Mitteilungsseiten des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK)

Tuberkulose und COVID-19

Die Coronavirus-Pandemie bleibt weiterhin das vorherrschende Thema in der wissenschaftlichen und politischen Diskussion. Dennoch oder gerade aus diesem Grund sollte die weltweite Tuberkulose (TB)-Situation nicht in Vergessenheit geraten. Es wird weiterhin davon ausgegangen, dass die Auswirkungen der SARS-CoV-2-Pandemie durch Verzögerungen bei der Fallfindung und Einschränkungen in der medizinischen Versorgung weltweit zu zusätzlicher TB-Mortalität führen wird [1]. Durch eine verspätete Diagnose kann die TB-Erkrankung zum Behandlungsbeginn weiter fortgeschritten und somit prognostisch ungünstiger sein [2]. Immunologische Ursachen für die ungünstige gegenseitige Beeinflussung von TB und COVID-19 werden diskutiert [3]. In Studien wurde eine 2-3-fach erhöhte Mortalität durch COVID-19 bei Tuberkulosepatienten beobachtet [1]. Ob diese Daten, die zum überwiegenden Teil aus TB-Hochprävalenzländern stammen, auch für Patienten gelten, die im deutschen Gesundheitssystem behandelt werden, bleibt vorerst unklar. Das DZK hat nach einer ersten eigenen Stellungnahme [4] gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) eine Risikobewertung zu TB und COVID-19 veröffentlicht [5]. Auf der Internetseite des DZK finden Sie nun einen neuen Bereich zu TB/COVID-19 (https://www.dzk-tuberkulose.de/tbundcovid/), der regelmäßig aktualisiert wird, sofern neue Daten zu einer geänderten Einschätzung führen. Zunächst finden Sie dort einen Videovortrag vom DGP-Kongress 2021, der die aktuelle Datenlage zusammenfasst und weiterführende Informationsquellen aufführt.

Latente Tuberkulose-Infektion

Die neue AWMF-S2k-Leitlinie zur Tuberkulose bei Erwachsenen befindet sich nach regelmäßigen Online-Sitzungen zur Konsensfindung in der letzten Phase der Überarbeitung. Teil der Leitlinie werden Empfehlungen zum Umgang mit der latenten Tuberkulose-Infektion (LTBI) sein. Da uns zu diesem Thema häufig Fragen erreichen, hat das DZK auch zur LTBI einen eigenen Bereich auf der Internetseite eingerichtet (https://www.dzk-tuberkulose.de/aerzte/ltbi/). Hier finden sie ebenfalls einen aktuellen Videovortrag vom DGP-Kongress 2021, der die Empfehlungen zur LTBI zusammenfasst und auf neue Entwicklungen eingeht.

Tuberkulose bei Infektiopedia

Die Deutsche Gesellschaft für Infektiologie (DGI) hat eine Arbeitsgruppe für digitale Medizin eingerichtet und eines der hieraus entstanden Projekte ist ein Online-Nachschlagewerk für Infektionskrankheiten. Das sogenannte Infektiopedia ist frei verfügbar (https://infektiopedia.de/w/index.php?title=Handbuch:Hauptseite&veaction=edit&section=1) und richtet sich v. a. an Ärztinnen, Ärzte und anderes medizinisches Fachpersonal. Der Leitgedanke von Infektiopedia besteht laut DGI nicht in der Erstellung neuer Leitlinien, sondern in der übersichtlichen Gliederung existierender Leitlinien, um so das Wissen verschiedener Leitlinien zu einem Thema kompakt zu vermitteln. Das DZK hat sich an diesem Projekt beteiligt, um im bereits veröffentlichten Abschnitt „Tuberkulose“ (https://infektiopedia.de/wiki/Tuberkulose) Kongruenz zu den DZK-Empfehlungen und Leitlinien herzustellen. Weiterführende Informationen für die Fachöffentlichkeit, interessierte Laien und Betroffene finden sich auf der Internetseite des DZK.

Verkürzung der Standardtherapie in Sicht?

