Multimodale Therapie bei lokal fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom

Zusammenfassung

Die Therapieoptionen für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Plattenepithelkarzinome waren bisher stark begrenzt und nicht standardisiert. Durch die Zulassung des monoklonalen Antikörpers Cemiplimab, der gegen den programmed death-1-Rezeptor (PD-1) gerichtet ist, hat sich die Prognose der betroffenen Patienten deutlich gebessert, wobei z.T. anhaltende Komplettremissionen erzielt werden können.

In der vorgestellten Kasuistik wurde ein multimorbider, 81-jähriger Patient aufgrund eines ausgedehnten Plattenepithelkarzinoms frontoparietal mit Schädelkalotteninfiltration und Einbruch nach intrakraniell zunächst mit Cemiplimab behandelt. Immunvermittelte Nebenwirkungen sind nicht aufgetreten. Bei klinischer und radiologischer Remission wurde der Restbefund interdisziplinär operativ versorgt, wobei die defekte Schädelkalotte rekonstruiert wurde. Histologisch wurde eine pathologische Komplettremission des Plattenepithelkarzinoms nachgewiesen. 6 Monate postoperativ ergab sich kein Anhalt für ein Lokalrezidiv oder Metastasen.

Dieser Fall zeigt exemplarisch einen Patienten, der trotz seines hohen Alters und Ko-Morbidität von der Therapie mit Cemiplimab profitiert hat. Darüber hinaus demonstriert dieser Fall die Relevanz eines interdisziplinären/multimodalen Therapieregimes im Management dieser in der Inzidenz deutlich ansteigenden Tumorentität.

Abstract

Therapeutic options for locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma were previously very limited and not standardized. With the approval of the monoclonal antibody cemiplimab, which targets the programmed death-1 receptor (PD-1), the prognosis of affected patients has improved significantly, and in some cases sustained complete remission can be achieved.

This case report describes a multimorbid, 81-year-old patient who was initially treated with cemiplimab due to extensive squamous cell carcinoma frontoparietal with cranial dome infiltration and invasion intracranially. Immune-mediated side effects did not occur. With clinical and radiologic remission, in an interdisciplinary collaboration the residual finding was surgically resected, and the defective cranial dome was reconstructed. Histologically, pathological complete remission of squamous cell carcinoma was demonstrated. At 6 months postoperatively, there was no evidence of local recurrence or metastasis.

This case exemplifies a patient who, despite his advanced age and co-morbidities, benefited from initiated immune checkpoint inhibitor therapy. Furthermore, it shows the relevance of an interdisciplinary/multimodal therapy regime in the management of this tumor entity, which is increasing in incidence.

Einleitung

Das kutane Plattenepithelkarzinom ist nach dem Basalzellkarzinom der zweithäufigste maligne Hauttumor, mit deutlich ansteigender Inzidenz in den letzten Jahren. Es ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und hatte bisher im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium eine sehr schlechte Prognose. Durch den zunehmenden Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei dieser Tumorentität und den damit einhergehenden klinischen Benefit hat die Relevanz interdisziplinärer/multimodaler Therapiestrategien deutlich zugenommen.

Kasuistik

Anamnese

Ein 81-jähriger Patient stellte sich in unserer präoperativen Sprechstunde mit einem seit mindestens 9 Monaten größenprogredienten Tumor im Bereich der Kopfhaut vor. Eine B-Symptomatik oder Schmerzen wurden verneint. Eine Resektion des Befundes sei bereits vor 5 Monaten in einem heimatortnahen Klinikum geplant gewesen, sei aber dann aufgrund der COVID-19-Pandemie seitens der Klinik abgesagt worden. Der betreuende Hausarzt hatte den Tumor nun bioptisch als ulzeriertes Plattenepithelkarzinom (PEK) mit perineuraler Ausbreitung histologisch gesichert und den Patienten unserem Klinikum zugewiesen. Der Patient zeigte sich in einem altersentsprechend guten Allgemeinzustand (ECOG-Status 0). An relevanten Vorerkrankungen war ein arterieller Hypertonus bekannt sowie ein ca. 7 Jahre zuvor diagnostiziertes lymphogen metastasiertes Urothelkarzinom der Harnblase (pT2a, pN1 [1/26 LK], cM0; high-grade), welches mittels bilateraler pelviner Lymphadenektomie und radikaler Zystoprostatovesikulektomie mit Anlage einer Ileum-Neoblase primär operativ versorgt wurde. Im Rahmen der histologischen Aufarbeitung wurde noch ein gering drüsig wachsendes Adenokarzinom der Prostata diagnostiziert. Der Patient erhielt eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin, welche jedoch nach 4 Zyklen aufgrund einer akuten Niereninsuffizienz und Panzytopenie abgebrochen werden musste. Posttherapeutisch bestand eine chronische Niereninsuffizienz im Stadium III (GFR 30). Ein Tumorrezidiv ist im weiteren Verlauf nicht aufgetreten. Die Dauermedikation besteht aus Candesartan 8 mg/d und Natriumhydrogencarbonat 500 mg 3×/d.

