Diagnostik und Therapie der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft: Empfehlung der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG)

Schlüsselwörter

Schwangerschaft - Anämie - Hämoglobin - Eisensubstitution - neonatales Outcome

Einleitung

Die Eisensubstitution zur Behandlung einer schwangerschaftsassoziierten Anämie ist eine der häufigsten pharmakologischen Interventionen während einer Schwangerschaft. Ungeklärt bleibt die Frage, ob die Eisensubstitution während einer Schwangerschaft unter strengen medizinischen Gesichtspunkten auch immer indiziert ist. Immerhin beginnen alleine in Österreich 28,1% der mit Eisen supplementierten Frauen ihre Therapie, bevor eine Schwangerschaft klinisch bestätigt wird, und 46,5% vor Fertigstellung ihrer ersten Hämoglobin-Bestimmung im Rahmen der Schwangerenvorsorge [1]. In Österreich schätzt man laut WHO die Prävalenz der schwangerschaftsassoziierten Anämie bezogen auf die Gesamtbevölkerung auf ca. 15,5% [2], für die Schweiz rechnet man mit einer Rate von ca. 7% [3]. Generell variiert die Prävalenz weltweit sehr und ist ethnischen, regionalen und sozio-ökonomischen Einflüssen unterworfen [4], [5], [6]. Trotz der weit verbreiteten Eisensubstitution in der großen Bevölkerungsgruppe der Schwangeren wird der mögliche therapeutische und präventive Nutzen dieser Therapie heterogen diskutiert. Die vorliegende Übersicht soll die Datenlage zur kontrovers diskutierten Therapie der Eisensubstitution während einer Schwangerschaft, deren Diagnose und indikationsbezogene Therapie darstellen. Bisher gibt es keine unabhängigen Empfehlungen gynäkologischer Fachgesellschaften zu diesem Thema.

Methode

Aufgrund der weiten Verbreitung und uneinheitlichen Behandlung durch eine Eisensubstitution während einer Schwangerschaft ergab sich für die Autoren und den Vorstand der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe die Fragestellung, die Evidenz zur schwangerschaftsassoziierten Eisenmangelanämie und die klinische Bedeutung der Eisensubstitution zu evaluieren und eine Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft zu erarbeiten.

Für die Beantwortung der Fragen (klinische Bedeutung der schwangerschaftsassoziierten Eisenmangelanämie und die Notwendigkeit einer Eisensubstitution) wurde eine Literaturrecherche (neonatale klinische Auswirkungen einer Eisenmangelanämie) in PubMed (Key words: Pregnancy, Anemia, Fetal Outcome; berücksichtigte Literatur von 1972 bis 07/2021) durchgeführt und die für die Beantwortung der Fragestellung maßgebliche Literatur analysiert.

Die Empfehlung wurde von den führenden Autoren (TF, HH, PK, CF, GB, KMH, CW, HJB) erarbeitet und in einem strukturierten Prozess vom Vorstand der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG) zur Publikation freigegeben.

Physiologischer Bedarf

Die physiologische Anpassung des Blutvolumens ist die führende Ursache einer Anämie in der Schwangerschaft, gefolgt von der Eisenmangelanämie als Folge des physiologischen Mehrbedarfs an Eisen. Das Blutvolumen nimmt im Schwangerschaftsverlauf bis zu 30% zu, somit ist die Anämie zunächst die Folge der physiologischen Hämodilution [7], [8], [9]. Das meiste plazentare und fetale Eisen wird im letzten Trimenon benötigt, der Fetus nutzt das maternale Eisen, die maternale Erythropoese reduziert sich, und die konsekutiven Eisenspeicher entleeren sich [8].

Die WHO und das American College of Obstetricans and Gynecologists (ACOG) definieren die Anämie in der Schwangerschaft zeitabhängig über den Hb-Wert [10], [11]:

• 1. Trimenon: Hb < 11 g/dl

• 2. Trimenon: Hb < 10,5 g/dl

• 3. Trimenon: Hb < 11 g/dl

Klinik

Abhängig von der Stärke und Geschwindigkeit der Entstehung kommt es aufgrund eines Eisenmangels zu Symptomen wie Müdigkeit, Blässe, Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, einer erhöhten Haar- und Nagelbrüchigkeit, Mundwinkelrhagaden und einer Produktionsverminderung des Hämoglobins (Hb). Da ein Eisenmangel alle Zellen des Körpers betreffen kann, führt dies mitunter zu Erschöpfungszuständen (z. B. Fatigue-Syndrom), zum Restless-Legs-Syndrom, und/oder zu depressiven Verstimmungen [12], [13].

