Wespe statt Biene – Akzidentelle Neusensibilisierung auf Wespengift unter Immuntherapie mit Bienengift

Zusammenfassung

Während einer laufenden Immuntherapie mit Bienengift bei einer auf Bienengift monosensibilisierten Patientin wurde im 3. Jahr irrtümlicherweise eine Erhaltungsdosis Wespengift verabreicht. Es traten keine unmittelbaren Nebenwirkungen auf, hingegen konnte nach einigen Wochen ein Anstieg der initial negativen wespengiftspezifischen IgE- und IgG-Antikörper dokumentiert werden. Es muss somit von einer aktiven Sensibilisierung durch die hohe Einmaldosis Wespengift ausgegangen werden. Die Immuntherapie mit Bienengift konnte nach der empfohlenen Dauer von 5 Jahren vollendet werden. Eine akzidentelle nachweislich aktive Sensibilisierung auf ein Allergen ist sehr selten, dürfte aber einen Verstoß gegen die Pflichten aus dem Behandlungsvertrag darstellen und möglicherweise sogar den Tatbestand der Körperverletzung erfüllen. Die permanente Schädigung kann rechtlich schwerer wiegen als ein einmaliger Dosierungsfehler. Die strikte Anwendung von Leitlinienempfehlungen ist zur Vermeidung von systematischen und menschlichen Fehlern unabdingbar.

Abstract

In a patient monosensitized to bee venom, a maintenance dose of wasp venom was erroneously administered in the 3rd year during her ongoing immunotherapy with bee venom. There were no immediate side effects, but after a few weeks an increase of the initially negative wasp venom specific IgE and IgG antibodies could be documented. Thus, an active sensitization by the high single dose of wasp venom must be assumed. Immunotherapy with bee venom could be completed after the recommended duration of 5 years. Accidental demonstrable active sensitization to an allergen is very rare but is likely to constitute a breach of obligations under the treatment contract, and may even constitute a body injury. Permanent injury may be legally more serious than a one-time dosing error. Strict application of guideline recommendations is essential to avoid systematic and human errors.

Einleitung

Die Allergen-spezifische Immuntherapie (früher Desensibilisierung) ist als immunmodulierende Therapie der Inhalations- und der Hymenopterengiftallergie etabliert. Neben der klassischen subkutanen Injektionstherapie ist seit einigen Jahren auch die sublinguale Therapieform für die Inhalationsallergie zugelassen. Beide Formen werden vom Arzt eingeleitet und überwacht. Sie ist grundsätzlich sicher, trotzdem können allergische Reaktionen auftreten [1]. Gelegentlich sind diese durch systemische oder menschliche Fehler bedingt. Sie sind oft auf organisatorische Probleme oder Nichtbeachten von Risikofaktoren zurückzuführen, nicht selten kommen Fehldosierungen oder die Injektion eines falschen Allergenextraktes vor [2].

Klinischer Fall

Eine 20-jährige Patientin wurde wegen eines allergischen Zwischenfalls vom Schweregrad II nach H. L. Mueller nach einem Bienenstich abgeklärt. Erschwerend war das Vorliegen einer „Blood-injection-injury type phobia“ (Spritzenangst). Die intradermalen Hauttests mit Bienengift fielen positiv (0,1 µg/ml) und mit Wespengift negativ aus. Die spezifischen IgE und IgG waren lediglich für Bienengift positiv, für Wespengift nicht nachweisbar ([Tab. 1]). Eine Atopie oder Hinweise für eine Mastozytose lagen nicht vor. Die Indikation für eine Immuntherapie mit Bienengift wurde aufgrund des Schweregrades und des Sensibilisierungsbefundes mit dem Einverständnis der Patientin gestellt. Im Ultrarush-Verfahren wurde sie 3 Monate später innerhalb von 3,5 Stunden mit wässrigem Bienengift auf kumulativ 111,1 µg eingeleitet, wobei lediglich eine Lokalreaktion am Injektionsarm auftrat. Anschließend wurde sie auf monatliche Intervalle mit der vollen Dosis von 100'000 SQU Bienengift umgestellt. Die weiteren monatlichen Injektionen wurden problemlos toleriert, Feldstiche wurden keine erlitten.

Tab. 1 Verlauf der Laborparameter unter Bienengiftdesensibilisierung nach akzidenteller Injektion von 100'000 SQU Wespengift im Juni des Jahres 3.

