diesem Grunde werden in Europa und weltweit (in Abhängigkeit von der Einschätzung nationaler Fachgesellschaften und von Operateuren) verschiedene operative Verfahren in der Axilla nach NACT durchgeführt (ALND, TAD, SLNE, TLNE).
Empfehlung der AGO Kommission Mamma zur Verringerung der Falsch-negativ-Rate des operativen Stagings bei stanzbioptisch gesicherter axillärer Lymphknotenmatastase (pN+CNB ) vor NACT und ycN0
Basierend auf der derzeitigen Datenlage [21 ], [22 ], [23 ], [24 ], [25 ], [26 ], [27 ], [28 ], [29 ], [30 ], [31 ], [32 ], [33 ], [34 ], [35 ], [36 ], [37 ], [38 ], [39 ], [40 ], [41 ], [42 ], [43 ], [44 ], [45 ], [46 ], [47 ], [48 ], [49 ], [50 ], [51 ], [52 ], [53 ], [54 ], [55 ], [56 ], [57 ], [58 ], [59 ], [60 ] bewertet die AGO folgende Verfahren zur Verringerung der Falsch-negativ-Rate des operativen Stagings bei pN+CNB vor NACT und ycN0 nach NACT mit AGO + ([Abb. 1 ]):
Abb. 1 Algorithmus der axillären Interventionen bei NACT. [rerif]
Targeted axillary Dissection (TAD) (LoE 2b, GR: B, AGO +)
Entfernung von > 2 SLNs (SLNE, kein ungezieltes axilläres Sampling) (LoE 2a, GR: B, AGO +)
Immunhistochemie zur Detektion von isolierten Tumorzellen oder Mikrometastasen (LoE 2b, GR: B, AGO +)
Grundsätzlich wird die SLNE vor einer neoadjuvanten Chemotherapie von der AGO mit einem Minus (LoE 2b, GR: B, AGO −) bewertet und wird somit nicht mehr empfohlen ([Tab. 5 ]). Hintergrund ist vor allem die Tatsache, dass nach einer SLNE vor der NACT eine pCR-Bestimmung nicht mehr möglich ist und die Patientin darüber hinaus einer unnötigen operativen Prozedur unterzogen wird.
Tab. 5 Axilläre operative Interventionen bei NACT.
Oxford
LoE
GR
AGO
* Studienbeteiligung an AXSANA empfohlen; ** alleinige Radiatio bei ypN1 (sn), ypN+ nicht empfohlen; *** Empfehlungsgrad bezieht sich auf Staging bei cN0 und cN+ ypN0.
SLNE nach NACT
SLNE vor NACT
2b
2b
B
B
++
–
cN-Status (vor NACT)
pN-Status (vor NACT)
cN-Status (nach NACT)
axilläre operative Intervention (nach NACT)
pN-Status (nach NACT und Operation)
operative Konsequenz aus Histobefund
cN0
–
ycN0
SLNE alleine
ypN0 (sn)
–
2b
B
++***
ypN0 (i+)
ypN1mic (sn)
ALND
2b
C
+ (+/– bei i+)
keine **
5
D
+/−
ypN1 (sn)
ALND
2b
C
++
keine**
5
D
+/−
cN+
pN+CNB
ycN0
SLNE alleine*
TAD (TLNE + SLNE)*
ALND*
ypN0
ypN0
ypN0
–
2b
2b
2b
B
B
B
+/−***
+***
+***
SLNE alleine*
TAD (TLNE + SLNE)*
ypN+ inkl. ypN0 (i+)
ALND
2b
B
+ (+/– bei i+)
ALND
ypN+
–
2b
B
++
keine
n. d.
keine**
5
D
–
cN+
pN+CNB
ycN+
ALND
ypN+ inkl. ypN0 (i+)
–
2b
B
++
keine
n. d.
keine**
5
D
–
Demgegenüber wird das axilläre Staging im Rahmen einer NACT grundsätzlich nach der Systemtherapie empfohlen.