Diagnostik

Klinisch zeigte sich fronto-parietal mittig ein ca. 8,0 × 5,5 cm großer Tumor mit zentraler, ca. 6,0 × 4,0 cm messender Ulzeration, ohne Anzeichen einer Infektion oder einer aktiven Blutung ([Abb. 1] a,b).

Abb. 1 Ausgedehntes Plattenepithelkarzinom rechts frontoparietal mittig mit Schädelkalotteninfiltration des Os parietale und Einbruch nach intrakraniell, mit Kontakt zur angrenzenden Dura ([Abb. 1] a,b: Klinik, c: MRT).

Die extern durchgeführte Histologie des Exzidats zeigte ein ulzeriertes, mäßig bis gering differenziertes, leicht verhornendes Plattenepithelkarzinom mit fokaler perineuraler Ausbreitung ([Abb. 2]).

Abb. 2 Ulzeriertes, mäßig bis gering differenziertes, leicht verhornendes Plattenepithelkarzinom mit fokaler perineuraler Ausbreitung (Excochleat; HE, 1:100).

Das komplettierende Staging (CT Schädel bis Becken) ergab keinen Anhalt für eine lymphogene oder hämatogene Metastasierung. Es zeigte sich ein exulzerierter Tumor frontoparietal mittig, mit durchgehender Infiltration der angrenzenden Schädelkalotte und intrakraniellem Einbruch. Ein ergänzendes MRT zeigte, korrelierend zur CT, den Tumor mit Infiltration der Schädelkalotte und konsekutiver Osteolyse des Os parietale rechts sowie Ausläufern bis an die Dura rechts hochfrontal im Bereich des Gyrus frontalis superior, wobei eine Durainfiltration nicht sicher ausgeschlossen werden konnte ([Abb. 1] c).

Therapie und Verlauf

Die erhobenen Befunde wurden in unserem interdisziplinären Tumorboard vorgestellt und die Therapieoptionen (primäre operative Resektion vs. Strahlentherapie vs. medikamentöse Systemtherapie) diskutiert. Nach Nutzen-/Risikoabwägung in Anbetracht des lokal fortgeschrittenen Befundes und des damit einhergehenden deutlich erhöhten Rezidiv- und Metastasierungsrisikos wurde zunächst die Einleitung einer Systemtherapie mit dem PD1-Antikörper Cemiplimab und erst im weiteren Verlauf die operative Resektion empfohlen.

Nach ausführlicher Aufklärung des Patienten und Ausschluss von absoluten Kontraindikationen wurde die Therapie mit dem PD1-Antikörper Cemiplimab (350 mg i.v. im 3-wöchentlichen Intervall) eingeleitet. Die Therapie mit Cemiplimab wurde komplikationslos, ohne Auftreten von immunvermittelten Nebenwirkungen, vom Patienten vertragen. Zur vierten Therapieapplikation zeigte sich der Tumor klinisch nahezu vollständig regredient ([Abb. 3]). Das erneut veranlasste MRT zeigte die vorbekannte Raumforderung deutlich verringert, mit konstantem Kalottendefekt, ohne Anhalt für eine Durainfiltration. Nach erneuter Falldemonstration in unserem interdisziplinären Tumorboard wurde die Resektion des Restbefundes mit anschließender Rekonstruktion des Hirnschädels empfohlen.
Es erfolgte eine interdisziplinäre operative Versorgung unter Einbeziehung der Kollegen der Neurochirurgie und der plastischen Chirurgie. Der residuale Befund und die destruierte Schädelkalotte wurden reseziert, die Hirnhäute mittels Duraplastik rekonstruiert und der Knochendefekt durch Implantation von Polymethylmethacrylate (PMMA) mit Gentamycin verschlossen ([Abb. 4]). Es verblieb ein Weichteildefekt von 6 cm im Durchmesser, der schließlich mittels zwei Scalprotationslappen gedeckt werden konnte.