Verschiedene Studien zur Therapieverkürzung bei vollständig medikamentensensibler TB konnten nicht überzeugend belegen, dass eine Verkürzung der Standardtherapie von 6 auf 4 Monate durch den Einsatz von Fluorchinolonen für alle Patienten möglich ist. Trotz teils besserer mikrobiologischer Ergebnisse nach 8 Wochen Therapie kam es häufiger zu Therapieversagen in der Nachbeobachtung [6]. Diese Ergebnisse stellten auch den Vorhersagewert der Sputumkulturkonversion nach 2 Monaten Therapie in Frage. Eine Nachanalyse von Patientendaten verschiedener Therapieverkürzungsstudien (OFLOTUB, REMoxTB, RIFAQUIN) zeigte jedoch, dass eine kürzere Behandlung über 4 Monate bei Patienten ohne Kavernen mit geringer Erregerdichte im Sputum (< 2+) der 6-monatigen Standardtherapie nicht unterlegen ist. Auf der anderen Seite zeigten die Daten, dass viele Patienten mit hoher Erregerdichte und Kavernen möglicherweise von einer Behandlung über die 6 Monate hinaus profitieren. Diese Ergebnisse sprechen den Autoren zufolge für eine Stratifizierung der Therapielänge je nach klinischem Phänotyp [7].

Medikamentendosierungen in der Diskussion

Ein weiterer Diskussionspunkt bei der Therapieverkürzung unter Einsatz von Moxifloxacin ist die Medikamentendosierung. Die Moxifloxacin-Medikamentenspiegel nach Gabe der üblichen Dosis von 400 mg sind individuell sehr unterschiedlich. In Therapieverkürzungsstudien wurden Medikamentenkombinationen mit Rifamycinen eingesetzt, welche die Moxifloxacin-Medikamentenspiegel deutlich erniedrigen können. Eine höhere Moxifloxacin-Dosierung könnte in dieser Kombination notwendig sein, um eine Therapieverkürzung zu erreichen [8].

Rifampicin wird in der Standardtherapie in einer Dosierung von 10 mg/kg KG verwendet. Höhere Dosierungen zeigen allerdings eine verbesserte Bakterizidie. Die Zeit bis zur stabilen Kulturkonversion konnte in einer Studie durch die Gabe steigender Dosierungen von 20 und 35 mg/kg KG jeweils verkürzt werden, ohne die Verträglichkeit zu verschlechtern [9]. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Steigerung der Rifampicin-Dosis auf 40 mg/kg KG möglich ist, bei 50 mg/kg KG scheint die Verträglichkeit jedoch den Daten einer aktuellen Studie nach nicht ausreichend zu sein [10]. In der Phase-3-Studie RIFASHORT werden bspw. höhere Rifampicin-Dosierungen von 1200 mg und 1800 mg zur Therapieverkürzung auf 4 Monate erprobt. In der TRUNCATE-TB-Studie werden 35 mg/kg KG Rifampicin innerhalb verschiedener experimenteller Medikamentenkombinationen mit Linezolid oder Clofazimin eingesetzt, um eine Therapieverkürzung auf 2 Monate bei medikamentensensibler TB zu testen. Mit ersten Ergebnissen kann 2022 gerechnet werden.

Neue Studiendaten zur Therapieverkürzung mit Rifapentin und Moxifloxacin

Kürzlich erschien eine weitere Studie zur Therapieverkürzung im New England Journal of Medicine, welche die Standardtherapie (8 Wochen Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol, 18 Wochen Isoniazid und Rifampicin) mit 2 experimentellen Medikamentenkombinationen verglichen hat, die nur 4 Monate verabreicht wurden. Zum einen handelte es sich um eine Kombination, in der gegenüber der Standardtherapie Rifampicin durch täglich 1200 mg Rifapentin (RPT) ersetzt und die Zweifachtherapie in der Kontinuitätsphase auf 9 Wochen verkürzt wurde. Im zweiten experimentellen Studienarm wurde zusätzlich Ethambutol durch 400 mg Moxifloxacin ersetzt und in der Kontinuitätsphase ergänzt (8 Wochen Isoniazid, RPT, Pyrazinamid und Moxifloxacin, 9 Wochen Isoniazid, Rifapentin und Moxifloxacin). Primäres Ziel war es, die Nichtunterlegenheit der experimentellen Therapien anhand des Tuberkulose-freien Überlebens 12 Monate nach Randomisierung zu zeigen. In dieser multizentrischen Open-label-Phase-3-Studie wurden Patienten aus 13 Ländern randomisiert, und bei 2234 Patienten konnte eine entsprechende Analyse durchgeführt werden. Eine statistische Nichtunterlegenheit bei vergleichbarer Sicherheit konnte für die verkürzte Therapie mit RPT und Moxifloxacin gezeigt werden. Das alleinige Ersetzen von Rifampicin durch RPT führte zu schlechteren Therapieergebnissen. Die Sputumkulturkonversion nach 2 Monaten war bei beiden RPT-haltigen Therapien besser als unter Standardtherapie. Zur Vorhersage des Therapieergebnisses nach 12 Monaten war dieser mikrobiologische Marker daher auch in dieser Studie nicht ausreichend.