Bei Säuglingen und Kleinkindern kann ein chronischer schwerer Eisenmangel neurologische Defizite und Wachstumsstörungen auslösen [14], [15]. Die Verfügbarkeit des Eisens im Blut der Mutter gewährleistet, dass über Transferrinrezeptoren der Transport über die Plazenta die Versorgung des fetalen Eisenhaushalts gewährleistet. Erst schwere, maternale Eisenmangelzustände können zu einem Eisenmangel des Fetus führen, wobei bisherige Untersuchungen kein klares Ergebnis zeigen. Eine Anämie im 2. und 3. Trimenon kann aufgrund der Hämodilution physiologisch sein, weshalb eine Unterscheidung zur pathologischen Anämie schwierig ist [16]. Eine schwere Eisenmangelanämie, die durch Messung mehrerer Parameter des Eisenstoffwechsels bestimmt werden sollte, ist mit einer höheren Rate an Aborten, Frühgeburtlichkeit und niedrigerem Geburtsgewicht verbunden [17], [18].

Maternales Hämoglobin-Niveau und Geburtsgewicht: „Konzentrations-Wirkungs-Beziehung“

Zahlreiche Studien untersuchten den Einfluss einer maternalen Anämie auf den Feten und das Neugeborene [19]. Die Studienlage ist widersprüchlich und die gewählten Studienmethoden für nachhaltige Aussagen sind häufig unzureichend. Grund dafür sind die überwiegend retrospektiven Analysen mit zahlreichen unberücksichtigten Einflussfaktoren.

Eine direkte „Konzentrations-Wirkungs-Beziehung“ zwischen niedrigem maternalen Hb-Wert und niedrigem Geburtsgewicht (< 2500 g, low birth weight [LBW]) ist in einer Metaanalyse nachgewiesen [20]. Allerdings gelten auch hier die methodischen Einschränkungen der überwiegend aus Schwellenländern stammenden Studien. Meist sind keine exakten Percentilenangaben zum Geburtsgewicht erhoben worden, die Steigerungen der LBW-Situationen verhalten sich folgendermaßen: Hb ≤ 11 g/dl OR: 1,42; Hb ≤ 10 g/dl OR: 1,49; Hb ≤ 9 g/dl OR: 2,48; Hb ≤ 8 g/dl OR: 2,77; Hb ≤ 7 g/dl OR: 2,97. Die Unterschiede bei steigenden Hb-Werten von über 12 g/dl sind nicht statistisch signifikant [20]. Grundsätzlich sind die höheren LBW-Raten bei Anämien zu allen pränatalen Zeitpunkten erkennbar, allerdings ohne Signifikanz im 2. Trimenon und statistisch mit dem höchsten Einfluss bei einer bereits präkonzeptionell bestehenden Anämie. Präkonzeptionell erhöhte Hb-Werte oder erhöhte Werte im 1. Trimenon gehen nicht mit einer erhöhten Rate von erniedrigten Geburtsgewichten einher.

Auch für das Ausmaß der Frühgeburtlichkeit (< 37+0 SSW) besteht eine „Konzentrations-Wirkungs-Beziehung“ zur maternalen Hb-Konzentration (Hb ≤ 11 g/dl OR: 1,36; Hb ≤ 10 g/dl OR: 1,47; Hb ≤ 9 g/dl OR: 1,73; Hb ≤ 8 g/dl OR: 2,89; Hb ≤ 7 g/dl OR: 3,72). Erhöhte Hb-Konzentrationen ≥ 12 g/dl bis ≤ 16 g/dl haben keine statistische Signifikanz auf das Ausmaß der Frühgeburtlichkeit [20].

