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DOI: 10.1055/a-1666-0483
Pr-AKI: Ursachen, Diagnostik und Therapie der akuten Nierenschädigung während der Schwangerschaft
Article in several languages: English | deutsch
- Zusammenfassung
- Einleitung
- Pathophysiologische Nierenveränderungen während der Schwangerschaft
- Differenzialdiagnostische Abklärung des Pr-AKI
- Spezifische Ursachen des Pr-AKI
- Zusammenfassung
- References/Literatur
Zusammenfassung
Die schwangerschaftsassoziierte akute Nierenschädigung (Pr-AKI) stellt trotz deutlich verbesserter ambulanter und stationärer Versorgungsmöglichkeiten noch immer ein hohes Risiko für Früh- und Spätkomplikationen sowohl für die werdende Mutter als auch für das Ungeborene dar. Erfreulicherweise konnte vor allem in den Entwicklungsländern ein deutlicher Rückgang der Inzidenz des Pr-AKI innerhalb der letzten Jahrzehnte verzeichnet werden, wohingegen sich in den Industrienationen anhand retrospektiver Daten leider ein Anstieg der Pr-AKI-Fälle zeigt. Während früher häufig septische Aborte, die Puerperalsepsis oder schwangerschaftsassoziierte Blutungen ein Pr-AKI verursachten, sind heute hypertensive Erkrankungen wie z. B. die Präeklampsie und thrombotische Mikroangiopathien führend in der Genese des Pr-AKI. Gründe hierfür sind zum einen die mit dem fortgeschrittenen mütterlichen Alter verbundene Zunahme der Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes oder chronische Nierenerkrankungen und zum anderen die mit Reproduktionstechnologien verbundenen Mehrlingsschwangerschaften. Nicht zuletzt wegen der Heterogenität der Symptome, der teils überlappenden klinischen und laborchemischen Merkmale und der pathophysiologisch bedingten Veränderungen während der Schwangerschaft stellt das Pr-AKI den behandelnden Arzt vor eine Reihe komplexer Herausforderungen bez. weiterer Diagnostik und Behandlungsstrategien. Neben allgemeinen Maßnahmen, wie der Ursachenforschung, der intravenösen Flüssigkeitstherapie und – falls erforderlich – der sofortigen Entbindung des Fetus, erfordert ein jedes Krankheitsbild eine spezifische Behandlung zur Senkung der Komplikationsrate sowohl für die Mutter als auch für das Ungeborene. In der vorliegenden Übersicht konzentrieren wir uns zunächst – unter Verwendung der aktuellsten Literatur – auf die zugrunde liegenden pathophysiologischen Veränderungen der Nierenphysiologie während der Schwangerschaft. Im 2. Teil werden sowohl häufige als auch seltene Entitäten, die zu einer akuten Nierenschädigung in diesem speziellen Patientenkollektiv führen, beleuchtet und ein Überblick über therapeutische Möglichkeiten gegeben.
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Schlüsselwörter
Schwangerschaft - akute Nierenschädigung - AKI - Pr-AKI - Pathophysiologie - Ursache - Diagnostik - BehandlungEinleitung
Die schwangerschaftsassoziierte akute Nierenschädigung (Pr-AKI) umfasst eine Vielzahl an Krankheitsbildern unterschiedlicher Ursachen, die das Risiko für fetale oder maternale Komplikationen sowohl während der gesamten Schwangerschaft als auch in der postpartalen Phase deutlich ansteigen lässt [1], [2]. Aufgrund der pathophysiologisch bedingten Veränderungen während der Schwangerschaft, der Heterogenität der Symptome und teils überlappenden klinischen und laborchemischen Merkmalen stellt das Pr-AKI den behandelnden Arzt vor komplexer Herausforderungen bez. Diagnostik und Behandlungsstrategien. Häufigste Ursachen des PR-AKI umfassen neben der Hyperemesis gravidarum auch schwangerschaftsassoziierte Blutungen oder septische Komplikationen. Jedoch finden sich auch seltenere, sowohl schwangerschaftsassoziierte (z. B. HELLP-Syndrom, thrombotische Mikroangiopathien, Lupusnephritis, Antiphospholipidsyndrom) als auch schwangerschaftsunabhängige Ursachen (z. B. Medikamente, Glomerulonephritiden, genetische Faktoren). Trotz der deutlich verbesserten ambulanten und stationären Versorgung zeigen retrospektive Daten aus Kanada und den USA und einen erneuten Anstieg der Inzidenz des Pr-AKI (von 1,7 auf 2,7 bzw. von 2,4 auf 6,6 je 10 000 Entbindungen) innerhalb der letzten 2 Jahrzehnte, was zeitgleich mit einer gesteigerten maternalen und fetalen Mortalität, einer höheren Rate an dialysepflichtigen terminalen Niereninsuffizienz und einem höheren Ressourcenverbrauch einherging [3], [4], [5].
Diese Übersichtsarbeit skizziert zunächst die zugrunde liegenden pathophysiologischen Veränderungen der Nierenphysiologie während der Schwangerschaft. Im 2. Teil werden sowohl häufige als auch seltene Entitäten, die zu einer akuten Nierenschädigung in diesem speziellen Patientenkollektiv führen, beleuchtet und ein Überblick über therapeutische Möglichkeiten gegeben.
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Pathophysiologische Nierenveränderungen während der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft durchläuft der weibliche Organismus eine Vielzahl an Veränderungen, welche die Entwicklung und Ernährung des heranwachsenden Fetus sicherstellen sollen. Obwohl dieser Anpassungsprozess sämtliche Organsysteme betrifft, hat die Niere dabei einen besonderen Stellenwert ([Abb. 1]) [6].
Einfluss von Relaxin, Endothelin und Stickstoffmonoxid
Der Wasserhaushalt zeigt in diesem Kontext die offensichtlichste Veränderung. Angestoßen wird diese womöglich durch die plazentare Produktion des Hormons Relaxin, welches Endothelin in seine aktive Form überführt und letztlich via Stickstoffmonoxid vasodilatatorisch wirkt [7], [8]. Infolgedessen resultieren eine Erhöhung der Herzfrequenz und eine Zunahme des Schlagvolumens des Herzens, um einen dramatischen Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks abzumildern [9].
Nichtsdestotrotz folgt ein renaler Widerstandsabfall mit konsekutiver Erhöhung des renalen Plasmaflusses um bis zu 80% und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) um bis zu 60%, sodass die Schwangerschaft sich durch eine glomeruläre Hyperfiltration auszeichnet [10], [11], [12], [13]. Da sowohl die afferente als auch efferente Arteriole der Glomeruli betroffen sind, verursacht der erhöhte Plasmafluss keine glomeruläre Hypertension [9]. Der Anstieg von renalem Plasmafluss und der GFR verläuft bis zur 20. Schwangerschaftswoche annähernd linear, gefolgt von einem Abfall des Plasmaflusses auf niedrigere Vorschwangerschaftswerte [14]. Nichtsdestotrotz bleibt die glomeruläre Hyperfiltration, aufgrund von Veränderungen im transkapillären hydrostatischen Druck sowie der glomerulären Oberfläche und Permeabilität, erhalten [15], [16].
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Einfluss des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Der Widerstandsabfall führt darüber hinaus zu einer Aktivierung von arteriellen Barorezeptoren, des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) sowie des sympathischen Nervensystems, mit anschließender Freisetzung von ADH (antidiuretisches Hormon, Vasopressin) aus dem Hypothalamus.
Obwohl Angiotensin als starker Vasokonstriktor wirkt und sich erhöhte Plasmalevel während der Schwangerschaft nachweisen lassen, präsentiert sich lediglich eine schwache vasokonstriktorische Wirkung [17]. Zum einen verschiebt sich vermutlich während der Schwangerschaft das Expressionsmuster der Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Rezeptoren zugunsten des eher vasodilatatorisch wirkenden Angiotensin-II-Rezeptors [18]. Zum anderen kommt es durch Stimulation von Östrogen und Progesteron zu einer Anpassung des RAAS, wodurch sowohl renale Vasodilatation als auch glomeruläre Filtration erhalten bleiben [19], [20].
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Flüssigkeitshaushalt
Als Konsequenz der oben beschriebenen Mechanismen präsentiert sich der charakteristische hypervoläme und hypoosmolare Volumenstatus in der Schwangerschaft [21]. Das Plasmavolumen kann dabei bis zu 60% und das Extrazellularvolumen bis zu 50% ansteigen, was einem Zusatzvolumen von 6 – 8 l entspricht. Damit einhergehend stellt sich laborchemisch ein Verdünnungseffekt von Kreatinin und Harnstoff und ein hierdurch bedingter Anstieg der eGFR dar [9], [22].
Im Mittelpunkt dieses Prozesses steht Aldosteron, das im distalen Tubulus und den Sammelrohren der Niere die vermehrte Resorption von Wasser und Natrium orchestriert [23].
