Schlüsselwörter Brustkrebs - Zertifizierung - Ergebnisqualität - versorgungsnahe Daten - Versorgungsforschung
Einleitung
Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau in Deutschland. So sind im Jahr 2019 laut Robert Koch-Institut 71375 Neuerkrankungen bei Frauen (ICD-10 C50 Bösartige Neubildung
der Brustdrüse) zu verzeichnen, und die jährliche standardisierte Inzidenzrate (pro 100000 Personen, ESR) war 114,6 bei Frauen und 1,2 bei Männern [1 ]. Zusätzlich werden jährlich ca. 6000 Neudiagnosen eines Carcinoma in situ (DCIS) dokumentiert. Somit erkrankt ca. jede 8. Frau im Laufe ihres
Lebens an Brustkrebs. Das Outcome dieser sehr großen Population hat somit für die Gesamtbevölkerung hohe ökonomische und gesundheitspolitische Relevanz. Das aktuelle 5-Jahres-Gesamtüberleben war
88% für Frauen und 84% bei Männern [2 ]. Seit 1990 sank für Brustkrebspatient*innen die Mortalitätsrate stetig, am meisten
für Frauen zwischen dem 55. und 69. Lebensjahr [2 ]. Dies ist auch die Altersgruppe, bei der zwischen 2005 und 2009 das
flächendeckende Mammographie-Screening eingeführt wurde, wodurch im Vergleich zur Ära vor dem Screening weniger fortgeschrittene Tumoren und stattdessen häufiger kleinere Tumoren und
Carcinoma-in-situ-Fälle diagnostiziert wurden [2 ].
Durch Fortschritte in der Brustkrebstherapie konnte die Chance von Langzeitüberlebenden relevant erhöht werden. Insbesondere in der letzten Dekade wurden personalisierte, zielgerichtete und
multimodale Therapien in Abhängigkeit von der Tumorbiologie eingeführt. Die systemische Therapie des Mammakarzinoms hängt vom intrinsischen Subtyp ab. Der (Steroid-)Hormonrezeptorstatus, der
HER2/neu-Rezeptor-Status, das Grading und auch der Proliferationsmarker Ki-67 sind entscheidend für das individualisierte therapeutische Vorgehen. Prognose- und prädiktive Faktoren bestimmen die
Therapiewahl. Neben der Tumorbiologie ist das Stadium der Erkrankung entscheidend für das Überleben. Nicht nur beim frühen Mammakarzinom, auch in der metastasierten Situation gab es große
Fortschritte. Mit zielgerichteten Therapien kann häufig eine Chronifizierung der Erkrankung erreicht werden. Diese hat neben der Lebensverlängerung das Ziel, die Lebensqualität durch gut
verträgliche Therapien zu erhalten.
Zertifizierungsprogramme wurden eingerichtet, um das Ziel des Nationalen Krebsplanes für Krebspatient*innen umzusetzen, eine qualitativ hochwertige evidenzbasierte leitliniengerechte
Therapie zu erhalten, um damit das Überleben zu verbessern. In Deutschland werden vornehmlich organspezifische Zertifizierungsprogramme von der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG) angeboten.
Diese Zertifizierung kann unabhängig von einer Zertifizierung nach ISO (z. B. DIN EN ISO 9001) erfolgen und sollte mit dieser nicht vermengt werden, da bei ISO keine inhaltlich onkologischen
Qualitätsparameter evaluiert werden. Die DKG führte die Zertifizierung von Brustkrebszentren im Jahr 2003 ein [3 ]. Aktuell
gibt es 248 DKG-zertifizierte Brustkrebszentren [4 ]. Frühere Studien zeigten differierende Ergebnisse bezüglich des
Outcomes von Patient*innen, die in zertifizierten Brustkrebszentren therapiert wurden, im Vergleich zur Behandlung in nicht zertifizierten Kliniken [5 ]
[6 ]
[7 ]. Limitationen dieser früheren Publikationen sind die regionale Beschränkung, das limitierte Zeitfenster und die geringen Fallzahlen.