In diesem Falle sind 2 Ausgangssituationen zu differenzieren ([Abb. 1 ] und [Tab. 5 ]):
die klinisch und sonografisch vor NACT nodal-negative Patientin
die klinisch und sonografisch vor NACT nodal-positive Patientin
Die klinisch und sonografisch vor NACT nodal-negative Patientin
Bei der klinisch nodal-negativen Patientin sollte nach der neoadjuvanten Chemotherapie die SLNE erfolgen, die bei histomorphologisch unauffälligem SLN, also ypN0(sn), keine weitere axilläre Intervention nach sich zieht.
Bei Makrometastasierung im SLN nach NACT ist die Axilladissektion indiziert und mit ++ bewertet (LOE 2b, GR: C, AGO +).
Bei Mikrometastasierung im SLN nach NACT stellt die ALND eine Option dar, damit mit + bewertet darstellt (LOE 2b, GR: C, AGO +), da in dieser Situation in ca. 60% der Fälle mit zusätzlichen LK-Metastasen außerhalb der SLN zu rechnen ist [45 ].
Bei Nachweis von isolierten Tumorzellen im SLN nach NACT wird die ALND von der AGO mit +/− bewertet (LOE 2b, GR: C, AGO +/−) und kann in Einzelfällen diskutiert werden. Nach der derzeitigen Datenlage können in diesem Falle in ca. 17% aber auch weitere LK-Metastasen auftreten [45 ].
Die klinisch und sonografisch vor NACT nodal-positive Patientin
Bei primär bestehendem Verdacht auf einen Nodalbefall der Axilla wird vor der NACT die Stanzbiopsie (pN+CNB ) zur histopathologischen Verifizierung und eine Markierung des suspekten axillären Lymphknotens empfohlen (LOE 2b, GR: B, AGO +), um die Durchführung einer TAD nach NACT zu ermöglichen.
Im Falle einer klinisch und sonografisch unauffälligen Axilla nach NACT (ycN0) werden die ALND und die TAD als gleichwertige Therapieoptionen bewertet (LOE 2b, GR: B, AGO +), wobei die TAD das weniger invasive Verfahren mit einer niedrigen Falsch-negativ-Rate darstellt [12 ]. Bei histomorphologisch unauffälligen Lymphknoten nach TAD (ypN0) ist keine weitere operative axilläre Intervention notwendig. Bei histologischem Lymphknotenbefall nach TAD (ypN1) wird die therapeutische ALND empfohlen, welche von der AGO mit + (LOE 2b, GR: B, AGO +) bewertet wird, während bei Nachweis von isolierten Tumorzellen in LK nach TAD (ypN0[i+]) die ALND in Einzelfällen diskutiert werden kann und von der AGO mit +/− (LOE 2b, GR: B, AGO +/−) bewertet wird.
Im Falle einer klinisch bzw. sonografisch auffälligen Axilla (ycN+) ist die ALND indiziert (LOE 2b, GR: B, AGO ++). Eine weitere axilläre Intervention wie z. B. Radiotherapie im operierten Bereich ist nach Komplettierung der ALND nicht indiziert.
Die alleinige SLNE nach NACT bei cN+ → ycN0 ist aufgrund der hohen Falsch-negativ-Rate in Höhe von ca. 17% zurückhaltend zu sehen [45 ]. Diese Option wird daher von der AGO mit +/− bewertet (LOE 2b, GR: B, AGO +/−).
Zahlreiche Fragen in Bezug auf die aktuell angewandten operativen Verfahren sind bis heute nicht geklärt. Aufgrund der unzureichenden Datenlage gelten weltweit sehr unterschiedliche Empfehlungen für das Patientinnenkollektiv, das unter NACT von einem pN+CNB (nach Stanzbiopsie) zu einem ycN0-Stadium konvertiert. Die aktuelle ESMO-Leitlinie erlaubt die Durchführung der alleinigen SLNE und, wenn negativ, den Verzicht auf die Entfernung weiterer Lymphknoten in ausgewählten Fällen, betont aber, dass die FNR der alleinigen SLNE durch die Markierung und gezielte Entfernung der initial biopsierten positiven Lymphknoten verbessert werden kann. Auch in Deutschland sind die Leitlinienempfehlungen unterschiedlich. Während die S3-Leitlinie im Rahmen der letzten Überarbeitung 02/2020 nach wie vor die ALND bei primär nodal-positiven Patientinnen nach der NACT als bevorzugtes Verfahren empfiehlt, hat die AGO ihre Empfehlungen 2019 dahingehend geändert, dass die TAD als
gleichwertiges Verfahren eingestuft wird. In zahlreichen europäischen Ländern (Schweden, Norwegen, Finnland) gilt die ALND dagegen weiterhin als das einzig akzeptiertes Standardvorgehen. In anderen Ländern (Italien) wird die SLNE als Routinemaßnahme ohne zusätzliche Markierung des TLN durchgeführt. Auch die amerikanische Leitlinie (NCCN) empfiehlt die TAD als optionales Verfahren. Ein prospektiver Vergleich der Techniken in Bezug auf Durchführbarkeit, Sicherheit, Morbidität und operativen Aufwand erscheint dringend erforderlich. Die Durchführung eines randomisierten Vergleiches ist wegen des hohen Aufwandes und der sehr unterschiedlichen Leitlinienempfehlungen nicht geeignet, in kurzer Zeit die notwendigen Daten zu generieren, um die zahlreichen offenen Fragen zu klären.