Die Hypoosmolalität verstärkt sich zusätzlich durch die Modulation der Durstschwelle und ADH-Freisetzung, das wiederum eine vermehrte Wasserretention durch Expression von Aquaporin-2-Kanälen im Sammelrohr der Niere vermittelt [24], [25]. Dies gipfelt im Abfall des onkotischen Druckes von ca. 10 mosmol/kg, da die Zahl der zellulären Blutbestandteile (u. a. Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozyten) zurückbleibt [26]. Dies überträgt sich auch auf die Glomerula, was wiederum eine Erhöhung der GFR bedingt [23].
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Anpassung der tubulären Funktion und Proteinurie
Neben den glomerulären Veränderungen während der Schwangerschaft findet ebenfalls eine pathophysiologische Anpassung der tubulären Funktion statt. Neben der vermehrten Ausscheidung von Bicarbonat und Kalzium (in Folge einer respiratorischen Alkalose aufgrund einer Hyperventilation) findet sich in 10% aller Schwangeren eine Glukosurie trotz normwertiger Blutzuckerwerte [10], [27], [28]. Weiterhin zeigt sich in der 2. Hälfte der Schwangerschaft ein Anstieg der Proteinurie auf 200 – 300 mg/24 h aufgrund einer vermehrten glomerulären Filtration sowie veränderten tubulären Reabsorption [29], [30].
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Veränderung der Nierenanatomie während der Schwangerschaft
Eine weitere Folge des erhöhten renalen Plasmaflusses spiegelt sich in der renalen Anatomie wider, bei der über den Zeitraum der Schwangerschaft eine Größenzunahme von 1 – 1,5 cm eintritt [31]. Damit einhergehend dilatieren die Ureteren, das Nierenbecken und Kelchsystem, vornehmlich unter dem Einfluss von Progesteron und dem wachsenden Uterus [10]. Wegen der anatomischen Gegebenheiten (Unterkreuzung des Ureters von A. und V. ovarica sowie A. uterina und Überkreuzung der Vasa iliaca communis), die zu einer Kompression des Ureters führen, ist eine milde physiologische Hydronephrose beidseits (prominenter auf der rechten Seite aufgrund der Kreuzung des Harnleiters mit der V. ovarica, der physiologischen Rechtsdrehung des Uterus und dem relativen Schutz des linken Harnleiters durch das Sigma) im fortgeschrittenen Verlauf der Schwangerschaft typisch [32], [33].
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Einfluss der Schwangerschaft auf den Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt
Die Veränderungen im Hormonhaushalt, den Volumenstatus und die glomeruläre Filtrationsrate bedingen zusätzlich renale Anpassungen im Umgang mit Elektrolyten, dem pH sowie der Tubuluszellfunktion [22].
Die vermehrte Filtration und Exkretion von Natrium durch die glomeruläre Filtration wird einerseits durch die erhöhte Expression von Aldosteron und andererseits durch die Umwandlung von Progesteron zu Desoxykortikosteron gesteuert. Beide Hormone wirken am Mineralokortikoidrezeptor natriumsparend und kaliuretisch [25]. Weitere Einflussgrößen sind Progesteron als Gegenspieler zum Aldosteron und das atriale natriuretische Peptid, die jeweils die Natriumausscheidung steigern [34], [35]. Obwohl die Körperspeicher von Natrium und Kalium während der Schwangerschaft ansteigen, präsentiert sich aufgrund der Hypervolämie laborchemisch eine Hyponatriämie und Hypokaliämie [22].
Während der Entwicklung des Fetus werden zusätzlich ca. 30 g Kalzium benötigt, die vornehmlich aus der vermehrten intestinalen Resorption bereitgestellt werden [36], [37]. Plazentar produzierte Parathyroid-ähnliche Peptide stimulieren die Aktivierung von Vitamin D (1, 25), das wiederum die intestinale Resorption realisiert [38]. Nichtsdestotrotz zeigt sich eine Hypokalzämie bei verminderter Albuminkonzentration, die das ionisierte Kalzium jedoch nicht betrifft [39].
Magnesium hingegen präsentiert einen Abfall bezogen auf das Gesamtmagnesium und den ionisierten Anteil [40]. Zusätzlich lässt sich bei einigen Schwangeren eine Glukosurie, die keinen pathologischen Wert besitzt, beobachten. Diese tritt trotz erhaltener Nierenfunktion und der Abwesenheit eines Diabetes mellitus ein [28], [41], [42]. Ebenso präsentiert sich ein Anstieg der Harnsäureexkretion, die einen Abfall der Harnsäurekonzentration bis zum 2. Trimenon bedingt. Während des 3. Trimenons lässt sich aufgrund der vermehrten Produktion des wachsenden Fetus ein Wiederanstieg der Harnsäurekonzentration beobachten [43], [44].
Der Säure-Basen-Haushalt tendiert in der Schwangerschaft zum basischen. Ausschlaggebend ist die progesteronvermittelte Hyperventilation mit konsekutiver respiratorischer Alkalose (Abfall der arteriellen CO2-Konzentration). Als Folge reagieren die Nieren mit einer verminderten Resorption von Hydrogencarbonat, welches im Serum abfällt [45].
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Differenzialdiagnostische Abklärung des Pr-AKI
Das Fehlen einer einheitlichen Definition des Pr-AKI und die durch eine Schwangerschaft bedingten pathophysiologischen Veränderungen (40 – 50%iger Anstieg der GFR, verringerter Gefäßwiderstand, erhöhtes Herzzeitvolumen) stellen uns im ambulanten und klinischen Alltag vor gravierende Schwierigkeiten. Zum einen ist eine schnelle und rechtzeitige Diagnose des Pr-AKI erschwert, zum anderen können selbst normwertige Nierenretentionsparameter einen schweren Nierenfunktionsverlust widerspiegeln [46], [47].
Die Herangehensweise und Beurteilung eines AKI bei dieser Patientengruppe unterscheidet sich nicht von anderen Gruppen. Dabei sind neben typischen schwangerschaftsassoziierten renalen Schädigungen (z. B. Präeklampsie, HELLP-Syndrom, akute Schwangerschaftsfettleber, Hyperemesis gravidarum, Embolien u. a.) auch schwangerschaftsunabhängige Nierenschädigungsmechanismen (z. B. Lupusnephritis, interstitielle Nephritis, medikamentös-toxisch bedingte Nekrosen, Sepsis, operative Eingriffe u. a.) zu berücksichtigen ([Tab. 1]).
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extrarenal (hämodynamisch bedingtes AKI) |
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intravasaler Volumenmangel (Hypovolämie) |
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verminderter art. Blutdruck/vermindertes effektives Herzzeitvolumen |
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intrarenal |
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Glomerulonephritis |
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interstitielle Nephritis |
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vaskuläre Nephropathie |
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Lupusnephritis und/oder Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS) |
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intrarenale Vasokonstriktion/gestörte Autoregulation der Nierendurchblutung |
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Lungenembolie, Fruchtwasserembolie |
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bei Nierentransplantation: akute Abstoßungsreaktion |
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postrenal |
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Zur frühzeitigen Detektion eines AKI und häufig unbekannter Nierenretentionsparameter vor Schwangerschaft sollte bereits bei erstmaligem Nachweis der Gravidität eine laborchemische Kontrolle der Nierenwerte erfolgen. Hierbei sollte auf eine Berechnung der Nierenfunktion mittels der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) und eGFR (estimated GFR) aufgrund einer bis zu 40 ml/min/1,73 m2 abweichenden Fehlbestimmung im Vergleich zur Inulin-Clearance (Goldstandard) verzichtet werden [48].
Die Serumkreatininkonzentration bildet aktuell den einzigen Standardparameter, um die Nierenfunktion von Schwangeren zu überwachen. Basierend auf dem Referenzintervall Nichtschwangerer von 45 – 90 µmol/l (0,51 – 1,02 mg/dl) sollte bereits bei Schwangeren ein Serumkreatinin größer als 77 µmol/l (0,87 mg/dl) als pathologisch betrachtet werden [48], [49]. Ebenfalls deutet ein fehlender physiologischer Kreatininabfall während des Fortschreitens der Schwangerschaft auf einen schweren Nierenschaden hin, sodass auch hier nach möglichen Ursachen eines AKI zu suchen ist.
Der Zeitpunkt eines AKI während der Schwangerschaft liefert erste Hinweise auf die Ätiologie ([Abb. 2]). Häufige Ursachen des Pr-AKI im 1. Trimenon umfassen neben der prärenalen Azotämie ausgelöst durch Hyperemesis gravidarum auch infektiöse Komplikationen (z. B. septischer Abort). Postrenal assoziierte Nierenschädigung ausgelöst durch Kompression der Ureter durch den wachsenden Uterus wie auch infektiöse Komplikationen (z. B. Harnwegsinfektion, Pyelonephritiden) finden sich dahingegen häufig im 2. und 3. Trimenon. Im späteren Verlauf der Schwangerschaft auftretende renale Ereignisse sind häufiger schwangerschaftsassoziiert. Diese umfassen neben der Präeklampsie, dem HELLP-Syndrom und der akuten Schwangerschaftsfettleber auch thrombotische Mikroangiopathien wie die thrombotische thrombozytopenische Purpura und das hämolytisch-urämische Syndrom. Gründe hierfür sind zum einen die mit dem fortgeschrittenen mütterlichen Alter verbundene Zunahme der Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes oder chronische Nierenerkrankungen und zum anderen die mit Reproduktionstechnologien verbundenen Mehrlingsschwangerschaften.