Unsere hier vorgestellte Analyse untersucht an einem großen Gesamtkollektiv Unterschiede im Überleben bei Patient*innen, die in DKG-zertifizierten Brustkrebszentren behandelt wurden, versus
Patient*innen, die in nicht zertifizierten Kliniken versorgt wurden, mit der Hypothese, dass Patient*innen von einer Therapie in zertifizierten Zentren profitieren.
Material und Methoden
WiZen-Studie
Im Rahmen der Kohortenstudie zur „Wirksamkeit der Versorgung in onkologischen Zentren“ (WiZen) wurde untersucht, ob DKG-zertifizierte Krebszentren gegenüber nicht DKG-zertifizierten
Krankenhäusern in Deutschland Vorteile hinsichtlich des Überlebens von Patient*innen mit verschiedenen Krebserkrankungen aufweisen. Das Projekt wurde vom Innovationsfonds des Gemeinsamen
Bundesausschusses (G-BA) gefördert (Förderkennzeichen 01VSF17020). Dabei wurden Patient*innen mit Brustkrebs, Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Kopf- und
Halstumoren, Hirntumoren oder gynäkologischen Tumoren betrachtet. Nachfolgend werden die Ergebnisse für Patient*innen mit Brustkrebs vorgestellt.
Datengrundlage
Datengrundlage waren einerseits bundesweite, anonymisierte Abrechnungsdaten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) für AOK-Versicherte für den Untersuchungszeitraum 2006–2017,
bereitgestellt durch das Wissenschaftliche Institut der AOK (WIdO). Leistungs- und Stammdaten aus den Leistungsbereichen Versicherten-Stammdaten nach § 284 SGB V, ambulante Versorgung (§ 295
SGB V), stationäre Versorgung (§ 301 SGB V) und Arzneimittelverordnungen (§ 300 Abs. 1 SGB V) wurden für Analysen sektorenübergreifend zusammengeführt. Zur Bestimmung inzidenter
Krebserkrankungen wurde eine Phase mit Diagnosefreiheit in den Jahren 2006–2008 verwendet, sodass der Zeitraum 2009–2017 für Analysen zur Verfügung stand.
Datengrundlage bildeten andererseits anonymisierte Daten der Klinischen Krebsregister (KKR) Brandenburg, Dresden, Erfurt und Regensburg. Der gepoolte Datensatz umfasste die Erstdiagnosen
des Zeitraumes 2006–2017 mit personenbezogenen Informationen sowie erkrankungsspezifischen Daten. Zur besseren Vergleichbarkeit mit den Analyseergebnissen der GKV-Daten wurde das
Auswertekollektiv auf die Diagnosejahre 2009 bis 2017 beschränkt.
Zusätzlich zu den GKV- und KKR-Daten wurden Strukturmerkmale der Kliniken aus den öffentlich zugänglichen strukturierten Qualitätsberichten nach § 136 SGB V sowie Daten zur
DKG-Zertifizierung von Krankenhäusern inklusive der Zeiträume der Zertifizierung verwendet. Im Rahmen der hier vorgestellten Ergebnisse wurden als Interventionsgruppe Patient*innen mit
Behandlung in von der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) zertifizierten Zentren (Organkrebszentren und Onkologische Zentren) berücksichtigt.
Die Daten wurden jeweils auf Patienten- und Krankenhausebene anonymisiert und verschlüsselt übertragen. Die Pseudonymisierung auf beiden Ebenen wurde vom WIdO sowie den datenliefernden KKR
durchgeführt und anschließend am Zentrum für Evidenzbasierte Gesundheitsversorgung (ZEGV) der Hochschulmedizin Dresden sowie dem Tumorzentrum Regensburg (TZR) am Zentrum für Qualitätssicherung
und Versorgungsforschung der Universität Regensburg ausgewertet. Die WiZen-Studie wurde von der Ethikkommission der TU Dresden genehmigt (Referenznummer: EK95022019) und bei ClinicalTrials.gov
registriert (ID: NCT04334239). Die Datenverarbeitung und -analyse erfolgte in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und der Datenschutz-Grundverordnung der Europäischen
Union.
