Zusammenfassung
Das gramnegative Bakterium Pseudomonas aeruginosa ist für eine
Vielzahl schwerer nosokomialer Infektionen verantwortlich und besitzt eine oftmals
hohe Resistenz gegen gängige Antibiotika. Um die Resistenzentwicklung zu
vermindern, besteht ein Ansatz der antibakteriellen Wirkstoffentwicklung darin,
antivirulente Substanzen zu ermitteln, welche das Infektionsgeschehen im Wirt
verringern. Zu den Virulenzfaktoren zählen beispielsweise Proteine zur
Adhäsion des Bakteriums an die Wirtszelle, zur Invasion in die Zelle oder
auch die Sekretion von zelltoxischen Substanzen.
Die Aufnahmeeffizienz des physiologisch wichtigen Kations Zink(II) hat Einfluss auf
verschiedene bakterielle Virulenzfaktoren, wie beispielsweise die Biofilmbildung.
Außerdem spielen Zink und andere Spurenelemente eine wichtige Rolle
für das Bakterienwachstum im Wirt, der seinerseits versucht, deren
Verfügbarkeit zu minimieren. Dieser Teil der Pathogen-Wirt-Interaktionen
wurde erst vor wenigen Jahren entdeckt und stellt daher einen neuen und
vielversprechenden Ansatzpunkt zur Testung neuer Wirkstoffe dar. Aufgrund des
Zusammenhangs von Metallaufnahme, Virulenz und Proliferation lassen sich Effekte auf
die Schwermetallaufnahme mittels Proliferationsassays an Bakterien einfach in
Screenings mit einer großen Anzahl an Substanzen umsetzen. Im Anschluss an
ein primäres Screening müssen die erhaltenen Hits weiter untersucht
und ihre Wirkweise charakterisiert werden. Im besten Fall lassen sich so Substanzen
entdecken, die spezifisch die bakterielle Zinkhomöostase hemmen.
Auf diese Weise wurde von uns ein Screening einer kleinen Naturstoffbibliothek
durchgeführt, in dem sich einige primäre Hits identifizieren
ließen, die schließlich jedoch keine zinkabhängige Wirkung
auf die Proliferation besaßen. Um einen vollständigeren
Überblick über die methodologischen Ansätze und
Erfolgsaussichten solcher Screenings zu geben, werden in diesem Artikel neben dem
von uns durchgeführten Proliferationsscreening an P. aeruginosa auch
drei in der Literatur beschriebene Screenings genauer beleuchtet.
Abstract
Zinc homeostasis in Pseudomonas aeruginosa as a target for virulence inhibiting
natural products
Pseudomonas aeruginosa is a gram-negative bacterium that frequently causes
severe hospital-acquired infections while becoming increasingly resistant to
standard antibiotics at the same time. One approach to tackle the development of
resistances is to search for novel substances with antivirulent properties to
decrease the extent of infection in the host organism. So-called virulence
factors include, for example, proteins involved in adhesion to host cells or in
cell invasion, as well as the secretion of cytotoxic compounds.
The efficiency of zinc (II) uptake, a cation physiologically important also to
the bacteria, has an impact on the expression of certain virulence factors,
e. g. biofilm formation, but also plays an important role for bacterial
proliferation within the host. This aspect of host-pathogen-interaction has only
recently been discovered and represents a novel and promising approach in drug
testing. As metal uptake, virulence and proliferation are related, effects on
metal ion acquisition can thus easily be determined in bacterial proliferation
screenings, even including a high number of substances. After completing the
initial screening procedure, hits have to be further evaluated to characterize
their mode of action. Ideally, this will lead to compounds specifically tackling
bacterial zinc homeostasis.
In that way, a small library of natural substances was screened revealing some
primary hits which, however, did not inhibit proliferation in a zinc-dependent
manner. In order to provide a detailed overview on the methodology and success
of such screenings, besides reporting on the outcome from a selection of natural
products against P. aeruginosa, this article also includes three similar
screenings reported in literature.
Schlüsselwörter
Pseudomonas aeruginosa
- Zink(II) - Virulenz - Screening
Key words
Pseudomonas aeruginosa
- zinc (II) - virulence - screening