Abb. 3 Residueller Befund nach 4 Zyklen Cemiplimab. Narbige Einsenkung deutlich unter das Hautniveau mit kleinster Kruste.

Abb. 4 a–c Interdisziplinäre operative Versorgung des residuellen Befundes mit Resektion der Haut und destruierten Schädelkalotte, Rekonstruktion der Hirnhäute mittels Duraplastik, Rekonstruktion des Hirnschädels mittels Implantation von Palacos und Defektverschluss mittels großflächiger Verschiebe-Rotations-Plastik.

Der postoperative Verlauf gestaltete sich komplikationslos, sodass der Patient am 7. postoperativen Tag in gutem Allgemeinzustand in die Häuslichkeit entlassen werden konnte. Die histologische Aufarbeitung des Resektats ergab keinen Anhalt für vitale Tumorreste. Es zeigten sich eine hochgradige Fibrose sowie Fremdkörperriesenzellgranulome. Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen wiesen Zytokeratine (Panzytokeratinmarker) im regulären Epithel sowie im Bereich der Fremdkörperriesenzellgranulome nach ([Abb. 5]). 6 Monate postoperativ ergab sich erfreulicherweise kein Anhalt für ein Lokalrezidiv oder Metastasen ([Abb. 6]).

Abb. 5 a–c Haut und Unterhaut mit anhängenden Knochenanteilen mit hochgradiger chronischer Entzündung, Fibrose/Vernarbung und teils fremdkörperriesenzelliger Reaktion in der Tiefe. Immunhistochemisch lediglich Nachweis von avitalen Keratinresten (Panzytokeratinmarker) (HE ×20, ×40, Immunhistochemie).

Abb. 6 Klinischer Befund 6 Monate nach erfolgter operativer Versorgung, ohne Anhalt für Lokalrezidiv oder Metastasen.

Diskussion

Das kutane Plattenepithelkarzinom ist nach dem Basalzellkarzinom der zweithäufigste maligne Hauttumor und stellt 20% aller nicht-melanozytären Hauttumoren dar. Die Inzidenz ist in den letzten Jahren deutlich angestiegen. Der überwiegende Anteil tritt in chronisch UV-exponierter Haut auf. Bei der Pathogenese spielen neben der UV-Strahlung auch chemische Karzinogene, wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe und Arsen, sowie bestimmte Papillomvirustypen bei Immunsupprimierten eine Rolle. Kutane Plattenepithelkarzinome weisen eine sehr hohe Tumormutationslast auf, wobei das Tumorsuppressorgen p53 eine relevante Treibermutation darstellt. Die Metastasierungsrate liegt bei ca. 5%, wobei der Anteil bei bestimmten Subgruppen wie Immunsupprimierten deutlich höher liegt (20%) [1].

Bis 2019 war die Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms, welches durch eine Operation und/oder Strahlentherapie nicht kurativ behandelbar war, nicht standardisiert. Es wurden verschiedene, i.d.R. platinbasierte Chemotherapien oder EGFR („epidermal growth factor receptor“)-Inhibitoren alleine oder in Kombination eingesetzt, z.T. in Kombination mit einer Strahlentherapie, wobei Ansprechraten von bis zu 60% erzielt werden konnten, allerdings mit einer limitierten medianen Ansprechdauer von 3–8 Monaten und einem fehlenden Überlebensbenefit [2]. In Anbetracht der therapieassoziierten hohen Toxizität kommt erschwerend hinzu, dass Patienten mit diesem Krankheitsbild i.d.R. älter und multimorbide sind und dadurch die Verabreichung dieser Systemtherapien nur eingeschränkt möglich ist. Ein grundlegender Wandel trat 07/2019 mit der Zulassung von Cemiplimab (Libtayo) ein. Es handelt sich hierbei um einen monoklonalen Antikörper, der gegen das Transmembranprotein „Programmed cell death protein 1“, kurz PD-1-Rezeptor, gerichtet ist. Die Aktivierung dieses Rezeptors durch PD-L1 fördert die immunologische Toleranz gegenüber körpereigenem Gewebe, indem sie die Aktivität und Vermehrung zytotoxischer T-Zellen dämpft. Die Hemmung dieses Rezeptors führt daher zur erhöhten Aktivität des Immunsystems gegen das Tumorgewebe, aber auch gegen körpereigenes Gewebe. Letzteres erklärt die autoimmunen Nebenwirkungen, die unter dieser Therapie beschrieben sind und prinzipiell jedes Organ wie Haut, Darm, Schilddrüse, Hypophyse, Leber und Lunge betreffen können.