Ein- und Ausschlusskriterien
Eingeschlossen wurden Patient*innen mit Diagnosealter von mindestens 18 Jahren und Erstdiagnose Brustkrebs (ICD-10-GM: C50, D05; vgl. [8 ]) in den Jahren 2009–2017. Die Auswahl der ICD-10-Ziffern wurde durch klinische Expertengremien festgelegt. Patient*innen mit identischem Erstdiagnose- und Sterbedatum
sowie solche mit fehlenden bzw. unplausiblen Angaben zu Confoundern wurden ausgeschlossen. Weitere Ausschlüsse erfolgten in den GKV-Daten für Patient*innen ohne durchgängige Versicherung bei
der AOK, ohne stationäre Hauptdiagnose (ICD-10-GM) der betrachteten Entität sowie bei Indexbehandlung in einer Klinik innerhalb eines Jahres vor Erteilung des DKG-Zertifikats. Als
Indexbehandlung wurde die erste entitätsspezifische, stationäre Behandlung mit Haupt- oder Nebendiagnose der jeweiligen Entität definiert.
Endpunkte
Primärer Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit ab Indexbehandlung (für GKV-Daten) bzw. Erstdiagnose (für KKR-Daten). Als Erstdiagnose galt das Datum der ersten histologischen Sicherung,
ohne als Rezidiv registrierte Diagnosen (KKR). Überlebenszeiten von Patient*innen ohne Todesdatum oder mit Todesdatum nach 2017 wurden als rechts-zensiert zum Ende des Beobachtungszeitraums am
31.12.2017 behandelt. Lag in den KKR-Daten für Patient*innen ohne Todesdatum ein letztes bekanntes Datum mit Lebt-Meldung bis 2017 vor, wurde dieses zur Rechts-Zensierung genutzt. Die mittlere
Follow-up-Zeit wurde anhand der reversen Kaplan-Meier-Methode geschätzt [9 ].
Umzüge von Patient*innen hatten in den bundesweiten GKV-Daten keinen Einfluss auf die Vollständigkeit von Angaben. In Krebsregistern erfolgt bei Wegzug eines Patienten in das Einzugsgebiet
eines anderen Registers eine Übermittlung der klinischen Daten im Rahmen des registerübergreifenden Datenaustausches.
Als weiterer Endpunkt wurde das rezidivfreie Überleben betrachtet. Hierbei kamen zum Ereignis „Tod“ lokale, regionäre und Fernmetastasenrezidivereignisse hinzu. Bei zeitlich
aufeinanderfolgenden Ereignissen wurde das erste Rezidivereignis berücksichtigt. Eine eindeutige Identifikation von Rezidivereignissen war nur in den KKR-Daten möglich, sodass rezidivfreies
Überleben nur für KRK-Daten bestimmt wurde.
Intervention
Als Intervention wurde die Behandlung in einem DKG-zertifizierten Zentrum festgelegt. Patient*innen mit Erstbehandlung in einer zu diesem Zeitpunkt zertifizierten Klinik bildeten die
Interventionsgruppe und die übrigen die Kontrollgruppe. Diese stellt eine sogenannte komplexe Intervention dar [10 ]. Als
Erstbehandlung galt, falls dokumentiert, der Zeitpunkt der Resektion bei Hauptdiagnose der jeweiligen Entität, ansonsten der erste Aufenthalt. Für die KKR-Daten wurde der
DKG-Zertifizierungsstatus der behandelnden Klinik zum Zeitpunkt der Erstdiagnose genutzt, sofern das Institutionskennzeichen vorlag. Andernfalls wurde die von allen Registern zur Verfügung
gestellte fallbezogene Variable „Zentrumsbehandlung ja“ verwendet, die als Basis für die von den Registern zur Verfügung gestellten Audit-Auswertungen zu den regelmäßig erhobenen Kennzahlen
dienen. Für Krankenhausverbünde und Krankenhäuser mit mehreren Standorten, wurde, da eine direkte Zuordnung nicht möglich war, sämtlichen Krankenhäusern/Standorten der Status als
DKG-zertifizierte Klinik zugewiesen, sofern ein Haus diesen Status innehatte.