Unter den RPT-haltigen Medikamentenkombinationen wurde häufiger eine Bilirubinämie beobachtet, Leberwerterhöhungen waren jedoch nicht vermehrt auffällig. Dennoch handelt es sich um eine RPT-Dosierung mit potenziell erhöhtem Risiko für eine Hepatotoxizität, und es existieren noch nicht ausreichende Daten zur Medikamentensicherheit in dieser Kombination mit anderen potenziell hepatotoxischen Substanzen. Die Autoren betonen, dass die Leberfunktion bei Anwendung dieser RPT-basierten Medikamentenkombinationen aufmerksam beobachtet werden muss. Ebenso geben die Autoren zu bedenken, dass eine Voraussetzung für den programmatischen Einsatz der verkürzten RPT/Moxifloxacin-basierten Therapie die molekulare Schnelltestung des TB-Erregers auf Resistenzen gegen Isoniazid und Fluorchinolone vor Beginn der Therapie sein sollte.

Im Gegensatz zu Rifampicin sollte RPT mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht werden, worauf beim Einsatz der Therapie ebenfalls geachtet werden sollte. Analysen zur Pharmakokinetik der Medikamentenkombination sind insbesondere wegen der möglichen Interaktion von RPT und Moxifloxacin geplant. Ebenso stehen weitere Analysen der längerfristigen Therapieergebnisse aus.

WHO-Empfehlung als Alternative zur Standardtherapie

Die WHO stellte nach Erscheinen der Studie in einer rapid communication (LIT) die Aufnahme der Ergebnisse in die noch 2021 geplanten Updates ihrer Therapieempfehlungen in Aussicht. Die WHO empfiehlt die 4-monatige Therapie mit Isoniazid, RPT, Pyrazinamid und Moxifloxacin als Alternative zur Standardtherapie. Es wird dabei auf die möglichen Folgen eines vermehrten Einsatzes von Fluorchinolonen hingewiesen. Diese werden für die Therapie der Medikamenten-resistenten TB benötigt, und eine Resistenzentwicklung sollte durch adäquate Dosierung und regelmäßige Einnahme vermieden werden. Problematisch für den Einsatz der verkürzten Therapie sind erhöhte Kosten und die in vielen Regionen schlechte Verfügbarkeit von RPT. Daher ermutigt die WHO in einer weiteren Kommunikation die Medikamentenhersteller zur Entwicklung qualitativ hochwertiger RPT-Produkte und erhofft sich kostengünstigere Medikamente durch die vermehrte Produktion von RPT von verschiedenen Herstellern.

Zusammenfassung und Kommentar

Zur Therapieverkürzung werden derzeit einige vielversprechende Optionen in Studien getestet. Der Einsatz einer 4-monatigen Therapie mit dem lang-wirksamen Rifapentin in einer täglichen Dosierung von 1200 mg sollte wegen der limitierten Datenlage zur Sicherheit kritisch diskutiert werden. In Kombination mit RPT fehlen zudem pharmakokinetische Daten, um ausreichende Moxifloxacin-Medikamentenspiegel bei einer Dosierung von 400 mg vorherzusagen und der Entwicklung von Fluorchinolon-Resistenzen vorzubeugen. Weitere Studiendaten zur Kurzzeittherapie mit RPT und Moxifloxacin werden daher mit Spannung erwartet.