Die Aussagen der umfangreichen Metaanalyse [20] finden ihre Limitation dadurch, dass nur die wenigsten Studien eine Eisenmangelanämie von der Anämie einer anderen Ätiologie unterscheiden. Nur 2 Studien in dieser Metaanalyse untersuchten den Zusammenhang von Eisenmangelanämie zum niedrigen Geburtsgewicht (OR: 1,17, KI: 0,95 – 1,42) und 3 Studien den Zusammenhang von Anämien anderer Ursachen (OR: 1,43, KI: 0,82 – 2,50). Die Häufigkeit von SGA-Kindern ist bei Schwangeren mit Eisenmangelanämie – bei der Analyse von nur 2 Studien – geringer (OR: 0,77, KI: 0,68 – 0,87). In 4 Studien konnte für dieses Kollektiv bei Schwangeren mit Nichteisenmangelanämien eine Erhöhung des Risikos festgestellt werden (OR: 1,20, KI: 0,85 – 1,70). Die Frage des Einflusses einer Eisenmangelanämie auf die Frühgeburtlichkeitsraten kann nach Ansicht der Autoren der Metaanalyse nicht beantwortet werden, da nur 4 Studien Kollektive mit Nichteisenmangelanämien diskriminierten (OR: 1,07, KI: 0,68 – 1,70). Differenzierte Analysen zur Ätiologie der Anämie gibt es weder für den intrauterinen Fruchttod noch für die perinatale oder neonatale Mortalität [20].

Cochrane-Analyse

Die Cochrane-Analyse [21] zur täglichen oralen Eisensubstitution während der Schwangerschaft kommt zu der Schlussfolgerung, dass hohe und niedrige Hb-Werte gleichermaßen mit einem negativen prä- und perinatalen Outcome einhergehen. Besonders Hb-Konzentrationen ≤ 10,5 g/dl gehen mit erniedrigten Geburtsgewichten und gesteigerten Frühgeburtsraten einher. Andererseits steigt die Häufigkeit eines ungünstigen Schwangerschafts-Outcomes (Frühgeburtlichkeit und niedriges Geburtsgewicht) bei maternalen Hb-Konzentrationen von > 13 g/dl. Eine mexikanische Studie konnte bei täglicher oraler Eisensubstitution erhöhte maternale Hb-Konzentrationen mit einem konsekutiv erhöhten Risiko für niedrige Geburtsgewichte und erhöhten Frühgeburtlichkeitsraten nachweisen [22].

Maternales Hämoglobin-Niveau und fetale bzw. neonatale Auswirkungen

Die bisherigen Erkenntnisse zum Thema stammen aus überwiegend retrospektiven Analysen, weisen aber in Einzelfällen große Fallzahlen auf. In einer Kohorte aus 10 amerikanischen Bundesstaaten von über 173 000 Schwangeren konnte im Jahre 2000 [23] gezeigt werden, dass die Frühgeburtlichkeit erhöht ist, wenn Schwangere im 1. und 2. Trimenon an einer Anämie (< 2 – 3 Standardabweichungen) litten. Bei einer Standardabweichung von < 3 war die Odds Ratio (OR) für eine Frühgeburt (< 37 + 0 SWW) mit 1,68 signifikant erhöht. Dagegen war die Rate einer SGA-Situation bei Geburt (< 10. Perzentile) bei anämischen Müttern nicht erhöht, im Gegenteil. Ein hohes Hb-Niveau (> 3 SD) in den ersten 2 Trimena korreliert mit einer erhöhten SGA-Rate (12. SSW: Hb > 14,9 g/dl OR: 1,27; 18. SSW: > 14,4 g/dl OR: 1,79) [23]. Eine chinesische Studie [24] mit einer Stichprobenzahl von n = 10 430 Schwangeren kommt im Detail zu abweichenden Ergebnissen. Die Kohortenstudie zeigt, dass grundsätzlich der maternale Hb-Wert keinen Einfluss auf die Häufigkeit von Frühgeburten hat, allerdings mit folgenden Ausnahmen. Ein Hb-Wert (Hb < 13,0 g/dl) im 1. Trimenon (8,8 ± 2,2 SSW) mit konsekutiv erhöhtem Hb-Wert (Hb > 13,0 g/dl) im 2. Trimenon (25,8 + < 1,4 SSW) korreliert nach Angaben der chinesischen Autoren mit einer Steigerung der Frühgeburtenrate (OR 2,26). Eine weitere große chinesische Kohortenstudie [25] mit über 2,7 Millionen analysierten Schwangeren zeigt eine leichte U-förmige Beziehung zur Verteilung der Frühgeburtlichkeit bei schwerer Anämie (Hb < 7 g/dl OR: 1,19) bzw. deutlich erhöhten Hb-Werten (Hb ≥ 17 g/dl OR: 1,19). Bei einer Anämie mit einem Hb-Wert von 7,0 – 9,9 g/dl und 10,0 – 10,9 g/dl waren die Beziehungen zu der Frühgeburtenrate mit einer OR von 0,96 bzw. 1,04 marginal. Auch die Rate der frühen Frühgeborenen (< 32 + 0 SSW) korreliert nur leicht und ebenfalls U-förmig zum maternalen Hb-Niveau (Hb < 11,0 g/dl und > 15,0 g/dl OR: 1,07 bzw. 1,06) gegenüber Schwangeren mit einem Hb-Wert von 11,0 g/dl bis 14,9 g/dl) [25]. Nach indischen Daten einer aufwendig randomisierten, placebokontrollierten Studie (n = 366; [5]) korreliert allerdings eine maternale Anämie (Hb < 11,0 g/dl) mit einer signifikanten Frühgeburtlichkeit (RR: 2,67) und einem gegenüber nicht anämischen Müttern 166,8 g niedrigeren Geburtsgewicht (< 2500 g RR: 2,15).