Risikoadjustierung
Zur Risikoadjustierung der geschätzten Zentreneffekte wurden auf Ebene der Patient*innen das gruppierte Alter, das Geschlecht, das Jahr der Diagnose bzw. der Indexbehandlung und die
Erkrankungsschwere als Einflussgrößen einbezogen. Die Erkrankungsschwere wurde für die GKV-Daten anhand der Variablen Fernmetastasen, weitere onkologische Erkrankungen und Komorbiditäten
operationalisiert. Für die KKR-Daten wurde die Erkrankungsschwere anhand der Variablen invasive Karzinome vs. Carcinoma in situ, Stadium (UICC), Grading, Lymphgefäß-/Veneninvasion, Hormon- und
HER2/neu-Rezeptorstatus operationalisiert. Die entitätsspezifische Auswahl der Komorbiditäten erfolgte gemäß Elixhauser et al. [11 ] und unter Einbezug klinischer Expertise. Auf Ebene der Krankenhäuser wurde für die GKV-Daten die Bettenzahl, die Funktion als Universitätsklinikum und/oder
Lehrkrankenhaus sowie die Trägerschaft des Krankenhauses aus den Strukturierten Qualitätsberichten berücksichtigt. Im Rahmen des Projekts wurden verschiedene Modelle mit sukzessive zunehmender
Variablenzahl gebildet. In der vorliegenden Publikation werden ausschließlich die vollständig adjustierten Modelle (d. h. inklusive aller möglichen Variablen) gezeigt. Eine komplette Übersicht
aller Varianten der Risikoadjustierung kann dem Abschlussbericht entnommen werden [8 ].
Statistische Auswertung
Zur Schätzung der Zentreneffekte unter Berücksichtigung der Effekte von möglichen erklärenden Variablen/Confoundern wurde das Gesamtüberleben mittels multivariabler Cox-Regression
modelliert und daraus abgeleitete Hazard Ratios inkl. 95%-Konfidenzintervalle berichtet. Durch den Einbezug eines Random-Effects auf Ebene der Krankenhäuser innerhalb der GKV-Daten ermöglichen
Cox-Modelle zudem die Abbildung möglicher Korrelation von Patientenoutcomes innerhalb der Kliniken [12 ]. Diese Modelle
werden als Cox-Modelle mit Shared Frailty bezeichnet.
Ergebnisse
Beschreibung der betrachteten Population
Die Stichprobe umfasste 143720 (GKV-Daten) bzw. 59780 (KKR-Daten) Patient*innen mit Brustkrebs, die in 1010 Krankenhäusern behandelt wurden (280 DKG-zertifiziert, 730 nicht
DKG-zertifiziert). 63,5% (n = 91269, GKV-Daten) bzw. 66,7% (n = 39859, KKR-Daten) der Patient*innen wurden in DKG-zertifizierten Brustkrebszentren behandelt ([Tab. 1 ], [Abb. 1 ]). Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen zertifizierten und
nicht zertifizierten Häusern hinsichtlich der Patientenmerkmale (Alter, Geschlecht, klinische Charakteristika) festgestellt. Allerdings war der Anteil unbekannter Werte in der Dokumentation
für die KKR in zertifizierten Häusern durchgängig geringer als für nicht zertifizierte Häuser. Bezüglich der Klinikmerkmale wiesen größere Häuser eher Zertifikate als kleine Kliniken vor. Ein
eventueller Überlebensvorteil in DKG-zertifizierten Häusern musste daher insbesondere unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Klinikmerkmale betrachtet werden.