Weiterhin ist bei der differenzialdiagnostischen Abklärung des AKI zu beachten, dass sowohl das HELLP-Syndrom als auch thrombotische Mikroangiopathien noch Wochen nach Entbindung auftreten können.
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Spezifische Ursachen des Pr-AKI
Lupusnephritis
Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die aufgrund verschiedener pathophysiologischer Mechanismen zur Ausbildung pathogener Autoantikörper und daraus entstehender Immunkomplexe führt und mit zahlreichen Organmanifestationen vergesellschaftet ist [50], [51], [52]. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr, wobei Frauen ca. 9-mal häufiger als Männer betroffen sind.
Eine Beteiligung der Nieren (Lupusnephritis) ist die häufigste und in 25% der Fälle die erste Manifestation des SLE an soliden Organen [53]. Erste Symptome einer renalen Schädigung treten jedoch häufig erst spät im klinischen Verlauf auf. Klinisch bzw. laborchemisch imponieren je nach Verlauf entweder ein nephrotisches Syndrom (Proteinurie von über 3,5 g/d, Hypoproteinämie, Hypercholesterinämie, Ödeme) bei noch erhaltender exkretorischer Nierenfunktion (normale GFR), ein nephritisches sogenanntes „aktives“ Urinsediment (persistierende Erythrozyturie mit vermehrt dysmorphen Erythrozyten und ggf. Erythrozytenzylinder) begleitet meist von einer meist nachlassenden Diurese, Ödemneigung und einem erhöhten Blutdruck oder Merkmalen einer thrombotischen Mikroangiopathie (Anämie, Thrombopenie, erhöhtes LDH und freies Hb, verminderte Haptoglobinspiegel).
Je nach Studie, histologischem Befund bei der Nierenbiopsie und Therapieansprechen sind in bis zu 40% der Fälle ein Progress in eine terminale Niereninsuffizienz innerhalb von 15 Jahren beschrieben, sodass eine frühzeitige Diagnosestellung zur Therapieplanung und Progressionsverzögerung essenziell ist [54], [55], [56].
Neben den erwähnten Symptomen steigert das erstmalige Auftreten oder einer erneuter Schub des SLE während einer Schwangerschaft das Risiko von schwangerschaftsassoziierten Komplikationen deutlich. Diese umfassen neben Folgen für die Mutter, wie dem Auftreten eines AKI, eine Aggravation des Lupus mit Multiorganbeteiligung, thromboembolischen Ereignissen (TVT, LAE) und der Entwicklung einer Präeklampsie oder eines HELLP-Syndroms auch fetale Komplikationen wie z. B. Früh- oder Fehlgeburten, eine fetale Wachstumsrestriktion oder die Entwicklung eines neonatalen Lupus [57], [58], [59], [60].
Schwangere Frauen mit neu aufgetretenem oder bekanntem SLE, insbesondere mit bereits nachgewiesener Nierenbeteiligung, weisen somit eine Hochrisikoschwangerschaft auf, die einer interdisziplinären fachspezifischen Betreuung bis weit über die Geburt hinaus bedarf.
Da bis zum heutigen Zeitpunkt unklar ist, ob eine Schwangerschaft als ein möglicher Lupus-auslösender Risikofaktor zählt bzw. zu einer Verschlechterung einer Lupusnephritis führt, lässt sich der klinische Verlauf des SLE während einer Schwangerschaft nur schwer vorhersagen [61]. Als mögliche voneinander unabhängige prädiktive Faktoren einer erneuten SLE- bzw. Lupusnephritisaktivität während der Schwangerschaft ließen sich in 2 klinischen Studien vorschwangerschaftliche niedrige Komplementfaktor-C3-Spiegel, eine bereits bekannte Lupusnephritis sowie eine vor der Schwangerschaft bestehende Lupusaktivität identifizieren [62], [63]. Empfohlen wird daher, dass bei bekanntem SLE oder bekannter Lupusnephritis zwischen der letzten Aktivität und einer geplanten Schwangerschaft mindestens 6 bzw. 9 Monate liegen [64].
Aufgrund klinischer und laborchemischer Gemeinsamkeiten der Lupusnephritis zur Präeklampsie oder zu thrombotischen Mikroangiopathien stellt die Diagnose einer Lupusnephritisaktivität im Rahmen einer Schwangerschaft eine Herausforderung für behandelnde Ärzte dar ([Tab. 2]). Der Nachweis eines Verbrauchs der Komplementfaktoren C3 und/oder C4, erhöhte bzw. ansteigende Doppelstrang-DNA-(Anti-dsDNA-), Anti-Smith-(Anti-Sn-) oder SSA(Ro)-Autoantikörper, ein aktives Urinsediment, eine Protein-Kreatinin-Ratio im Urin von mehr als 0,3 g/g oder neu auftretende Hauteffloreszenzen liefern mögliche diagnostische Hinweise [65] – [67]. Zu beachten ist jedoch, dass der Nachweis einer Verminderung der Komplementfaktoren aufgrund des pathophysiologischen Anstiegs während der Schwangerschaft verschleiert sein kann [68].
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Präeklampsie/HELLP |
TTP/HUS |
aHUS |
AFLP |
Antiphospholipidsyndrom |
Lupus |
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a Proteinurie: > 300 mg/24 h oder Urin/Kreatinin-Verhältnis von > 0,3 g/g ○○○: unwahrscheinlich oder nicht vorhanden; •○○: mild oder geringe Wahrscheinlichkeit; ••○ mäßig oder mäßige Wahrscheinlichkeit; •••: schwer oder hohe Wahrscheinlichkeit |
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Zeitpunkt |
nach der 20. SSW |
2. und 3. Trimenon (höhere Inzidenz im 2.) |
höhere Inzidenz postpartal |
2. und 3. Trimenon (höhere Inzidenz im 3.) |
1. – 3. Trimenon und postpartal |
1. – 3. Trimenon und postpartal |
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art. Hypertonie (> 140/90 mmHg) |
••• |
○○○ bis ••• |
••○ |
○○○ bis ••○ |
○○○ bis ••• |
○○○ bis ••• |
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neurologische Symptome |
○○○ bis ••• |
••○ bis ••• |
○○○ bis •○○ |
○○○ |
○○○ bis ••• |
○○○ bis ••• |
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Fieber |
○○○ |
•○○ bis ••• |
○○○ bis ••• |
○○○ |
••○ |
••○ |
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Fragmentozyten (> 1%) |
○○○ bis ••○ |
••• |
••○ |
○○○ bis •○○ |
••○ |
○○○ |
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Thrombozytopenie |
○○○ bis ••• |
••○ bis ••• |
••• |
•○○ bis ••○ |
••○ |
•○○ bis ••○ |
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erhöhte Transaminasen |
○○○ bis ••• |
○○○ bis •○○ |
○○○ bis •○○ |
••○ bis ••• |
○○○ bis •○○ |
○○○ |
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Hypoglykämie |
○○○ |
○○○ |
○○○ |
••○ |
○○○ |
○○○ |
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Proteinuriea |
•○○ bis ••• |
•○○ bis ••• |
•○○ bis ••• |
•○○ |
○○○ bis ••• |
•○○ bis ••• |
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verminderte ADAMTS13-Aktivität (< 10%) |
○○○ bis •○○ |
••• |
•○○ |
○○○ |
○○○ |
○○○ |
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Behandlung |
Entbindung |
Plasmapherese |
Plasmapherese und Eculizumab |
Entbindung |
Acetylsalicylsäure und Antikoagulation |
immunsuppressive Therapie |
Bei bekanntem oder neu nachgewiesenem SLE oder einer Lupusnephritis kann die Bestimmung von sFlt-1 (soluble Fms-like Tyrosinkinase-1) oder des sFlt-1/PlGF-(Placental Growth Factor-)Quotienten während der 12. bis 15. Schwangerschaftswoche eine Vorhersage zu Komplikationen ermöglichen [69]. Kim et al. konnten mit der prospektiv angelegten PROMISSE-Studie (Predictors of pRegnancy Outcome: bioMarkers In antiphospholipid antibody Syndrome and Systemic Lupus Erythematosus) nachweisen, dass sowohl hohe sFlt-1-Konzentrationen als auch ein erhöhter sFlt-1/PlGF-Quotient mit komplikationsreichem Verlauf der Schwangerschaft (z. B. Präeklampsie oder fetaler Tod nach der 12. SSW unabhängig von chromosomalen Auffälligkeiten, anatomischen Fehlbildungen oder kongenitalen Infektionen) assoziiert waren.