In einer palästinensischen Fallkontrollstudie [26] wurde der Einfluss einer Anämie, gemessen durch die Serum-Hb-Konzentrationen, und der Eisenspeicher (Serum-Ferritin-Konzentrationen) untersucht. In dieser Studie wurde versucht, durch die gematchten Paare biologische und sozioökonomische Aspekte auszuschließen (Alter, BMI, Parität, Anzahl vorausgegangener Aborte, Bildungsniveau und Monatseinkommen). Insgesamt ist die Schwangerschaftsdauer bei Schwangeren mit einer Eisenmangelanämie etwas geringer (Hb < 11 g/dl 37,8 ± 1,5 SSW; Hb 11,0 – 12,0 g/dl 38,6 ± 1,4 SSW; Hb > 12 g/dl 38,8 ± 1,6 SSW; p = 0,012), die Häufigkeit einer Frühgeburt (< 37 + 0 SSW) und die Häufigkeit eines geringen Geburtsgewichts unter 2500 g sind in den 3 Hb-Kollektiven nicht signifikant unterschiedlich [26]. Zu heterogenen Ergebnissen kommt eine aktuelle, chinesische retrospektive und statistisch aufwendig designte Kohortenstudie (n = 11 581 Schwangere; [27]). Demnach gibt es einen direkten Zusammenhang zwischen einer maternalen Anämie und dem Geburtsgewicht von Neugeborenen, die häufiger Makrosomien oder eine Large-for-gestational-Age-Situation zeigen, und ein reziprokes Verhältnis zu der Häufigkeit von Frühgeburtlichkeit, geringem Geburtsgewicht und Small-for-gestational-Age-Situationen. Auch der gewichtsabhängige Zusammenhang von Präeklampsie und Gestationsdiabetes zum maternalen Hb-Wert während einer Schwangerschaft ist beschrieben [28]. Demnach steigt das Risiko eines Gestationsdiabetes bei hohem Serum-Hb-Niveau (Hb 13,0 – 14,9 g/dl OR: 1,27; Hb ≤ 15 g/dl OR: 1,84) bei Schwangeren mit einem BMI < 24. Das Frühgeburtlichkeitsrisiko steigt allerdings bei einer maternalen Anämie < 11 g/dl (OR: 1,41). Das Risiko für Schwangere mit einem Hb-Wert 13,0 – 14,9 g/dl und > 15 g/dl fällt dagegen auf eine OR von 0,77 respektive eine OR von 0,23. Bei adipösen Schwangeren mit einem BMI von ≥ 24 ist allerdings ein gesteigertes Risiko für die Entwicklung eines Gestationsdiabetes erst ab einem Hb-Wert von 15 g/dl (OR: 2,33) nachweisbar [28].