Monat/ Jahr	November Jahr 0	Februar Jahr 1	Juni[*] Jahr 3	Juli Jahr 3	Dezember Jahr 3	Juni Jahr 4	Februar Jahr 5
Laboranalysen	Abklärung	Ultrarush Bienengift	Fehlinjektion Wespengift	+ 1 Monat	+ 6 Monate	+ 12 Monate	+ 20 Monate
Bienengift IgE (kU/l)	0,47	0,58	0,58	0,93	2,44	1,30	0,66
Bienengift IgG (mg/l)	6,96	19,30	17,00	17,20	25,90	15,40	11,10
Wespengift IgE (kU/l)	< 0,35	< 0,35	< 0,35	4,40	2,73	1,29	0,89
Wespengift IgG (mg/l)	< 0,02	2,70	3,00	9,09	6,16	4,14	2,40
Mastzelltryptase	nd	3.5	3,2	3,6	2,8	2,77	2,70
Gesamt-IgE	nd	nd	nd	nd	20,5	12,7	nd

nd = nicht durchgeführt

^* Blutentnahme kurz nach der Injektion von Wespengift

Im dritten Jahr wurde versehentlich anstatt Bienengift 100'000 SQU Wespengift subkutan injiziert. Dabei hatte offenbar das etablierte Vier-Augen-Prinzip, d. h. Bereitstellung der Allergenlösung durch die Pflegenden und deren Überprüfung, Festlegung und Verabreichung der Dosis durch den Arzt, versagt. Da die Patientin keine Hinweise auf eine vorbestehende Sensibilisierung mit Wespengift aufwies, wurde sie während einer Stunde post iniectionem überwacht und anschließend Serum abgenommen. Es trat nur eine milde Lokalreaktion auf, weshalb auf medikamentöse Massnahmen verzichtet wurde und die Patientin mit einem neuen Notfallmedikamentenset und Instruktionen entlassen wurde. Der Zwischenfall wurde dem Rechtsdienst und der Haftpflichtversicherung gemeldet, und es wurden weitere Blutentnahmen zur Verlaufsdokumentation vereinbart. In der Folge wurde die Immuntherapie mit Bienengift wie geplant weitergeführt.

Konsequenzen für die Patientin

Es wurden sequentiell spezifische Antikörper auf beide Hymenopterengifte gemessen, wobei sIgE-Antikörper kurz nach der akzidentellen Injektion auf Wespengift negativ, später aber positiv ausfielen. Auch die spezifischen IgG-Antikörper gegenüber Wespengift nahmen als Ausdruck einer Immunreaktion von initial nicht messbar auf 2,70 mg/l und 9,09 mg/l zu ([Tab. 1]). Andere Parameter wie der SX-1, die Mastzelltryptase und das Gesamt-IgE (12,70 kU/l) blieben erwartungsgemäß unauffällig, experimentelle Basophilenaktivierungstests waren auf beide Hymenopterengifte positiv, die sIgE auf kreuzreagierende Karbohydratdeterminanten (CCD) waren negativ (< 0,10 kU/l). Hauttests wurden lediglich im Pricktestverfahren durchgeführt, um eine zusätzliche Boosterung zu vermeiden, und waren bis 300 µg/ml für beide Gifte negativ. Da die Patientin zwischenzeitlich weder Wespenstiche noch Bienenstiche erlitten hatte, spricht dies für eine aktive Sensibilisierung durch die irrtümlich applizierte hohe Wespengiftdosis. Die Patientin wurde über diesen Sachverhalt vollumfänglich aufgeklärt und mit einem entsprechenden Notfallplan und -medikamenten ausgerüstet. Die Immuntherapie mit Bienengift wurde problemlos weitergeführt und nach insgesamt 5 Jahren abgeschlossen. Auf Bienengift hatten dadurch die sIgE abgenommen, während die sIgG als Ausdruck einer erfolgreichen Desensibilisierung hoch blieben. Die sIgE und sIgG auf Wespengift nahmen nach einer initialen Zunahme im ersten Monat wieder ab, was für eine persistierende Sensibilisierung spricht ([Tab. 1]). Der Basophilenaktivierungstest blieb auf beide Hymenopterengifte weiterhin schwach positiv. Auf eine Immuntherapie mit Wespengift wurde verzichtet, da keine belegbare klinische Relevanz der Sensibilisierung vorlag und die Patientin nicht zusätzlich belastet werden sollte. Es wurde weiterhin das Mitführen von Notfallmedikamenten empfohlen.