Zusätzlich sollten sowohl Scoringsysteme, wie z. B. der SLEPDAI (Systemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index) zur Einschätzung der SLE-Aktivität, als auch Blut- und Urinparameter regelmäßig in jedem Trimenon erhoben werden [70].
Bei bekanntem SLE und geplanter Schwangerschaft müssen möglichst frühzeitig teratogen wirkende Immunsuppressiva, wie z. B. Mycophenolatmofetil (MMF), Cyclophosphamid, mTOR-Inhibitoren (z. B. Everolimus), Rituximab (RTX) oder Methotrexat (MTX), umgestellt werden. Hydroxychloroquin stellt aufgrund seines Nebenwirkungsprofils, des fehlenden Risikos einer möglichen fetalen Fehlbildung oder fetalen bzw. neonatalen Toxizität, eines verbesserten renalen Langzeitverlaufs und der bis zu 50%igen Reduktion eines kongenitalen Herzblock bei Babys von anti-Ro-positiven Müttern aktuell die beste Alternative zur Remissionserhaltung des SLE und der Lupusnephritis dar [71], [72], [73], [74]. Alternativmöglichkeiten sind in [Tab. 3] aufgeführt, sollten aber aufgrund einer notwendigen individualisierten SLE-Therapie nur in enger Rücksprache mit den betreuenden Nephrologen, Dermatologen oder Rheumatologen eingesetzt werden [75], [76].
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Medikament (Wirkstoffgruppe) |
Anwendung, Dosierung und Besonderheiten während der Schwangerschaft |
Anwendung, Dosierung und Besonderheiten während der Stillzeit |
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Azathioprin (Purinanalogon) |
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Belimumab (monoklonaler B-Cell-activating-Factor-[BAFF-] |
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Cyclophosphamid (Alkylanzien) |
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Hydroxychloroquin (Antiprotozoika) |
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Leflunomid (Pyrimidin-Synthese-Inhibitor) |
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Methotrexat (Folsäureanalogon, Antimetabolit) |
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Mycophenolatmofetil (Purin-Synthese-Hemmer) |
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Prednison, Prednisolon (Glukokortikoid) |
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Rituximab (monoklonaler CD20-Antikörper) |
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Bei bereits bestehender Schwangerschaft wird als Antwort auf eine klinische Verschlechterung einer bestehenden Lupusnephritis oder einer renalen Beteiligung eines SLE mittels Steroidstoßtherapie und einem zusätzlichen Immunsuppressivum wie z. B. Azathioprin oder Tacrolimus behandelt [64].
Weiterhin sollte bereits vor einer geplanten Schwangerschaft ein anamnestisches und während des 1. Trimenons (zwischen der 11 + 0 und 13 + 6 SSW) ein ausführliches Screening auf Präeklampsie (siehe hierzu Abschnitt Präeklampsie) zur besseren Risikoeinschätzung erfolgen [77], [78]. Bis vor einigen Jahren wurde die tägliche Einnahme von 75 – 100 mg Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention einer Präeklampsie bzw. fetaler Wachstumsstörungen empfohlen. Neuere Studien zeigen ein besseres Outcome bei der Steigerung auf 150 mg ASS einmal täglich spätabends [79], [80], [81], [82].
Bei zusätzlich bekanntem Antiphospholipidsyndrom oder bereits aufgetretenen Komplikationen (z. B. Thrombose, Lungenarterienembolie) ist neben ASS niedermolekulares Heparin (z. B. Enoxaparin) je nach Risikoprofil zur prophylaktischen oder therapeutischen Antikoagulation anzuwenden [83], [84], [85]. Cumarin-Derivate wie z. B. Phenprocoumon oder Warfarin sind aufgrund der teratogenen Wirkung, wenn möglich, durch besser geeignete Alternativen zu ersetzen.
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Thrombotische Mikroangiopathien (TMA)
Präeklampsie/HELLP-Syndrom
Die Präeklampsie stellt mit einer Inzidenz von 2 – 8% (Tendenz steigend) eine der häufigsten schwangerschaftsassoziierten Komplikationen dar, die insbesondere im 2. und 3. Trimenon, aber auch in 5% der Fälle postpartal auftreten kann [86], [87], [88], [89], [90].
Als Leitsymptome dieser Entität werden bzw. wurden je nach Fachgesellschaft ein neu nachweisbarer arterieller Hypertonus (> 140/90 mmHg) und eine Proteinurie von über 300 mg/d nach der 20. SSW beschrieben [91], [92]. Neuere Erkenntnisse in Bezug sowohl zur Pathogenese und Pathophysiologie als auch zu molekularen und strukturellen Zellvorgängen und der Anwendung neuer Biomarker führten in den letzten Jahren zu einem geänderten Verständnis und einer Überarbeitung der Klassifikation und Definition der Präeklampsie ([Tab. 4]) [93], [94]. Das über Jahre notwendige Diagnosekriterium der Proteinurie wurde bei Vorliegen anderer Symptome (z. B. Thrombozytopenie, beeinträchtigter Leberfunktion, neuer Niereninsuffizienz, Lungenödem oder neu auftretenden zerebralen oder visuellen Störungen) in seiner alleinigen Wichtigkeit herabgestuft.
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Fachgesellschaft |
diagnostische Kriterien |
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RRsys: systolischer Blutdruck; RRdia: systolischer Blutdruck; mmHg: Millimeter Quecksilbersäule; SSW: Schwangerschaftswoche; h: Stunden; g: Gramm; mg: Milligramm; dl: Deziliter; µmol: Mikromol; l: Liter; AKI: Acute Kidney Injury (akute Nierenschädigung); ALAT: Alanin-Aminotransferase, früher GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase); ASAT: Aspartat-Aminotransferase, früher GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase); IU: International Unit (internationale Einheit) |
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American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), 2013 [95] |
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International Society for Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP), 2018 [96] National Institute for Clinical Excellence (NICE), 2019 [97] |
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Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand (SOMANZ), 2014 [98] |
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Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) e. V., 2019 Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG), 2019 Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG), 2019 |
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Als Ausgangspunkt der pathophysiologischen Entstehung der Präeklampsie wie auch des HELLP-Syndroms wird eine gestörte Plazentaentwicklung (bedingt durch immunologische, genetische und Umweltfaktoren) und daraus resultierende chronische Ischämie aufgrund von Atherosklerose, Gefäßsklerose, Fibrinablagerungen und Infarkten angenommen ([Abb. 3]) [94], [99]. Folgen sind eine anhaltende Thrombozytenaktivierung und Vasokonstriktion, was sowohl eine gesteigerte Produktion an antiangiogenetischen Faktoren wie z. B. sFlt-1 und löslichem Endoglin als auch eine verminderte Freisetzung von proangiogenetischen Faktoren wie PlGF und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren induziert. Als Konsequenz hieraus entwickelt sich entweder ein primär „fetaler Phänotyp“ (fetale Wachstumsrestriktion), ein primär „maternaler Phänotyp“ (Bluthochdruck und Organkomplikationen) oder eine Mischform [100]. Begünstigende Risikofaktoren der Präeklampsie sind dabei: arterieller Hypertonus, Prägestationsdiabetes, Alter < 17 und > 40 Jahre, Mehrlingsschwangerschaften, vorausgegangene Präeklampsie, systemischer Lupus erythematodes, Antiphospholipidsyndrom, Nulliparität, vorzeitige Plazentalösung, künstliche Befruchtung u. a. [101], [102].
Obwohl die Präeklampsie im Vergleich zu einer gesunden Schwangeren mit einer pathophysiologisch 30 – 40%igen Reduktion des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtration einhergeht, ist das Auftreten eines Pr-AKI eher eine seltene Komplikation [103]. Das Risiko eines Pr-AKI steigt bei schwerem Verlauf oder begleitendem HELLP-Syndrom jedoch auf 7 – 36% an [104], [105], [106].
Aufgrund der klinischen und laborchemischen Gemeinsamkeiten mit anderen Krankheitsentitäten (Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom u. a.), einem bereits vorschwangerschaftlich bestehenden arteriellen Hypertonus oder vorbestehenden Proteinurie, teils fehlenden charakteristischen Symptomen (z. B. 20% der Fälle des HELLP-Syndroms weisen keine vorausgehende Hypertonie oder Proteinurie auf [104]) oder dem begleitenden Auftreten zu anderen Erkrankungen (z. B. zur akuten Schwangerschaftsfettleber) ist die differenzialdiagnostische Detektion der Präeklampsie eine Herausforderung ([Tab. 2]) [47].
Zur Abgrenzung anderer Krankheitsbilder kann die Bestimmung der angiogenetischen Faktoren sFlt-1 und PlGF erfolgen (siehe oben).