Zu einer klinisch bemerkenswerten Schlussfolgerung kommt eine weitere chinesische und prospektive Kohortenstudie (n = 163 313 Schwangere, IUFT: 1081 Fälle; [29]). Demnach würde sich eine maternale Anämie zwischen 9,0 – 10 g/dl im 3. Trimenon protektiv (− 20%, Hazard Ratio 0,89) auf das Risiko eines intrauterinen Fruchttodes (IUFT) auswirken. Ein Hb-Wert von über 12 g/dl geht dagegen mit einem gering erhöhten IUFT-Risiko einher (HR: 1,1). Ein Zusammenhang von maternaler Anämie und neonataler Morbidität konnte nicht nachgewiesen werden. Die bereits erwähnte umfangreiche aktuelle Metaanalyse [20] kann dieses Ergebnis allerdings nicht bestätigen. Demnach zeigt diese Metaanalyse (aus n = 19 Publikationen) eine direkte Beziehung von der IUFT-Rate zum Ausmaß der maternalen Anämien mit einer nahezu 4-fachen Steigerung des Risikos bei einem maternalen Hb-Wert von < 7 mg/dl. Allerdings kann aufgrund der Qualität der Datenlage nicht auf die Ätiologie der Anämien geschlossen werden.

Eisentherapie

Eisenbedarf in der Schwangerschaft

Für die gesamte Schwangerschaft benötigt es einen physiologischen Mehrbedarf an Eisen, der sich folgendermaßen zusammensetzt [30]:

• Fetus ca. 270 mg Eisen

• Plazenta ca. 90 mg Eisen

• Erythropoese ca. 450 mg Eisen

• Blutverlust durch Geburt ca. 150 mg Eisen

• physiologischer Eisenverlust ca. 230 mg

Während der Schwangerschaft verändert sich der Eisenbedarf: Im 2. Trimenon beträgt der tägliche Bedarf ca. 5 mg, im 3. Trimenon ca. 7 mg/d [13]. Circa 2 Monate vor der Entbindung kann der Bedarf auf maximal 20 – 30 mg/d steigen, womit auch die Eisenaufnahme kontinuierlich steigt und diese aus der Ernährung und den Reserven gewonnen werden muss [11], [31]. Für die Beurteilung während der Schwangerschaft benötigt es exakte Referenzwerte, wobei Werte unter 9 g/dl mit einem vermehrten fetalen LBW und einer erhöhten Frühgeburtlichkeit und/oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung der Mutter assoziiert sein können [17]. Führt der kontinuierliche Abfall des Ferritinwertes im 2. Trimenon zu einem Wert unter 30 µg/l, ist eine orale Substitution von 50 mg/d ausreichend, um einen Eisenmangel und eine Eisenmangelanämie auszugleichen [32]. Da 5 – 10% der Schwangeren auf eine orale Substitution mit Unverträglichkeit reagieren können, oder die Therapie refraktär bleibt, kann in diesen Situationen eine intravenöse Eisengabe erwogen werden, allerdings nicht im 1. Trimenon. Bei einer Eisenmangelanämie mit einem deutlich erniedrigten Hb-Wert < 6 g/dl sollten aufgrund der schnelleren Wirksamkeit und der höheren Effektivität Erythrozytenkonzentrate transfundiert werden [13].

Orale Substitution

Aus den bisher beschriebenen Erkenntnissen geht hervor, dass während einer Schwangerschaft erhöhte und erniedrigte Hb-Konzentrationen für Schwangere gleichermaßen zu vermeiden sind. Der tägliche Eisenbedarf von 1 mg erhöht sich bei Schwangeren auf max. 20 – 30 mg/d. Der Eisenbedarf aus tierischen Lebensmitteln ist gegenüber pflanzlichen Produkten für den Menschen grundsätzlich leichter zu decken. Aber auch Vegetarier können durch gezielte Auswahl und Zubereitung ihrer Lebensmittel eine ausreichende Eisenzufuhr nutritiv erreichen [32]. Schwangere generieren eine zusätzliche Eisenzufuhr aus Nahrungsergänzungsmitteln, die in der Schwangerschaft weit verbreitet sind und mit Ausnahme von Folsäure und Jod meist unnötig sind. Zum Beispiel enthält Femibion, das von einem großen Teil der Schwangeren über die gesamte Schwangerschaftsdauer eingenommen wird, 10 bzw. 14 mg Eisen pro Tablette (Femibion 1 bzw. 2). Diese Zufuhr entspricht nach Angaben auch des Herstellers bereits 71 bzw. 100% des täglich empfohlenen Nährstoffbezugswertes. In Österreich „substituieren“ darüber hinaus 46,5% des Schwangeren orale Eisenprodukte, bevor eine Labordiagnostik im Rahmen der 1. Mutter-Kind-Pass-Untersuchung durchgeführt wird, und 28,1%, bevor eine Schwangerschaft bestätigt wurde. Angaben über eine vollständige Anämiediagnostik liegen nicht vor. In 88,6% der Fälle wurde die Substitution durch ihren behandelnden Arzt oder Ärztin empfohlen [1]. Internationale Empfehlungen zur Eisensubstitution in der Schwangerschaft sind heterogen und häufig von Bedürfnissen der verschiedenen Gesundheitssysteme geprägt. In Großbritannien wird keine Routinesubstitution empfohlen [33]. Spezifische AWMF-Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung von Anämien während und nach einer Schwangerschaft gibt es nicht. Eine Schweizer Empfehlung [3] sieht zu Beginn einer Eisentherapie bzw. -substitution vor, eine Anämiediagnostik, bestehend aus der Bestimmung von Serum-Hb und Serum-Ferritin, durchzuführen. Die WHO empfiehlt eine Routinesubstitution aller Schwangeren [34]. Bei WHO-Empfehlungen muss allerdings berücksichtigt werden, dass die eigentliche Zielgruppe Entwicklungs- und Schwellenländer sind, die über eingeschränkte diagnostische Möglichkeiten (z. B. kein Hb-Screening während der Schwangerschaft) verfügen, häufig Ernährungsdefizite aufweisen und deren jeweilige Gesundheitssysteme keine eigenen adaptierten Empfehlungen erstellen können.