Tab. 1
Analysepopulationen (Brustkrebs – C50/D05) zertifiziert/nicht zertifiziert, Anzahl und prozentual nach Merkmalsgruppe für alle betrachteten Entitäten und
Datenquellen.
Untersuchungseinheit
Merkmal
GKV-Daten
KKR-Daten
Zentrumsbehandlung
ja
nein
ja
nein
– = Wert nicht zu bestimmen für die jeweilige Datenquelle; k. A. = keine Angabe
Patient*innen
Gesamt (n)
91269
52451
39859
19921
Alter 18–59 J. (%)
33,4
30,2
42,9
39,5
Alter 60–79 J. (%)
51,1
49,6
46,3
47,3
Alter 80+ J. (%)
15,6
20,2
10,7
13,2
Geschlecht weiblich (%)
99,1
98,8
99,2
99,0
Fernmetastase C78/C79 (%)
13,4
11,6
7,2
6,7
in situ D05 (%)
8,7
7,1
9,3
8,4
Onkologische Zweiterkrankung (%)
16,3
15,9
–
–
Grading G1/2 (%)
–
–
65,1
64,2
Grading G3/4 (%)
–
–
24,6
23,4
Grading GX/kA (%)
–
–
10,2
12,4
Lymphgefäßinvasion L0 (%)
57,2
51,4
Lymphgefäßinvasion L1 (%)
–
–
23,3
23,8
Lymphgefäßinvasion LX/k. A. (%)
–
–
19,5
24,8
Veneninvasion V0 (%)
–
–
76,2
70,2
Veneninvasion V1/2 (%)
–
–
3,5
4,1
Veneninvasion VX/k. A. (%)
–
–
20,3
25,7
Hormonrezeptorstatus positiv (%)
–
–
84,0
75,1
Hormonrezeptorstatus negativ (%)
–
–
10,0
5,8
Hormonrezeptorstatus k. A. (%)
–
–
6,0
19,0
HER2/neu-Status gesamt positiv (%)
–
–
13,4
11,9
HER2/neu-Status gesamt negativ (%)
–
–
80,7
76,0
HER2/neu-Status gesamt k. A. (%)
–
–
5,8
12,1
Kliniken
Gesamt (n)
280
730
–
–
1–299 Betten (%)
21,8
64,5
–
–
300–499 Betten (%)
32,1
24,2
–
–
500–999 Betten (%)
30,7
10,1
–
–
1000+ Betten (%)
15,4
1,1
–
–
Abb. 1
Flowchart der Ein- und Ausschlüsse nach Datenquelle.
Im Zeitraum 2009 bis 2017 war ein Anstieg des Anteils der in DKG-zertifizierten Zentren behandelten Patient*innen mit Brustkrebs von 57,4% auf 67,8% (GKV-Daten), bzw. von 59,0% auf 64,4%
zu verzeichnen (KKR-Daten, [Abb. 2 ]).
Abb. 2
Anteil zentrumsbehandelter Patient*innen (Brustkrebs – C50/D05) im Zeitverlauf nach Datenquelle.
Gesamtüberleben
Die mittlere Follow-up-Zeit im Gesamtkollektiv betrug 3,4 Jahre (Median 3,1). Im Kollektiv der in DKG-zertifizierten Zentren behandelten Patienten ergab sich eine mittlere Follow-up-Zeit
von 3,5 Jahren (Median 3,2), im Kollektiv der in nicht DKG-zertifizierten Krankenhäusern behandelten Patienten 3,2 Jahre (Median 2,8).
