Neoadjuvante Therapieschemen kombiniert mit adjuvanter Therapie bei muskelinvasivem Blasenkrebs vor bzw. nach radikaler Zystektomie

Die Cisplatin-basierte neoadjuvante oder adjuvante Kombinationschemotherapie stellt derzeit die Standardtherapie für cisplatin-fähige Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase dar und kann die progressionsfreie Überlebenszeit und das Gesamtüberleben verlängern. Eine neoadjuvante Therapie kommt für Patienten mit mind. muskelinvasivem Tumor ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen (cT2–4a cN0 cM0) in Betracht.

Die vorliegende Studie soll prüfen, ob im Vergleich zu der alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin-Gemcitabin die Kombination bestehend aus neoadjuvanter Chemotherapie mit perioperativer Gabe von Nivolumab oder neoadjuvante Chemotherapie mit perioperativer Gabe von Nivolumab plus BMS-986205 (IDO-Inhibitor) die Rate an kompletten pathologischen Remissionen erhöht und damit die rezidivfreie Überlebenszeit bei cisplatin-fähigen Patienten verlängert werden kann.

Dazu erhalten die Patienten in der 3-armigen Studie folgende Therapien nach einer 1:1:1-Randomisierung:

In Arm A wird neoadjuvant die Chemotherapie Gemcitabin/Cisplatin alle 3 Wochen mit 4 Zyklen verabreicht mit anschließender Nachbeobachtung nach Zystektomie.

In Arm B wird neoadjuvant die Chemotherapie Gemcitabin/Cisplatin alle 3 Wochen mit 4 Zyklen als Standard verabreicht, zusätzlich kombiniert mit Nivolumab 360 mg i. v. alle 3 Wochen mit 4 Zyklen und Placebo oral einmal täglich. Nach der radikalen Zystektomie wird die adjuvante Behandlung mit Nivolumab 480 mg i. v. alle 4 Wochen und Placebo oral einmal täglich über 9 Zyklen fortgeführt.

In Arm C wird neoadjuvant die Chemotherapie Gemcitabin/Cisplatin alle 3 Wochen mit 4 Zyklen als Standard verabreicht, zusätzlich kombiniert mit Nivolumab 360 mg i. v. alle 3 Wochen mit 4 Zyklen und BMS-986205 100 mg oral einmal täglich. Nach der radikalen Zystektomie wird die adjuvante Behandlung mit Nivolumab 480 mg i. v. alle 4 Wochen und BMS-986205 100 mg oral einmal täglich über 9 Zyklen fortgeführt.

Primäres Ziel der Studie ist die Rate kompletter pathologischer Remissionen (pCR-Rate) und der Vergleich des ereignisfreien Überlebens (EFS). Sekundäre Studienziele sind das Gesamtüberleben (OS) sowie Sicherheit und Verträglichkeit von Nivolumab bzw. Nivolumab/BMS-986205 in Kombination mit der Gemcitabin/Cisplatin-Chemotherapie.

In der internationalen Studie sollen ca. 1200 Patienten eingeschlossen werden, davon ca. 119 Patienten in 14 deutschen Zentren. Kontaktdaten für Patientenzuweisungen finden sich in [Tab. 1]. In [Tab. 2] sind die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien gelistet. [Abb. 1] zeigt den bisherigen Rekrutierungsverlauf in den deutschen Zentren.

Tab. 1 Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen

Ort	Kontaktdaten
Aachen	Dr. Julius van Essen, Tel.: [phone], [e-mail]
Erfurt	Prof. Dr. med. Thomas Steiner, Tel.: [phone], [e-mail]
Essen	Prof. Dr. Susanne Krege, Tel.: [phone], [e-mail]
Frankfurt	Dr. Severine Banek, Tel.: [phone]-​80072, [e-mail]
Göttingen	Dr. Arne Strauß, Tel. [phone], [e-mail]
Heidelberg	PD Dr. Gencay Hatiboglu, Tel.: [phone], [e-mail]
Herne	Dr. med. Florian Roghmann, Tel.: [phone], [e-mail]
Jena	Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Tel.: [phone], [e-mail]
Lübeck	PD Dr. Mario Kramer, Tel.: [phone], [e-mail]
Magdeburg	Prof. Dr. med. Martin Schostak, Tel.: [phone], [e-mail]
Mainz	Dr. Igor Tsaur, Tel. [phone], [e-mail]
München	Prof. Dr. Margitta Retz, Tel.: [phone], [e-mail]
Nürnberg	Dr. Clemens Hüttenbrink, Tel. [phone], [e-mail]
Trier	PD Dr. Andreas Neisius, Tel.: [phone], [e-mail]

Tab. 2 Ein- und Ausschlusskriterien der Studie (Auswahl)

Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien

Muskelinvasives Urothelkarzinom Stadium T2-T4a high grade in TUR-B nachgewiesen cN0 (< 10 mm) cM0 in CT/MRT nachgewiesen Indikation und Eignung für radikale Zystektomie Indikation und Eignung für cisplatinhaltige Kombinationschemotherapie Eignung für Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren und IDO-Inhibitoren Vorherige intravesikale Behandlung ist zulässig, wenn mindestens 6 Wochen vor Studienbehandlung beendet ECOG 0–1 Lebenserwartung ≥ 6 Monate Dokumentation des PD-L1-Status durch Zentrallabor in Screeningphase anhand der TUR-B-Proben oder Biopsat.

Nachweis von positiven Lymphknoten (≥ 10 mm kurze Achse) oder von Metastasierung Vorherige systemische Therapie, Radiatio oder Operation des Blasenkrebses, ausgenommen TUR-B und Biopsie Fehlende Eignung für Cisplatin-haltige Therapie (periphere Neutropathie ≥ Grad 2, audiometrisch feststellbarer Hörverlust oder Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung mit Ausnahmen von Diabetes mellitus, Hypothyreose, Hyperthyreose Patienten mit persönlicher oder familiärer Anamnese bzw. Nachweis eines Cytochrom-b5-Reduktase-Mangels Patienten mit Anamnese eines G6PD-Mangels oder anderen kongenitalen oder autoimmunen hämolytischen Erkrankungen

Abb. 1 Bisheriger Rekrutierungsverlauf.

Leiter der klinischen Studie (LKP) ist Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm; seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und Behörden in Deutschland und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die Bristol-Myers-Squibb GmbH & Co. KGaA, München. Die Studie ist unter der Nummer NCT03661320 bei clinicaltrials.gov registriert.

Publication History

Article published online:
24 August 2021