Wenn eine nutritive Eisenzufuhr bzw. die häufig primär gewählte Behandlung durch Nahrungsergänzungs-Substanzen nicht ausreichen und eine behandlungsbedürftige, tatsächliche Eisenmangelanämie optimalerweise nach der simultanen Bestimmung von Serum-Hb, Serum-Ferritin, Transferrinsättigung und CRP nachgewiesen wurde, ist eine perorale Behandlung mit Eisenpräparaten indiziert. Eine Eisensubstitution ausschließlich in Kenntnis des Hb-Wertes ist medizinisch nicht indiziert, da es eine Therapie auf Basis einer unvollständigen Diagnostik wäre und Schwangere mit ausreichenden Eisenspeichern unnötigerweise substituiert würden. Wie bereits zuvor beschrieben, führen auch hohe Serum-Hb-Konzentrationen in der Schwangerschaft zu negativen Auswirkungen für Feten und Schwangere, sodass eine falsch indizierte Eisensubstitution zu vermeiden ist.

Unklar ist, ob auch Schwangere mit erniedrigten Eisenspeichern (erniedrigtes Serum-Ferritin) und („noch“) normalen Hb-Werten von einer Behandlung profitieren. Einzelne Publikationen empfehlen dieses Vorgehen [3].

Bei der Notwendigkeit einer Eisensubstitution bei einer leichten bis mittelschweren Anämie ist das Mittel der ersten Wahl die perorale Substitution. Von einer Eisenmangelanämie sind in Österreich unter 10% der Schwangeren betroffen [1]. Häufig verschriebene Präparate enthalten eine über den zusätzlichen Tagesbedarf hinausgehende Dosierung (z. B. Ferretab mit 304,2 mg Eisen[II]-fumarat entsprechend 100 mg 2-wertigem Eisen; Ferro Sanol Duodenal 100 mg Eisen[II]-Monopräparat; Eisentabletten ratiopharm 100 mg Eisen[II]-sulfat 1 H₂O u. v. m.).

Die Mehrheit der behandelten Frauen vertragen die Präparate gut, jedoch sind mit unterschiedlicher Prävalenz auch Nebenwirkungen beschrieben, die in Einzelfällen zum Therapieabbruch führen.

Intravenöse Eisensubstitution

Bei schwerer Anämie mit der Notwendigkeit eines raschen Therapieerfolges sind in seltenen Fällen Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten indiziert, wobei Alternativen für Transfusionen immer öfter erwünscht sind. Seit einigen Jahren sind eine verstärkte Publikationstätigkeit und ein vermehrtes Produktmarketing für intravenös verabreichte Eisenpräparate zu erkennen. Intravenöses Eisen in hohen Konzentrationen (z. B. Ferinject 1000 mg Eisen) ist grundsätzlich innerhalb von 4 Wochen effektiv [35] und ab dem 2. Trimenon laut Fachinformation [36] auch für die Feten sicher.