Diskussion

Die Allergen-spezifische Immuntherapie ist bei korrekter Durchführung eine sichere Behandlung. Trotzdem können allergische Reaktionen auftreten, weshalb Leitlinien entsprechende Maßnahmen und Überwachung empfehlen [1]. Es sind systematische und menschliche Fehler zu unterscheiden, die zur Injektion von falschen Allergenen durch Patientenverwechslung oder Fehldosierungen mit entsprechenden Konsequenzen führen können [2] [3]. Auch die Verwendung desselben Allergenextraktes für verschiedene Patienten, wie in unserem Fall, kann zu Dosisfehlern führen [4]. Systematische Fehler können z. B. durch Standardisierung von Abläufen, eindeutige Etikettierung etc. reduziert werden [2]. Da die Fläschchen mit Bienen- und Wespengift praktisch identisch aussehen, wurden sie mit unterschiedlichen Farbetiketten markiert. Somit lag in unserem Fall wahrscheinlich ein menschlicher Fehler vor, d. h. die Vertauschung eines Allergenfläschchens, das für einen anderen Patienten bereitstand.

Obwohl diese Fehler insgesamt selten sind, es werden Zahlen von ca. 0,1–0,2 % fehlerhafter Injektionen angegeben [3], ist allerdings mit einer Dunkelziffer zu rechnen. Eine Umfrage bei 1717 amerikanischen Allergologen mit einer Rücklaufquote von 57 % ergab, dass innerhalb der letzten 5 Jahre 74 % zwischen 1–3 bis zu > 10 Fehlinjektionen appliziert hatten [2]. Bei knapp 75 % wurde dem richtigen Patienten eine falsche Dosis, von knapp 60 % wurde einem falschen Patienten ein somit falsches Allergen verabreicht. Bei knapp zwei Drittel sind Lokalreaktionen aufgetreten, bei etwa einem Drittel systemische Reaktionen, ein Patient ist verstorben [2].

Besonders bei Fehldosierungen können, neben patientenbezogenen Risikofaktoren wie Asthma, hohem Sensibilisierungsgrad, Komedikation mit Betablockern oder ACE-Hemmern und Injektionen während Exazerbationen oder Infekten etc. ([Tab. 2]) allergische Reaktionen auftreten, die, wenn auch sehr selten, letal ausgehen können [2] [5] [6] [7].

Tab. 2 Risikofaktoren für systemische Reaktionen oder schwere Verläufe (nach [1] [7])

Interkurrente allergische Symptome und/oder hohe Allergenbelastung

Akute Infekte

Instabiles Asthma bronchiale (bzw. unzureichend kontrolliert)

Hoher Sensibilisierungsgrad

Frühere schwere systemische Reaktion auf Immuntherapeutikum

Mastozytosen, erhöhte Mastzelltryptase

Hyperthyreose

Komedikationen (β-Blocker, ACE-Hemmer)

Interkurrente Kreislaufbelastungen (Alkoholkonsum, starke körperliche Anstrengung, Sauna)

Inadäquate Dosissteigerung während der Einleitungstherapie

Über- oder Fehldosierung des Allergenextrakts

Keine Dosisreduktion bei Chargenwechsel

Inadäquate Injektionstechniken (intravasal, intramuskulär)

Keine oder verzögerte Adrenalingabe

Dokumentierte De-novo-Sensibilisierungen unter Immuntherapie werden sehr selten berichtet; eine Ursache kann eine Kreuzreaktion mit Panallergenen bei der Verwendung von Allergenextrakten sein, die Allergene enthalten, auf welche der Patient vorgängig nicht sensibilisiert war [8] [9]. Diese Problematik konnte erst mit der Verfügbarkeit von rekombinanten Allergenen besser untersucht werden, allerdings scheint sie selten zu sein. Auch unter einer Immuntherapie mit Insektengiften wurden sehr selten Neusensibilisierung auf das andere nicht behandelte Insekt berichtet [10]. In unserem Fall waren die sIgE- und IgG-Antikörper auf Wespengift zu Beginn der Immuntherapie und bei der akzidentellen Wespengiftinjektion nachweislich noch negativ ([Tab. 1]). Von einer anderen Allergieklinik ist uns ein ähnlicher Fall einer jungen Frau bekannt, welche unter Wespengiftdesensibilisierung in der Erhaltungsphase aus Versehen 100'000 SQU Bienengift erhielt. In der Folge wurde ein Anstieg der sIgE auf Bienengift von vorher 0,17 kU/l auf 0,68 kU/L dokumentiert.