Ein sFlt-1/PlGF-Quotient ≤ 38 kann das Auftreten einer Präeklampsie innerhalb einer Woche bei Patientinnen mit klinischem Verdacht nahezu sicher ausschließen, hingegen ist ein sFlt-1/PlGF-Quotient ≥ 85 bei < 34 + 0 SSW oder ein sFlt-1/PlGF-Quotient ≥ 110 bei ≥ 34 SSW als Trennwert zur Diagnose der Präeklampsie geeignet [107].
Aufgrund fehlender therapeutischer Möglichkeiten stellt insbesondere das Screening auf Präeklampsie im 1. Trimenon (zwischen der 11 + 0 und 13 + 6 SSW) einen wichtigen Behandlungsbaustein dar. Mittels Kombination von Anamnese, Messung des arteriellen Mitteldrucks, beidseitiger Messung des Pulsationsindex der Aa. uterinae sowie der Bestimmung von PAPP-A und PlGF lässt sich mit 75 – 92%iger Wahrscheinlichkeit und nur 10% falsch positiver Rate das Risiko für eine Präeklampsie frühzeitig detektieren [77], [78]. Bei positivem Befund wird, wie oben erwähnt, die tägliche Einnahme von 150 mg ASS einmal täglich spätabends zur Reduktion der Inzidenz der Präeklampsie empfohlen [82].
Neuere experimentelle Therapieansätze untersuchen die Möglichkeit der Reduktion von sFlt-1 mittels Apherese. In kleineren Pilotstudien ließ sich zum einen eine signifikante sFlt-1-Konzentrations-Senkung im Serum, zum anderen eine Erleichterung der mütterlichen Symptome wie Einstellung des Blutdrucks und Abnahme der Proteinurie als auch ein gesteigertes Wachstum auf der Perzentilenkurve der Feten nachweisen [108], [109], [110]. Weiterhin ließ sich eine notwendige sofortige Entbindung um 2 – 21 Tage verzögern.
Eine weitere Therapiemöglichkeit stellt die Beeinflussung des Komplementsystems dar. Einzelnukleotid-Polymorphismen im Komplementgen C3 stellen in Abhängigkeit der Lokalisation einen Risikofaktor für eine schwere Präeklampsie dar [111], sodass bei Überaktivierung des Komplementsystems die Verabreichung des C5-Komplementinhibitors Eculizumab eine mögliche kausale Therapie darstellt [112], [113], [114], [115]. Jedoch sind – aufgrund nur weniger Daten hierzu – aktuell keine Empfehlungen diesbezüglich möglich.
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Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)/schwangerschaftsassoziiertes hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
Renale thrombotische Mikroangiopathien umfassen neben der Präeklampsie bzw. dem HELLP-Syndrom auch klinische Krankheitsbilder wie z. B. das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) und die thrombotische-thrombozytopenische Purpura (TTP).
Charakteristische Gemeinsamkeit letzterer Entitäten ist ein disseminierter Verschluss von Arteriolen und Kapillaren mit Fibrin und agglutinierten Blutplättchen, was zu einer mechanischen Erythrozytenlyse und Thrombozytenaggregation führt [116]. Folgen sind eine extrakorpuskuläre hämolytische Anämie sowie eine Ischämie der betroffenen Organe. Obwohl beide Krankheitsbilder in der Schwangerschaft sehr selten auftreten, sind sie mit einer hohen Morbidität und Mortalität sowohl bei der Mutter als auch beim Fetus verbunden [117].
Die TTP ist durch das Auftreten von Von-Willebrand-Faktor-(vWF-)reichen Mikrothromben in den Arteriolen und Kapillaren verschiedener Organsysteme charakterisiert [118]. Im Rahmen einer Endothelzellschädigung oder bei hohen Scherkräften in den Kapillaren vermittelt der vWF die Aggregation zwischen Endothel und Thrombozyten und induziert somit die primäre Hämostase. Eine überschießende Thrombenbildung wird unter physiologischen Bedingungen durch Spaltung der großen vWF-Multimere durch die ADAMTS13-Protease in kleinere Untereinheiten gehemmt. Pathophysiologisch liegt der TTP ein Mangelzustand dieser speziellen Protease zugrunde, wodurch vWF-reiche Mikrothromben in Arteriolen und Kapillaren entstehen. Ursachen hierfür sind zum einen ein autosomal-rezessiv vererbter Gendefekt (hereditäre Form der TTP), mit verminderter oder fehlender ADAMTS13-Aktivität, zum anderen die Bildung von inhibitorischen Autoantikörpern gegen die ADAMTS13-Protease (idiopathische Form) oder exogene und endogene Faktoren (sekundäre Formen der TTP, z. B. bedingt durch Medikamente, Erkrankungen, chirurgische Eingriffe u. a.) [119].
Ebenso stellt die Schwangerschaft, insbesondere im 2. und 3. Trimenon, selbst einen Risikofaktor für die Entwicklung einer TTP dar [120], [121]. Vermutet wird, dass aufgrund des physiologischen Anstiegs des vWF während der Schwangerschaft ein vermehrter Verbrauch der ADAMTS13-Protease stattfindet. Hierdurch kann bei Frauen mit einem genetisch bedingten – bis dato asymptomatischen – ADAMTS13-Proteasemangel die ADAMTS13-Aktivität soweit abfallen, dass sich eine TMA klinisch manifestiert [121].
Die Plasmapherese mit Frischplasma (FFP) stellt bei Verdacht auf TTP den derzeitigen initialen Therapiestandard zur Elimination der Antikörper und zur Wiederherstellung der Enzymaktivität dar [122], [123].
Im Gegensatz zur TTP kommt es beim atypischen schwangerschaftsassoziierten hämolytisch-urämischem Syndrom aufgrund einer fehlenden Inhibition des alternativen Weges der Komplementkaskade zu einer chronisch persistierenden, sich selbst verstärkenden und unkontrollierten Komplementaktivierung. Ursächlich finden sich häufig Genmutationen in den Komplementregulationsproteinen wie Komplementfaktor H, I, C3 und Membran-Cofaktor-Protein [124]. In ca. 20% aller aHUS-Fälle bei Frauen lässt sich eine Schwangerschaft (insbesondere die postpartale Periode) als möglicher auslösender Faktor nachweisen.
Retrospektive Analysen bei Frauen, die ein schwangerschaftsassoziiertes HUS entwickelten, zeigten zum einen, dass in mehr als der Hälfte der Fälle sich genetische Mutationen innerhalb der Komplementproteine fanden [125]. Zum anderen ließ sich nachweisen, dass diejenigen mit nachweisbarer Mutation einen deutlich schlechteren klinischen Verlauf aufwiesen: Dialysepflichtigkeit bei initialer Präsentation (81 vs. 58%), terminale dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Verlauf (64 vs. 36%), höheres Rezidivrisiko (38 vs. 16%) und ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie (8 vs. 0%) oder fetaler Komplikationen wie z. B. Früh- oder Fehlgeburten (5 vs. 0%) [126]. Ähnlich wie bei der TTP stellt der Plasmaaustausch zur Entfernung von Autoantikörpern und dem Ersatz defekter Genprodukte einen wichtigen Eckpfeiler in der initialen Behandlung des aHUS dar.
Zur Langzeittherapie sollte wiederholt Eculizumab, ein monoklonaler Anti-C5-Antikörper, der die Spaltung von C5 und somit die terminale Aktivierung des Komplementsystems verhindert, eingesetzt werden [127]. Da Eculizumab sowohl in Nabelschnur als auch in Blutproben von Neugeborenen nicht nachgewiesen wurde, kann die Anwendung ebenfalls in der Schwangerschaft erfolgen [128], [129]. Aufgrund fehlender klinischer Studien ist zum aktuellen Zeitpunkt unklar, wie lange die Behandlung mit Eculizumab durchgeführt werden sollte. In einer Fallserie von 10 Patienten mit aHUS, die unter Therapie mit Eculizumab eine stabile Remission erreichten, konnte bei 7 Patienten die Therapie erfolgreich beendet werden, währenddessen 3 Patientinnen innerhalb von 6 Wochen nach Absetzen ein Rezidiv erlitten [130].
Eine weitere unbeantwortete Frage ist, ob Eculizumab bei erneuter Schwangerschaft bei Frauen mit früheren Episoden schwangerschaftsassoziierter HUS prophylaktisch verabreicht werden sollte. Eine spezifische Empfehlung kann aufgrund fehlender klinischer Daten nicht erfolgen. Während ihrer Schwangerschaft bis zu 3 Monate nach der Geburt sind engmaschige Kontrollen durchzuführen und Eculizumab im Falle eines erneuten Auftretens zu verabreichen.
Eine Behandlung mit dem langwirksamen C5-Inhibitor Ravulizumab sollte bei begrenzt vorliegenden Daten zu Schwangeren und stillenden Müttern nur nach Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen [131].