Behandlungsindikationen und Zulassungen

Die Behandlungsindikationen sind durch Zulassung der Medikamente vorgegeben und beschränken sich auf Situationen, wenn orale Präparate unwirksam sind oder in Einzelfällen bestehende Kontraindikationen einer oralen Eisensubstitution bestehen. Der Eisenmangel muss laborchemisch nachgewiesen sein (siehe Fachinformationen). Eine Behandlung ausschließlich auf Basis einer Serum-Hb-Bestimmung ohne weiterführende Diagnostik der vorhandenen Eisenspeicher (zumindest Serum-Ferritin) ist forensisch gesehen problematisch, aber zumindest in der Frauenheilkunde weit verbreitet. In diesen Fällen handelt es sich um eine Therapie im Off-Label-Use, für die höhere Anforderungen an Aufklärung und Dokumentation bestehen. Die Kenntnis der beschriebenen Zulassungsbeschränkungen ist von Bedeutung, da in seltenen Fällen schwere Nebenwirkungen von intravenös verabreichten Eisen möglich sind und in diesen Fällen die korrekte Indikationsstellung haftungsrechtlich von Bedeutung werden könnte. Das österreichische Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen hat 2014 [37] eine Mitteilung zum Umgang mit intravenös verabreichten Eisen herausgegeben und hervorgehoben, „dass alle intravenösen Eisenprodukte ernsthafte und möglicherweise tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen können. Diese können auch dann auftreten, wenn eine vorangegangene Verabreichung toleriert wurde (einschließlich einer negativen Testdosis). Der Nutzen intravenöser Eisenprodukte überwiegt nach gegenwärtigen Kenntnisstand die Risiken, wenn die Empfehlungen (des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen) befolgt werden“ [37]. Zu einer ähnlichen Sichtweise kommt die European Medicines Agency [38].

Trotz der Indikationseinschränkungen und des Warnhinweises des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen und der europäischen Stellungnahme zeigen Studien der letzten Jahre grundsätzlich eine gute Verträglichkeit von intravenös verabreichtem Eisen. Eine aktuelle Metaanalyse [39] (präpartale Therapie: n = 11; postpartale Therapie: n = 8) belegt die gute Verträglichkeit von intravenös verabreichtem Eisen gegenüber oral substituiertem Eisen mit häufigeren Nebenwirkungen, mit vor allem gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Diarrhö und Obstipation. Ernste Komplikationen nach einer Behandlung mit intravenösem Eisen sind in der Metaanalyse [37] nicht beschrieben. Paravasate dagegen mit eisenbedingter Hyperpigmentierung der Haut, die auch lange bestehen können, sind ein reales und aufklärungspflichtiges Risiko. Die laborchemisch nachgewiesene Kompensation der Anämie ist unter einer intravenösen Substitution gegenüber der oralen Substitution effektiver [39]. Eine US-amerikanische Metaanalyse aus dem gleichen Jahr 2019 kommt zu einem vergleichbaren Ergebnis einer höheren Effektivität und einem niedrigeren Nebenwirkungsprofil von intravenös verabreichtem Eisen gegenüber peroral substituiertem Eisen [40], [41].

Schlussfolgerung

Die Auswirkungen einer Anämie während einer Schwangerschaft auf das unmittelbare und langfristige postnatale kindliche Befinden ist Gegenstand der Forschung. Die Datenlage zum Thema ist heterogen und vor allem durch retrospektive Studien aus sog. Entwicklungs- und Schwellenländern geprägt, die sich häufig durch eine unzureichende Qualität des Studiendesigns auszeichnen [42]. In einem rezenten Editorial hat die Australierin Antonia Shand [42] klar formuliert, dass es bis heute kein optimales und etabliertes Management für Prävention, Screening und Behandlung einer schwangerschaftsassoziierten Eisenmangelanämie gäbe. Aus ihrer Sicht ist es aufgrund der bestehenden Datenlage unklar, ob verbesserte therapieassoziierte hämatologische Ergebnisse [35] auch tatsächlich zu einem verbesserten klinischen Ergebnis führen. Auch in der amerikanischen Empfehlung der U. S. Preventive Services Task Force [43] wird diese kritische Sichtweise bestätigt, in der die widersprüchlichen Ergebnisse der häufig schlecht designten Studien hervorgehoben werden. Aus Sicht der amerikanischen Empfehlung gibt es auch eine unzureichende Evidenz, klinisch unauffällige Schwangere auf eine Eisenmangelanämie mit dem Ziel eines verbesserten maternalen und neonatalen Outcomes zu screenen. Diese international veröffentlichten Darstellungen und die klinisch uneinheitliche Vorgehensweise in Österreich und den deutschsprachigen Ländern hat die OEGGG veranlasst, diese eigene Empfehlung zu veröffentlichen; sie empfiehlt analog zu Antonia Shand und der U. S. Preventive Services Task Force weitere und effektive Studien durchzuführen, um die Kernfrage des fetalen, neonatalen und maternalen Outcomes in Abhängigkeit einer möglichen Eisenmangelanämie zu evaluieren.