Das unadjustierte Gesamtüberleben von Patient*innen mit Brustkrebs lag für beide Datenquellen nach Behandlung in zertifizierten Zentren deutlich über den Raten für Patient*innen ohne
Indexbehandlung in zertifizierten Zentren ([Abb. 3 ]; GKV mit Zentrumsbehandlung: 5-Jahres-Überlebensrate = 85,5%,
95%-KI = [85,2%–85,7%] vs. ohne Zentrumsbehandlung: Rate = 80,6%, 95%-KI = [80,2%–80,9%]; KKR: 5-Jahres-Überlebensrate 79,0% [78,4%–79,6%] vs. 73,7% [72,7%–74,7%].
Abb. 3
Gesamtüberleben Patient*innen (Brustkrebs – C50/D05) nach Zentrumsstatus und Datenquelle.
Die Punktschätzwerte inklusive der zugehörigen Konfidenzintervalle der adjustierten Hazard-Ratios für die Zentreneffekte auf das Gesamtüberleben lagen sowohl für GKV- als auch die
KKR-Daten unterhalb von 1 ([Tab. 2 ]; GKV: HR = 0,77, 95%-KI = [0,74–0,81]; KKR: HR = 0,88, 95%-KI = [0,85–0,92]). Für beide
Gesamtkohorten waren somit signifikante Überlebensvorteile von 23 (GKV-Daten) bzw. 12 Prozent (KKR-Daten) für Patient*innen in DKG-zertifizierten Zentren nachzuweisen.
Tab. 2
Geschätzte Zentreneffekte (Brustkrebs – C50/D05) nach Datengrundlage, betrachteter (Sub-)Gruppe und Endpunkt.
Datenquelle
(Sub-)Gruppen
Endpunkt
HR
95%-KI
HR = Hazard Ratio, KI = 95%-Konfidenzintervall, p-Wert: *p < 5%, **p < 1%, ***p < 0,1%, DCIS = duktales Carcinoma in situ
1 ohne Adjustierung
2 adjustiert für Alter, Geschlecht, Fernmetastase, andere onkologische Erkrankung, Elixhauser-Komorbiditäten, Bettenzahl des Krankenhauses, Lehrkrankenhaus,
Universitätsklinik, Trägerschaft des Krankenhauses, Jahr der Indexbehandlung – dummy-codiert (Basis: GKV-Daten)
3 adjustiert für Geschlecht, Diagnosealter, Diagnosejahr, Diagnose ICD-10, UICC-Stadium, Grading, Lymphgefäßinvasion, Veneninvasion, Hormonrezeptorstatus,
HER2/neu-Rezeptorstatus (Basis: KKR-Daten)
GKV1
Gesamt
Gesamtüberleben
0,63***
(0,59–0,67)
GKV2
Gesamt
Gesamtüberleben
0,77***
(0,74–0,81)
KKR1
Gesamt
Gesamtüberleben
0,75***
(0,72–0,78)
KKR3
Gesamt
Gesamtüberleben
0,88***
(0,85–0,92)
GKV2
KH mit 1–299 Betten
Gesamtüberleben
0,66***
(0,60–0,73)
GKV2
KH mit 300–499 Betten
Gesamtüberleben
0,78***
(0,73–0,84)
GKV2
KH mit 500–999 Betten
Gesamtüberleben
0,82***
(0,76–0,88)
GKV2
KH mit 1000+ Betten
Gesamtüberleben
0,94
(0,80–1,10)
KKR3
UICC-Stadium 0 DCIS
Gesamtüberleben
0,80
(0,62–1,04)
KKR3
UICC-Stadium I–III
Gesamtüberleben
0,83***
(0,78–0,88)
KKR3
UICC-Stadium IV
Gesamtüberleben
1,02
(0,94–1,11)
KKR3
UICC-Stadium 0 DCIS mit R0-Resektion
rezidivfreies Überleben
0,97
(0,76–1,23)
KKR3
UICC-Stadium I–III mit R0-Resektion
rezidivfreies Überleben
0,78***
(0,74–0,82)
Zur Überprüfung möglicher Effektmodifikationen durch die Größe des behandelnden Krankenhauses wurden stratifizierte Analysen nach Bettenzahl (1–299, 300–499, 500–999, 1000+) auf Basis der