Der in speziellen Fällen eingesetzte monoklonale Anti-CD20-Antikörper Rituximab sollte in der Schwangerschaft aufgrund des hohen Risikos (10% der Fälle) einer Thrombozytopenie, Neutropenie und B-Zell-Depletion beim Un- bzw. Neugeborenen und fehlenden Langzeitdaten ebenfalls nur mit Vorsicht eingesetzt werden [132].
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Acute fatty Liver of Pregnancy (AFLP)/akute Schwangerschaftsfettleber
Die akute Schwangerschaftsfettleber stellt einen seltenen (1 : 20 000 Schwangerschaften), aber potenziell lebensbedrohlichen geburtshilflichen Notfall dar, der mit einer mütterlichen als auch neonatalen Mortalität von 2 – 10% assoziiert ist [133]. Ursächlich hierfür ist eine autosomal-rezessiv vererbte Mutation im mütterlichen und fetalen mitochondrialen 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Enzym (LCHAD-Defekt), was zu einer Akkumulation hepatotoxischer langkettiger Fettsäuren und derer Metabolite in der mütterlichen Leber führt [134]. Klinisch präsentiert sich ein sehr heterogenes Bild, das von leichten Krankheitssymptomen mit minimalen biochemischen Anomalien bis hin zu schweren Formen mit fulminantem Leber- und begleitendem Multiorganversagen reicht. Folgen bei schwerer Leberdysfunktion sind Bilirubin- und Transaminasenanstieg, Koagulopathie, Thrombozytopenie, Laktatazidose, Hypoglykämie, Aszites und Enzephalopathie [135].
Parallel zu den histologisch nachweisbaren mikrovesikulären Fetteinlagerungen in den Hepatozyten finden sich nierenbioptisch ebenfalls Ablagerung von freien Fettsäuren in den Nierentubuluszellen, wodurch das Pr-AKI – mit einer Häufigkeit von 50 – 75% – eine typische Komplikation des AFLP darstellt [133], [136], [137].
Aufgrund zeitlicher (vorwiegend im 3. Trimenon), laborchemischer und klinischer Gemeinsamkeiten (Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Ikterus, Hypertonie und Proteinurie) ist die Abgrenzung der AFLP von der Präeklampsie bzw. vom HELLP-Syndrom nicht immer eindeutig möglich ([Tab. 2]) [90]. Eine Übersicht der Swansea-Kriterien für die Diagnostik des AFLP ist in [Tab. 5] dargestellt [133], [138], [139]. Zusätzlich ist zu beachten, dass sich in 20 – 40% der Fälle in Patienten mit AFLP eine begleitende Diagnose einer Präeklampsie/eines HELLP-Syndroms stellen lässt [137], [140].
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AKI: akute Nierenschädigung (acute kidney injury) |
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Mindestens 6 der oben stehenden Kriterien müssen zur Diagnostik des AFLP nach Ausschluss anderer Pathologien erfüllt sein. |
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Ähnlich zur Präeklampsie liegt der Schwerpunkt der Behandlung der AFLP ebenfalls in der sofortigen Entbindung und einer supportiven, meist primär intensivmedizinischen Therapie. Ähnlich zu der in den meisten Fällen eintretenden spontanen Leberregeneration nach Entbindung normalisiert sich die Nierenfunktion in der Regel ebenfalls wieder. In seltenen schweren Fällen kann jedoch die Anwendung von Plasmapheresebehandlungen oder eine Lebertransplantation notwendig sein [141], [142]. Aufgrund fehlender klinischer Studien sind Aussagen zum Einfluss der AFLP auf den Langzeitverlauf der Nierenfunktion nicht möglich [141], [142].
Die Leitlinien des American College of Gastroenterology empfehlen zusätzlich eine genetische Analyse der Langketten-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase sowohl in der Mutter als auch derer Kinder sowie ein regelmäßiges Screening der Kinder auf Symptome des LCHAD-Defekts (hypoketotische Hypoglykämie, metabolische Azidose, Leberfunktionsstörungen, Arrhythmien, Kardiomyopathie) [143].
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Im Rahmen von Infektionen
Aufgrund physiologischer Veränderungen während der Schwangerschaft (bedingt durch anatomische und funktionale Veränderungen im Urogenitaltrakt, hormonelle Veränderungen, erhöhter Inzidenz von instrumentellen und operativen Traumata und Auftreten schwangerschaftsassoziierter Komplikationen wie vorzeitigem Blasensprung ohne begleitende Wehen, intrauterinem Fruchttod und komplizierten bzw. septischen Aborten) weisen schwangere Frauen ein erhöhtes Infektionsrisiko auf. Das Erkennen von Infektionen bzw. Septikämien erfordert in diesem speziellen Patientenkollektiv eine hohe Aufmerksamkeit, da zum einen viele prädiktive Scores eine nur niedrig-positive Vorhersagekraft besitzen, zum anderen Symptome wie Tachykardie, Tachypnoe oder ein Blutdruckabfall als Blutverlust, Nebenwirkung der Oxytocingabe oder als schmerzassoziiert fehlinterpretiert werden können [144].
Pathophysiologisch kann eine Infektion sowohl eine direkte Nierenschädigung als auch ein AKI infolge hämodynamischer Veränderungen im Rahmen eines septischen Schocks verursachen [145].
Harnwegsinfektionen/Pyelonephritis
Durch die mit der Schwangerschaft einhergehenden anatomischen, funktionalen und hormonellen Veränderungen sowie dem Vorliegen von unterschiedlichen Risikofaktoren (z. B. Diabetes mellitus, HIV, Sichelzellanämie, Anomalien des Harntraktes oder Chlamydia-trachomatis-Infektionen) wird das Auftreten von Harnwegsinfektionen begünstigt [146], [147].
Unbehandelte bzw. unentdeckte Infektionen (asymptomatische Bakteriurie in 2 – 7% der Fälle) stellen dabei sowohl für das ungeborene Kind (Frühgeburt, fetale Wachstumsrestriktion) als auch für die werdende Mutter (Risiko einer Entwicklung einer Pyelonephritis, welche bei 20% aller betroffenen Schwangeren in ein systemisches inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS) bzw. in eine Sepsis übergeht) einen Risikofaktor dar [60], [148], [149], [150], [151], [152], [153], [154]. Neben dem Risiko der Entstehung einer Sepsis entwickeln 2% aller Schwangereren mit Pyelonephritis ein AKI [151].
Eine frühzeitige aggressive Therapie mittels geeigneter Antibiotika sowie ausreichende Flüssigkeitssubstitution ist somit die wichtigste Basismaßnahme zur Prophylaxe und Therapie des Pr-AKI.
Ziel der Flüssigkeitszufuhr ist bei Pyelonephritis bzw. SIRS oder Sepsis hierbei eine Erhöhung des mittleren arteriellen und zentralvenösen Drucks sowie ein Anstieg der Diuresemenge. Dabei ist jedoch auch zu beachten, dass sich aufgrund des bereits erhöhten Plasmavolumens und der durch die Endotoxine vermittelten Endothelialzellschädigung der alveolären Kapillarmembran unter zusätzlichem Flüssigkeitsvolumen sowohl respiratorische als auch kardiale Komplikationen (Lungenödem, Pleuraerguss, Verstärkung der Mitralinsuffizienz) entwickeln können. Zum aktuellen Zeitpunkt ist unklar, von welchem Flüssigkeitstyp (balancierte Vollelektrolytlösung, 0,9% NaCl, Ringer-Laktat, usw.) Patienten am meisten profitieren. Studien der letzten Jahre an kritisch und nicht kritisch erkrankten Patientenkohorten legen nahe, dass die Verwendung von Natriumchlorid-reichen Lösungen mit erhöhtem Risiko für ein AKI bzw. mit erhöhter Wahrscheinlichkeit einer Nierenersatztherapie sowie Sterblichkeit einhergehen [155], [156], [157].
Typische Erreger sind Escherichia coli (75 – 80% der Fälle), verschiedene Klebsiella-, Enterobacter- und Proteus-Unterarten sowie Streptokokken der Gruppe B (10% der Fälle) [151], [158], [159]. Die antibiotische Therapie sollte bei bereits bekanntem Keimspektrum und Resistogramm entsprechend den mikrobiologischen Befunden ausgerichtet werden. Bei unbekanntem Keimspektrum eignen sich für die Behandlung der unkomplizierten Harnwegs- und Blaseninfektionen orale Antibiotika, wie z. B. Nitrofurantoin oder β-Lactam-Antibiotika (Penicilline oder Cephalosporine). Dabei ist jedoch zu beachten, das Nitrofurantoin bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel und im 3. Trimenon bei allen Schwangeren aufgrund des Risikos einer hämolytischen Anämie des Fetus nicht verabreicht werden sollte [160].
Die Behandlung der Pyelonephritis hingegen bedarf zunächst einer intravenösen Antibiotikatherapie, welche im Verlauf oralisiert werden kann. Hierbei sollte sich die Therapie über 10 – 14 Tage erstrecken und eine Woche nach Abschluss der antibiotischen Behandlung eine erneute Harnkultur erfolgen, da in bis zu 30% der Fälle ein Rezidiv bzw. ein Therapieversagen auftreten kann [161].