Die Induktion einer Neusensibilisierung ist als deutlich schwerwiegender zu werten als eine zu hohe Allergendosis oder das Nichtbeachten von interkurrenten Risikofaktoren. Obwohl bei unserer Patientin unmittelbar keine schwere Nebenwirkung auftrat, wurde hier durch eine ärztliche Fehlbehandlung ein dauerhafter „Schaden“ gesetzt. Zusätzlich litt die Patientin an einer Phobie, was den Umgang mit der Problematik komplizierte. Juristisch dürfte ein Verstoß gegen die Sorgfaltspflichten aus dem Behandlungsvertrag (§ 630a BGB) vorliegen sowie möglicherweise eine fahrlässige Körperverletzung. Die Patientin hat allerdings von rechtlichen Schritten oder Schadenersatzforderungen gegen die Behandelnden abgesehen. Nach einer umfassenden Aufklärung und einer langfristigen, interdisziplinären Betreuung konnte die Situation für die Patientin soweit befriedigend gelöst werden. Entscheidend für die Lösung der Problematik war eine offene, transparente Kommunikation und das Bemühen der Behandelnden, den Schaden für die Patientin zu minimieren.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

Wir danken Herrn Prof. Peter Elsner für seine Unterstützung bei der rechtlichen Beurteilung.

• Literatur

• 1 Pfaar O, Bachert C, Bufe A. et al. Guideline on allergen-specific immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases: S2k Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the Society for Pediatric Allergy and Environmental Medicine (GPA), the Medical Association of German Allergologists (AeDA), the Austrian Society for Allergy and Immunology (ÖGAI), the Swiss Society for Allergy and Immunology (SGAI), the German Society of Dermatology (DDG), the German Society of Oto- Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery (DGHNO-KHC), the German Society of Pediatrics and Adolescent Medicine (DGKJ), the Society for Pediatric Pneumology (GPP), the German Respiratory Society (DGP), the German Association of ENT Surgeons (BV-HNO), the Professional Federation of Paediatricians and Youth Doctors (BVKJ), the Federal Association of Pulmonologists (BDP) and the German Dermatologists Association (BVDD). Allergo J Int 2014; 23: 282-319
• 2 Aaronson DW, Gandhi TK. Incorrect allergy injections: allergistsʼ experiences and recommendations for prevention. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1117-1121
• 3 Patel S, Rossow KL, Williams BJ. et al. Errors in allergen immunotherapy administration: a systems assessment. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 110: 205-206
• 4 Melamed J, Mehra A, Ahuja-Malik A. A 5-year study of systemic reactions using both shared and patient-specific vaccines. Allergy Rhinol (Providence) 2013; 4: 88-93
• 5 James C, Bernstein DI. Allergen immunotherapy: an updated review of safety. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2017; 17: 55-59
• 6 Nettis E, Giordano D, Ferrannini A. et al. Systemic reactions to allergen immunotherapy: a review of the literature. Immunopharmacol Immunotoxicol 2003; 25: 1-11
• 7 Kannan JA, Epstein TG. Immunotherapy safety: what have we learned from surveillance surveys?. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 381-388
• 8 Asero R. Pollen specific immunotherapy is not a risk factor for de novo sensitization to cross-reacting allergens in monosensitized subjects. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16: 253-257
• 9 Gellrich D, Eder K, Hogerle C. et al. De novo sensitization during subcutaneous allergen specific immunotherapy – an analysis of 51 cases of SCIT and 33 symptomatically treated controls. Sci Rep 2020; 10: 6048
• 10 Spoerl D, Bircher AJ, Scherer K. Safety profile of hymenoptera venom immunotherapy (VIT) in monosensitized patients: lack of new sensitization to nontreated insect venom. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21: 22-27

Publication History

Article published online:
08 March 2022