Das therapeutische Vorgehen in der Axilla bei einem ursprünglich klinisch unauffälligen axillären Nodalstatus, aber histopathologisch nachgewiesener Lymphknotenmetastasierung nach NACT (cN0 → ycN0 → ypN1) ist derzeit wenig untersucht, sodass nach wie vor die ALND als historischer Standard in den meisten Leitlinien erhalten bleibt. Wenngleich die AMAROS-Studie bei primär operierten Patientinnen die Gleichwertigkeit der Radiotherapie gegenüber der ALND bei klinisch okkultem Nodalbefall bewiesen und die ACOSOG Z0011-Studie den erfolgreichen Verzicht auf axilläre Interventionen bei Patientinnen mit positivem SLN gezeigt haben, ist es unklar, ob diese Daten auf einen chemotherapieresistenten Lymphknotenbefall (nach NACT) übertragen werden können [4 ], [5 ]. Die Alliance A011202-Studie wird wichtige Antworten zu dieser Fragestellung beitragen [60 ].
Noch weniger Evidenz liegt für das adäquate Vorgehen bei kleinvolumigen Metastasen (Mikrometastasen, isolierte Tumorzellen) nach NACT (ypN1mi oder ypN0i+) vor. Während bei primär operierten Patientinnen ein minimaler Lymphknotenbefall keinen Einfluss auf die adjuvante Therapieplanung hat, ist es für einen kleinvolumigen Lymphknotenbefall nach NACT unklar, ob eine ALND möglicherweise aus diagnostischen Gründen (wegen einer hohen Rate an nachgeschalteten Non-SLN und damit einem möglichen Upgrade des Nodalstatus) oder aber aus therapeutischen Gründen (bei systemtherapeutisch resistenten Tumorzellen) erforderlich sein könnte.
Die mit innovativen Methoden reduzierte Radikalität der Axilla-OP sollte immer im Kontext mit weiteren Therapiemodalitäten gesehen werden. Auch wenn Studien die lokale Wirksamkeit der Strahlentherapie – vor allem aus der adjuvanten Situation abgeleitet – beweisen, sollte die Einführung des kleinstmöglichen operativen Eingriffs der Axilla mit einer Vermeidung der ALND dann nicht zu einer Rechtfertigung einer Erweiterung der strahlentherapeutischen Maßnahmen mit entsprechendem Nebenwirkungsprofil führen.
Um die bestehenden Wissenslücken zu schließen, sind prospektive Studien dringend erforderlich. Die AXSANA/EUBREAST-3-Studie ([Abb. 2 ]), die von der AGO-B gefördert wird, ist ein internationales Projekt, an dem derzeit 20 Länder beteligt sind. Dabei wird der Einfluss von verschiedenen axillären Stagingmaßnahmen auf das invasive krankheitsfreie Überleben, die axilläre Rezidivrate und die Lebensqualität untersucht [13 ]. Die Studie ermöglicht ebenfalls die Analyse von verschiedenen Therapieverfahren bei Patientinnen mit einem ypN1-Status sowie der Bedeutung von Mikrometastasen und isolierten Tumorzellen nach NACT.
Abb. 2 Flowchart AXSANA Trial. [rerif]