Eine Übersicht möglicher Antibiotika, deren Dosierung sowie Dauer der Anwendung sind in [Tab. 6] aufgeführt. Für alle Antibiotika ist zu beachten, dass die initiale Gabe unabhängig von Leber- und Niereninsuffizienz in voller Dosierung über 24 – 48 h erfolgt [82].
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Medikamente |
Dosierung und Art der Verabreichung |
Anwendungsdauer |
Besonderheiten |
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Penicillin |
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Amoxicillin |
250 – 500 mg alle 8 Stunden oder 750 – 1000 mg alle 12 Stunden (oral) bei schweren Infektionen 750 – 1000 mg alle 8 Stunden (oral) |
3 – 7 Tage |
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Amoxicillin/ |
875/125 mg alle 8 – 12 Stunden (oral) 1000/500 mg alle 6 – 8 Stunden (intravenös) |
nicht länger als 14 Tage |
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Ampicillin |
0,5 – 2 g alle 8 Stunden (oral/intravenös) Dosissteigerung auf bis 15 g pro Tag je nach Krankheitsbild möglich |
3 – 7 Tage (mindestens aber noch für 2 – 3 Tage nach Abklingen der Krankheitssymptome |
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Ampicillin/ |
750 – 3000 mg alle 6 – 8 Stunden (intravenös) |
5 – 14 Tage (mindestens aber noch für 2 Tage nach Abklingen der Krankheitssymptome |
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Sultamicillin |
375 – 700 mg alle 12 Stunden (oral) |
5 – 14 Tage (mindestens aber noch für 2 Tage nach Abklingen der Krankheitssymptome |
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Cephalosporine |
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Cefaclor |
500 mg alle 8 Stunden (oral) |
7 – 10 Tage (mindestens aber noch für 2 Tage nach Abklingen der Krankheitssymptome) |
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Cefalexin |
500 – 1000 mg alle 6 – 8 Stunden (oral) |
7 – 10 Tage (mindestens aber noch für 2 Tage nach Abklingen der Krankheitssymptome) |
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Cefuroxim |
250 mg alle 12 Stunden (oral) 1,5 g alle 8 Stunden (intravenös) |
5 – 10 Tage (mindestens aber noch für 2 Tage nach Abklingen der Krankheitssymptome) |
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Ceftriaxon |
1 – 2 g alle 24 Stunden (intravenös) |
Verabreichungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsverlauf (mindestens aber noch für 2 – 3 Tage nach Abklingen der Krankheitssymptome) |
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Postpartale Infektionen
Sowohl Kaiserschnitt und Schwangerschaftsabbrüche als auch vorzeitiger oder frühzeitiger Blasensprung, Endometritis, Wundhämatome, Zervixcerclage, Infektion mit B-Streptokokken, niedriger sozioökonomischer Status, Adipositas, Alter > 35 Jahre und Diabetes stellen Risikofaktoren für postpartale Infektionen dar [162]. Die initiale Therapie sollte aufgrund des polymikrobiellen Keimspektrums (häufig Escherichia coli, Enterococcus, Staphylococcus und Streptococcus) mit einem Breitbandantibiotikum erfolgen [163].
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Postrenal assoziierte Nierenschädigungen
Obstruktionsbedingte Nierenschädigungen während der Schwangerschaft stellen in der Regel eine seltene Ursache eines Pr-AKI dar. Jedoch sollte unabhängig von der vermuteten Genese des AKI eine Obstruktion mittels Sonografie immer ausgeschlossen werden.
Die bei fortgeschrittener Schwangerschaft sonografisch darstellbare Hydronephrose, bedingt durch eine Kompression des Ureters am Beckenrand aufgrund des wachsenden Uterus und einer Relaxation der glatten Uretermuskulatur durch die vermehrte Progesteronsynthese, stellt eine normale physiologische Erscheinung dar, die bei unkompliziertem Schwangerschaftsverlauf keiner Behandlung bedarf [164], [165].
Die chronische Harnstauung stellt jedoch in Kombination mit schwangerschaftsbedingten lithogenen Faktoren (erhöhte Kalzium-, Oxalat-, Harnsäure- und Natriumkonzentration im Urin) jedoch auch einen Risikofaktor für die Entstehung von Nierensteinen, insbesondere im 2. und 3. Trimenon dar [166], [167], [168]. Symptome ähneln denen von nicht schwangeren Patientinnen mit Bauch- oder Flankenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Hämaturie, Leukozyturie, Pyurie [169].
Unilaterale Steine stellen Risikofaktoren für Harnwegsinfekte dar, zum anderen können sie bei urethraler Obstruktion sowohl Bluthochdruck, vorzeitige Wehen als auch eine Präeklampsie auslösen [168], [170], [171]. Bilaterale Steine sind eine seltene Ursache eines Pr-AKI und bedürfen fast immer einer invasiven Intervention (Ureteroskopie, Ureterstents oder Nephrostomiekatheter) [172], [173].
Iatrogen bedingte Verletzungen/Verlegungen der ableitenden Harnwege sind ebenfalls eine seltene Ursache eines postrenal assoziierten Pr-AKI, meist ausgelöst durch chirurgische Verletzungen bei Durchführung einer Notfall-Sectio, insbesondere bei vorbestehenden anatomischen Anomalitäten (z. B. ektop lokalisierte Nieren, doppelte Harnleiteranlagen, Einmündung des Ureters in tieferen Blasenabschnitten usw.) [174]. Zu beachten ist, dass meist bei einseitiger Harnleiterverletzung kein Anstieg der Nierenretentionsparameter oder nachlassende Diurese auftritt. Mittels Sonografie oder CT lässt sich die Nierenstauung oder ein Urinom darstellen.
Bei einer retroperitonealen Raumforderung oder Fibrose kann trotz unauffälligem Ultraschallbild der Nieren ebenfalls eine Obstruktion bestehen [175], [176]. Hierzu sollte ein MRT der Nieren und ableitenden Harnwege bei Schwangeren angestrebt werden.
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Hyperemesis gravidarum
Hyperemesis gravidarum stellt mit einer Inzidenz von 0,2 bis 2% den häufigsten Grund für ein AKI während des 1. Trimenons dar [177], [178], [179]. Neben dem persistierenden Erbrechen mit einem Beginn vor der 12. SSW, einen Gewichtsverlust von über 5% des Körpergewichtes ohne andere nachweisbare Ursache und einer Ketonurie, findet sich laborchemisch häufig eine metabolische Alkalose (Kontraktionsalkalose), Hypokaliämie und Hypophosphatämie [180]. Seltener lässt sich ebenfalls ein Anstieg von Hämatokrit sowie eine leichte Erhöhung der Aminotransferasen, ein milder Hyperthyreoidismus sowie ein Thiaminmangel (Vitamin B1) nachweisen [177], [178], [181].
Die genaue Ätiologie der Hyperemesis gravidarum ist bis heute nicht vollständig geklärt. Als Auslöser werden hormonelle Veränderungen während der Schwangerschaft angenommen. Jedoch stellen auch, neben einer Hyperthyreose, molare Schwangerschaften, Diabetes mellitus, Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte und Asthma Risikofaktoren für die Entstehung dar [182].
Die im Rahmen des Hyperemesis gravidarum induzierte pathophysiologische Hypovolämie führt über die Aktivierung des sympathischen Nervensystems, Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und vermehrten Freisetzung von ADH (antidiuretisches Hormon, Vasopressin) zu einer Vasokonstriktion der Nierengefäße und damit verbundenen Hypoperfusion der Nieren und Abfall der glomerulären Filtrationsrate [183], [184], [185].
Sowohl eine antiemetische Therapie als auch eine ausreichende Flüssigkeitssubstitution sind die wichtigsten Basismaßnahmen zur Prophylaxe und Therapie des durch die Hyperemesis gravidarum induzierten Pr-AKI. Zusätzlich sollten je nach Schweregrad Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt werden, um eine ausreichende Versorgung der Mutter und des Kindes zu gewährleisten [186].
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Peripartale Blutung
Peripartale Blutungen, ausgelöst durch Abort, Uterusatonie, plazentare Störungen wie Placenta praevia und Plazentalösungsstörungen, geburtstraumatische Verletzungen wie Zervixrisse, Scheidenrisse, Uterusruptur, oder Gerinnungsstörungen, stellen mit einer Prävalenz von 0,5 bis 5,0% eine der häufigsten und gefährlichsten Notfälle in der Geburtshilfe dar [187], [188]. In Deutschland wird die peripartale Blutung üblicherweise als ein Blutverlust von mehr als 500 ml nach vaginaler Entbindung und von mehr als 1000 ml nach Sectio caesarea definiert. Aufgrund der physiologisch bedingten hohen Durchblutung des Uterus zum Zeitpunkt der Geburt mit ca. 600 – 800 ml/min kann sich bei anhaltender Blutung schnell ein hämorrhagischer Schock mit hierbei verminderter renaler Perfusion und Abfall der GFR entwickeln [189].