In Deutschland ist RPT nicht erhältlich, so dass die 4-monatige Therapie derzeit keine Alternative zur Standardtherapie darstellt. Es steht eine Standardtherapie zur Verfügung, die über ausreichende Daten zur Sicherheit verfügt und bei regelmäßiger Einnahme zu sehr guten Therapieergebnissen führt [7] [11]. Die Versorgungsstrukturen könnten weiterhin optimiert werden, um die Therapietreue zu verbessern und die Anzahl der Patienten zu minimieren, die eine Therapie abbrechen. Der Behandlungserfolg in Deutschland lag im Jahr 2019 u. a. wegen eines hohen Anteils an Patienten, die die Therapie abbrechen (2,8 %) und unbekannt verziehen (5,1 %), bei nur 81 %. Ein Therapieversagen wurde mit 0,2 % erfreulicher Weise nur selten gemeldet [12]. Eine Verkürzung der Therapiedauer könnte zur Verbesserung der Therapietreue beitragen. Andere Patienten-zentrierte Ansätze zur Verbesserung der Adhärenz (z. B. Patientenbegleitung durch Vertrauenspersonen und digitale Adhärenz-Technologien, Verminderung der Sprachbarrieren, grenzübergreifende TB-Versorgung oder die Behandlung von Komorbiditäten wie Depression oder Drogenabhängigkeit) sollten hierbei nicht vernachlässigt werden. Verbesserungen der Versorgungsstruktur können zudem eine gute Grundlage für die Implementierung neuer verkürzter Behandlungsoptionen in naher Zukunft darstellen.

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• Literatur

• 1 McQuaid CF, Vassall A, Cohen T. et al. The impact of COVID-19 on TB: a review of the data. Int J Tuberc Lung Dis 2021; 25: 819-821
• 2 Di Gennaro F, Gualano G, Timelli L. et al. Increase in Tuberculosis Diagnostic Delay during First Wave of the COVID-19 Pandemic: Data from an Italian Infectious Disease Referral Hospital. Antibiotics (Basel) 2021; 10: 272
• 3 Riou C, du Bruyn E, Stek C. et al. Relationship of SARS-CoV-2-specific CD4 response to COVID-19 severity and impact of HIV-1 and tuberculosis coinfection. J Clin Invest 2021; 131: e149125
• 4 Otto-Knapp R, Häcker B, Breuer C. et al. [DZK Recommendations for Tuberculosis, BCG and COVID-19 in Germany – (Official Abbreviation of Coronavirus Disease 2019 Caused by the New Coronavirus SARS-CoV-2)]. Pneumologie 2020; 74: 412-416
• 5 Lommatzsch M, Rabe KF, Taube C. et al. [Risk Assessment for Patients with Chronic Respiratory and Pulmonary Conditions in the Context of the SARS-CoV-2 Pandemic – Statement of the German Respiratory Society (DGP) with the Support of the German Association of Respiratory Physicians (BdP)]. Pneumologie 2021; 75: 19-30
• 6 Gillespie SH, Crook AM, McHugh TD. et al. Four-month moxifloxacin-based regimens for drug-sensitive tuberculosis. N Engl J Med 2014; 371: 1577-1587
• 7 Imperial MZ, Nahid P, Phillips PPJ. et al. A patient-level pooled analysis of treatment-shortening regimens for drug-susceptible pulmonary tuberculosis. Nat Med 2018; 24: 1708-1715
• 8 Naidoo A, Naidoo K, McIlleron H. et al. A Review of Moxifloxacin for the Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. J Clin Pharmacol 2017; 57: 1369-1386
• 9 Svensson EM, Svensson RJ, Te Brake LHM. et al. The Potential for Treatment Shortening With Higher Rifampicin Doses: Relating Drug Exposure to Treatment Response in Patients With Pulmonary Tuberculosis. Clin Infect Dis 2018; 67: 34-41
• 10 Te Brake LHM, de Jager V, Narunsky K. et al. Increased bactericidal activity but dose-limiting intolerability at 50 mg·kg⁻¹ rifampicin. Eur Respir J 2021; 58: 2000955
• 11 Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV. et al. Four-Month Rifapentine Regimens with or without Moxifloxacin for Tuberculosis. N Engl J Med 2021; 384: 1705-1718
• 12 RKI. Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2019. 2020

Publication History

Article published online:
18 October 2021