GKV-Daten durchgeführt ([Tab. 2 ]). Mit Ausnahme der Gruppe 1–299 Betten ergaben sich hierbei überlappende 95%-Konfidenzintervalle
der geschätzten Hazard-Ratios des Zentrumsstatus, wobei alle Punktschätzer unterhalb von 1 lagen und eine mögliche Effektmodifikation somit die Grundaussage nicht beeinträchtigt. Zusätzlich
wurden für KKR-Daten untersucht, inwiefern die Zertifizierungseffekte abhängig von der Erkrankungsschwere (UICC-Stadium) sind und ob sich die Ergebnisse für das Gesamtüberleben auch auf das
rezidivfreie Überleben übertragen lassen. Der Überlebensvorteil durch Behandlung in Zentren war deutlicher unter den Patient*innen mit lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen Stadien
(I–III) gegenüber den Patient*innen mit fortgeschrittenem Stadium IV. So zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil in den Stadien I–III (HR = 0,89; 95%-KI = [0,85–0,93]), nicht aber
unter den primär fernmetastasierten Patient*innen im Stadium IV (HR = 1,02; 95%-KI = [0,94–1,11]).
Rezidivfreies Überleben
Das rezidivfreie Überleben wurde unter den nicht primär fernmetastasierten Patient*innen mit R0-Resektion anhand der KKR-Daten untersucht. Die beobachteten Effekte waren dabei noch
deutlicher als für das Gesamtüberleben (HR = 0,78; 95%-KI = [0,74–0,82]). Subgruppenanalysen der KKR-Daten zeigten vergleichbare Schätzer für das Gesamtüberleben für Kollektive unter
Einschluss von Patienten mit und ohne fehlende Angaben zur Stadiengruppe. Weitere Analyseergebnisse für alle Modellspezifikationen finden sich im WiZen-Abschlussbericht [8 ].
Subgruppenanalysen
Die Schätzergebnisse auf Basis der GKV-Daten blieben robust gegenüber Stratifizierungen nach Geschlecht (männlich/weiblich), anderen onkologischen Erkrankungen (ja/nein),
Einzelkrankenhaus/Krankenhausverbund, Fernmetastasen (ja/nein), Tumorresektion (ja/nein) und Anzahl der Krankenhausbetten (< 500/> = 500) (Online-Supplement Tab.
S1 ). Die im KKR-Gesamtkollektiv beobachteten signifikanten Überlebensvorteile bestätigten sich in den meisten Subgruppenanalysen, mit Ausnahme von Patienten mit männlichem Geschlecht,
Diagnosealter unter 50 Jahren, Stadium IV, negativem Hormonrezeptorstatus und positivem HER2/neu-Rezeptorstatus ([Tab. 2 ], Online-Supplement Tab. S1 ). Darüber hinaus war der Zertifizierungseffekt in DKG-zertifizierten Zentren mit einer längeren Dauer der Zertifizierung stärker ausgeprägt:
Während das geschätzte HR für Brustkrebszentren, die seit weniger als einem Jahr zertifiziert sind, 0,82 (95%-KI = [0,75–0,89]) betrug, lag das HR für Zentren, die seit 5 oder mehr Jahren
zertifiziert sind, bei 0,74 (95%-KI = [0,71–0,78]) (Online-Supplement Tab. S2 ).