Weiterhin ist zu beachten, dass aufgrund der veränderten Physiologie der Schwangeren Blutverluste von 1000 – 1500 ml ohne Zeichen einer hämodynamischen Instabilität auftreten können. Zudem ist eine Fehlinterpretation eines beginnend hämorrhagischen Schocks möglich (z. B. Tachykardie im Rahmen des Geburtsschmerzes oder als Nebenwirkung der Oxytocingabe) und könnte vom Blutungsgeschehen ablenken [189].
Histopathologisch findet sich bei fortbestehender Hypotension und damit verbundenen Störungen der renalen Mikrozirkulation ein sehr variables Bild, bestehend aus ausgeprägter lokaler reversibler Entzündungsreaktion mit konsekutiver Gewebeischämie, tubulointerstitiellem Ödem, Tubuluszellnekrose (teils reversibel, teils irreversibel) bis hin zur irreversiblen kortikalen Nekrose.
Eine frühzeitige Erkennung der Ursache und des Ausmaßes der Blutung mit anschließend schneller und aggressiver Therapie (frühzeitige parenterale Flüssigkeitssubstitution, chirurgische oder medikamentöse Intervention, Transfusion, erweiterte Gerinnungsdiagnostik, systemische Vasokonstriktoren u. a.) ist somit die wichtigste Basismaßnahme zur Prophylaxe und Therapie des Pr-AKI.
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Seltene Ursachen des Pr-AKI
Die peripartale Kardiomyopathie, definiert durch eine ausgeprägte, schnell voranschreitende Herzinsuffizienz ohne andere identifizierbare Ursache, ist eine schwere und seltene Schwangerschaftskomplikation, die innerhalb der letzten Schwangerschaftswochen bis 5 Monate nach der Geburt auftreten kann und mit einer Mortalität von 3 – 40% einhergeht [190]. Klinische Symptome ähneln anderen Formen der Herzinsuffizienz [191], [192]. Risikofaktoren umfassen ethnische Herkunft, fortgeschrittenes Alter der Mutter, Sozioökonomie, Multiparität, Mehrlingsschwangerschaft, Bluthochdruck und Diabetes mellitus [193]. Die Ätiologie ist bis zum heutigen Zeitpunkt nicht vollständig geklärt; sowohl genetische, mütterliche und fetale hormonelle Faktoren als auch virale Infektionen werden angenommen. Pathophysiologische Folgen der unentdeckten bzw. unbehandelten Herzinsuffizienz während der Schwangerschaft auf die Niere ähneln der akuten und chronischen Herzinsuffizienz bei nicht schwangeren Personen (kardiorenales Syndrom) [185], [194].
Ebenfalls zu den selteneren Ursachen des Pr-AKI gehört das Milch-Alkali-Syndrom. Aufgrund der pathophysiologischen Veränderungen während der Schwangerschaft (erhöhte gastrointestinale Resorption von Kalzium bedingt durch Prolaktin und Plazentalaktogen zur Sicherung der Versorgung des Fetus mit Kalzium) und bestehender Hyperemesis (Induktion einer Hypovolämie mit Kontraktionsalkalose und hierdurch vermehrter Kalziumresorption in den Nierentubuli) besteht für die Schwangere ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hyperkalzämie [36], [195], [196]. Mit der zusätzlichen Einnahme von Vitamin-D-Präparaten oder der Einnahme von kalziumhaltiger bzw. basischer Antazida (z. B. Magaldrat, Sucralfat) zur Behandlung einer Refluxösophagitis besteht das Risiko einer Entwicklung eines Milch-Alkali-Syndroms [197], [198], [199]. Klinische Symptome umfassen sowohl Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Schwindel, Kopfschmerzen als auch akute Verwirrtheitszustände und Psychosen [200]. Laborchemisch findet sich eine metabolische Alkalose, ein vermindertes Parathormon, ein Anstieg der Nierenretentionsparameter und in der Regel ein normwertiges bzw. vermindertes Phosphat [200]. Die klassische Hyperkalzämie kann aufgrund des während der Schwangerschaft verminderten Serumalbumins falsch normwertig sein. Hierzu sollte die Bestimmung des korrigierten Serumkalziums (Kalziumkorrigiert [mmol/l] = Kalziumgemessen [mmol/l] − 0,025 × Albumin [g/l] + 1) bzw. des ionisierten Kalziums erfolgen [36].
Nierenpathophysiologisch führt die initiale Hyperkalzämie zum einen zu einer indirekten Hemmung des Na-K-Cl2-Kanals im aufsteigenden Ast der Henle-Schleife mit hierdurch induzierter Vasokonstriktion, vermehrter Natriumdiurese und damit verbunden Abnahme des renalen Blutflusses und der GFR. Zum anderen induziert die durch die Hyperkalzämie bedingte Blockade des ADH-Rezeptors in den Sammelrohren der Niere durch verminderte Wasserrückresorption einen Volumenmangel, welcher eine vermehrte Rückresorption von Bicarbonat und damit Verstärkung der metabolischen Alkalose verursacht. Die Alkalose selbst führt ebenfalls zu einer erhöhten Reabsorption von Kalzium aus dem distalen Tubulus des Nephrons, welches in einem Circulus vitiosus mündet [200].
Die Behandlung umfasst zum einen die Vermeidung bzw. Beendigung von Kalzium- oder Vitamin-D-haltigen Präparaten und eine antiemetische Medikation, zum anderen eine „aggressive“ Rehydrierung (teilweise Volumendefizit von 4 – 6 l).
Weitere seltene Ursachen des Pr-AKI umfassen neben der peripartalen Kardiomyopathie und dem Milch-Alkali-Syndrom sowohl fulminant verlaufende virale Hepatitiden (Hepatitis E insbesondere in Entwicklungsländern, Herpes-simplex-Virus), Rhabdomyolyse bedingt durch Traumata oder Drogenmissbrauch (kokaininduzierte Hyperthermie, Methamphetamine), Sichelzellanämie, renale kortikale Nekrose (aufgrund Hypoperfusion oder disseminierter intravaskulärer Koagulopathie durch vorzeitige Plazentalösung, intrauterinen Fetaltod oder Fruchtwasserembolie) und Milzarterien-Aneurysma-Ruptur.
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Zusammenfassung
Die mit der Schwangerschaft assoziierte akute Nierenschädigung ist eine nicht selten und mit steigender Inzidenz auftretende Entität, die das Risiko für fetale oder maternale Komplikationen sowohl während der gesamten Schwangerschaft als auch in der postpartalen Phase deutlich ansteigen lässt. Daher sind die frühzeitige Erkennung und Behandlung des Pr-AKI von größter Bedeutung, stellen jedoch wegen der Vielzahl unterschiedlicher Entitäten, der Heterogenität an Symptomen und teils überlappender klinischer und laborchemischer Merkmale eine Herausforderung an den Kliniker dar.
Da bereits der Zeitpunkt des Auftretens eines AKI erste mögliche Hinweise auf die zugrunde liegende Ätiologie liefert, sollte – aufgrund der pathophysiologischen Änderungen während der Schwangerschaft und zur besseren Beurteilung über den Verlauf der Nierenfunktion – bereits frühzeitig eine Kontrolle der Nierenwerte erfolgen. Neben der Ermittlung der geläufigen Nierenretentionsparameter können Biomarker zur differenzialdiagnostischen Abklärung des Lupus bzw. der Lupusnephritis verwendet werden. Weiterhin kann die Bestimmung von angiogenetischen Faktoren wie z. B. sFlt-1 und PlGF zur Diagnostik der Präeklampsie und Vorhersage unerwünschter Schwangerschaftsergebnisse genutzt werden. Zudem ermöglicht eine genetische Analyse, verschiedene Entitäten (z. B. AFLP, aHUS) zu diagnostizieren und somit für Folgeschwangschaften eine frühzeitigere Behandlung zu ermöglichen bzw. eine Risikoeinschätzung über den Verlauf vorzunehmen und notwendige Ressourcen anzubieten. Derartige Untersuchungen sind jedoch teuer, zeitaufwendig und nicht sofort verfügbar.
Sowohl ein besseres Verständnis der verschiedenen Ursachen einer Nierenfunktionsverschlechterung während der Schwangerschaft als auch eine zeitnahe adäquate Behandlung des Pr-AKI können die Prognose für Mutter und Kind erheblich verbessern, bedürfen aber der Betreuung durch ein interdisziplinäres Team.
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Danksagung
FGS, PRM und CC werden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützt im Rahmen des SFB 854 (Projekt A01; GRK 2408, Projekt 8) und bekommen ME-1365/7-2 und ME-1365/9-2 Stipendien.
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Publication History
Received: 03 June 2021
Accepted after revision: 09 October 2021
Article published online:
03 March 2022
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