Insgesamt lässt der Trend der Datenlage zum gegenwärtigen Zeitpunkt zumindest einen Zusammenhang sowohl von maternaler Anämie, aber auch erhöhten maternalen Hämoglobin-Konzentrationen mit einem ungünstigen kurz- und langfristigen neonatalen Outcome als wahrscheinlich erscheinen.

In den letzten Jahrzehnten hat sich im klinischen Alltag bei Schwangeren eine meist orale Eisensubstitution etabliert, ohne dass in der Mehrheit der Fälle eine indizierte vorherige Anämiediagnostik durchgeführt wurde. Insgesamt wird die schwangerschaftsassoziierte Anämieinzidenz bei uns häufig überschätzt und dürfte unter 10% liegen. Die WHO geht mit 15,5% von einer etwas höheren Inzidenz aus. Zur differenzialdiagnostischen Einschätzung einer Anämie und der Beurteilung einer möglicherweise indizierten Behandlung – z. B. durch eine Eisensubstitution – muss die differenzialdiagnostische Abklärung der Anämie durch die geeigneten laborchemischen Verfahren vorangehen. Eine intravenöse Eisensubstitution kann in Einzelfällen prä- oder postpartal indiziert sein. Allerdings muss beachtet werden, dass die Zulassung und damit die Behandlung mit intravenös applizierten Eisen auf Eisenmangelzustände beschränkt ist, „wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose einer Eisenmangelanämie muss laborchemisch bestätigt sein“ [36]. Somit ist die intravenöse Behandlung einer Anämie ausschließlich aufgrund eines erniedrigten Hämoglobin-Wertes nicht indiziert, da in diesen Fällen die In-vivo-Eisenreserven nicht bekannt sind. Möglicherweise wurde in der Vergangenheit durch offensive industrieinduzierte Marketingstrategien und publikatorische Tätigkeit im Zusammenhang mit „Interessenkonflikten“ die weit verbreitete nicht fachgerechte Eisensubstitution ohne ausreichende Diagnostik gefördert. Dagegen hat die indizierte präpartale Eisensubstitution bei einer schwangerschaftsassoziierten Eisenmangelanämie mit hoher Wahrscheinlichkeit Vorteile für das kurz- und langfristige neonatale Outcome. Die indizierte postpartale maternale Eisensubstitution bei nachgewiesener Eisenmangelanämie kann darüber hinaus die Rekonvaleszenz positiv beeinflussen.

• Sowohl eine maternale Anämie als auch erhöhte maternale Hb-Konzentrationen in der Schwangerschaft scheinen mit einem nachteiligen neonatalen Outcome (Frühgeburt, Small for gestational Age) einherzugehen.

• Die Prävalenz der maternalen Anämie wird in Mitteleuropa klinisch überschätzt und führt konsekutiv häufig zu einer nicht indizierten Überbehandlung von Schwangeren (Eisensubstitution ohne Indikation).

• Vor jeder angedachten Eisensubstitution während einer Schwangerschaft sollte eine differenzialdiagnostische Anämiediagnostik erfolgen, die zumindest die Bestimmung des Hämoglobin-Wertes und des Ferritinspiegels beinhalten sollte.

• Aufgrund des potenziellen Nebenwirkungsprofils und der Zulassung sind die Anforderungen an eine intravenöse Eisensubstitution streng zu stellen. Eine intravenöse Eisensubstitution ohne vorausgegangene vollständige Anämiediagnostik oder bei fehlender Indikation ist ein Off-Label-Use und muss als solcher dokumentiert und aufgeklärt werden.

• References/Literatur

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