Cemiplimab zeigte in den bisher durchgeführten Studien eine Gesamtansprechrate von fast 60 %, wobei ein komplettes Ansprechen bei ca. 17 % der Patienten erzielt werden konnte. Die Krankheitskontrollrate liegt bei ca. 76 %. Bei den Patienten, deren Tumor auf Cemiplimab anspricht, zeigt sich ein anhaltendes Therapieansprechen. In der klinischen Phase-2-Studie wurden die mediane Ansprechdauer sowie das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht.

Schwere immunvermittelte Nebenwirkungen traten bei ca. 13 % der Patienten auf, und ca. 11 % der Patienten mussten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen, sodass die Toxizität akzeptabel erscheint [3].

In aktuell laufenden klinischen Studien wird der Einsatz von PD1-Antikörpern bei lokal fortgeschrittenen sowie lokoregionär metastasierten Plattenepithelkarzinomen im Rahmen von neoadjuvanten und adjuvanten Therapiekonzepten geprüft. Insbesondere der kurzzeitigere Einsatz dieser Therapien könnte zur besseren Compliance und Tolerabilität für die betroffenen Patienten beitragen. Wie in unserem Fall exemplarisch dargestellt, war der kurzzeitige Einsatz von Cemiplimab, trotz des hohen Alters und der relevanten Ko-Morbiditäten unseres Patienten, komplikationslos möglich. Die notwendige anschließende operative Versorgung war nur im Rahmen einer interdisziplinären Kooperation im Hinblick auf die Tumorlokalisation mit intrakranieller Invasion möglich. Hierbei war vordergründig, dass bei der Knochen- und Weichteilrekonstruktion im Bereich des behaarten Kopfes die Wiederherstellung der Form, der Funktion und der Ästhetik angestrebt werden sollte. Der Knochendefekt musste in diesem Fall wiederhergestellt werden, um einen adäquaten Schutz des Schädelinhalts zu sichern. Da es sich um eine offene, kontaminierte Wunde handelte, musste die Anwendung von Fremdkörpermaterial minimiert werden, um eine lokale Infektion zu vermeiden. Der PMMA-Spacer stellt einen guten Kompromiss in diesen Fällen dar, da der Totraum komplett plombiert werden kann und die Addition von Antibiotika den Biofilm bekämpft [4]. Die Fixierung der Plombe erfolgte lediglich durch die Weichteile, um weiterhin das Anbringen von Fremdkörpermaterial zu vermeiden. Bezüglich der Weichteildeckung ist im Bereich des behaarten Kopfes die Anwendung von lokalem Gewebe stets zu bevorzugen, um optimale ästhetische Ergebnisse zu erzielen [5]. In diesem Fall konnte die Wunde zusammen mit dem PMMA-Spacer ausreichend mit zwei Rotationslappen gedeckt werden, mit optimalen ästhetischen Ergebnissen.

Interessenkonflikt

Prof. F. Meier has received travel support or/and speaker’s fees or/and advisor’s honoraria by Novartis, Roche, BMS, MSD, Pierre Fabre and Sanofi and research funding from Novartis and Roche.

• Literatur

• 1 Leiter U, Keim U, Eigentler T. et al. Incidence, Mortality, and Trends of Nonmelanoma Skin Cancer in Germany. J Invest Dermatol 2017; 137: 1860-1867
• 2 Gellrich FF, Hüning S, Beissert S. et al. Medical treatment of advanced „cutaneous squamous-cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33: 38-43
• 3 Migden MR, Khushalani NI, Chang ALS. et al. Cemiplimab in locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma: results from an open-label, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2020; 21: 294-305
• 4 Kumar A, Seenivasan MK, Inbarajan A. A Literature Review on Biofilm Formation on Silicone and Poymethyl Methacrylate Used for Maxillofacial Prostheses. Cureus 2021; 13: e20029
• 5 Bradford BD, Lee JW. Reconstruction of the Forehead and Scalp. Facial Plast Surg Clin North Am 2019; 27: 85-94

Publication History

Article published online:
22 July 2022