Diskussion
Der im Jahr 2008 eingeführte Nationale Krebsplan zielt auf die Weiterentwicklung der Krebsfrüherkennung und Patientenorientierung mit Optimierung der onkologischen Versorgungsstrukturen und
deren Qualitätssicherung ab. Bisher lagen nur regionale Analysen zum Brustkrebs aus Deutschland vor, die auf einen Überlebensbenefit bei der Behandlung in DKG-zertifizierten Krankenhäusern
hindeuten [13 ]. In zertifizierten Einrichtungen werden strukturelle und inhaltliche Parameter regelmäßig evaluiert und
Qualitätsindikatoren überprüft. Ziel ist eine spezialisierte interdisziplinäre qualitätsorientierte und damit möglichst leitliniengerechte Therapie und auch die Option für die Patient*innen, an
Studien teilzunehmen. Ein hoher personeller und finanzieller Aufwand resultiert aus den jährlichen Zertifizierungen [14 ]
[15 ], und daher ist es wichtig, reproduzierbare Daten zu haben, die zeigen, ob dieser Aufwand
gerechtfertigt ist, was sich dann in einem verlängerten Gesamtüberleben widerspiegeln sollte.
Ein aktueller Review zeigte, dass leitliniengerechte Therapien und die Umsetzung von Konsensus-Empfehlungen zu einem verbesserten Survival beim Mammakarzinom führen [16 ]. Insgesamt findet sich beim Mammakarzinom ein höherer Anteil an Patient*innen, die in DKG-zertifizierten Zentren behandelt werden, als dies bei
anderen Entitäten der Fall ist [8 ]
[17 ].
Die vorliegende Analyse zeichnet sich durch ihren großen Datensatz aus, wodurch eine repräsentative Auswertung zur Behandlungssituation Deutschlands gegeben ist. Unsere Studie zeigte, dass
sich in den KKR-Daten häufiger fehlende dokumentierte Daten zum Hormonrezeptorstatus (in 19,0%) und zum HER2-neu-Status (in 12,1%) in nicht DKG-zertifizierten Krankenhäusern im Vergleich zu
DKG-zertifizierten Zentren fanden. Sollten die dokumentierten Werte die tatsächliche Diagnostik repräsentieren, sind diese Prozentzahlen nicht akzeptabel, da durch fehlende Informationen zu den
o. a. prädiktiven Parametern die Therapie nicht optimal durchgeführt werden kann.
Die Therapie des Mammakarzinoms wird immer komplexer, viele Faktoren müssen schon in der nicht metastasierten Situation bei Erstdiagnose bedacht werden für die jeweilige optimale
Therapieentscheidung. Hier spielen neben (Steroid-)Hormonrezeptorstatus und HER2/neu-Rezeptor-Status unter anderem Tumorgröße, Nodalstatus, Grading und der Proliferationsmarker Ki-67 eine Rolle.
Entschieden werden muss schon bei Erstdiagnose eines frühen Mammakarzinoms, ob primär operiert werden soll, gefolgt von einer adjuvanten Therapie oder ob – wenn eine Chemotherapie indiziert ist
– diese neoadjuvant durchgeführt wird oder ob bei Hormonrezeptorpositivität und Low-Risk-Situation eine endokrine Therapie ausreicht und auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Bei
HER2/neu-Positivität sollte zusätzlich zur Chemotherapie eine anti-HER2-gerichtete Therapie angeboten werden [18 ]. Beim
frühen High-risk triple-negativen Mammakarzinom muss an eine zusätzliche Immuntherapie gedacht werden [19 ]. Es gibt starke
Hinweise dafür, dass neue Therapieoptionen nach Einführung in die S3-Leitlinie zum Mammakarzinom (z. B. Trastuzumab bei HER2-Positivität) in DKG-zertifizierten Zentren relativ rasch
implementiert werden. Weitere Analysen aus Daten aus Brustkrebszentren konnten zeigen, dass die verbesserten Studienergebnisse in der pathologischen Komplettremission nach neoadjuvanter Therapie
beim HER2-positiven und triple-negativen Mammakarzinom in der Routinebehandlung nachvollzogen werden konnten [20 ]
[21 ].
Bei unserer Analyse bestätigte sich für das hormonrezeptorpositive und HER2/neu-negative Mammakarzinom der signifikante Zertifizierungseffekt, nicht jedoch bei HER2/neu-Positivität.
Neben der Indikationsstellung ist die Betreuung der Patient*innen und das Management potenzieller Toxizitäten entscheidend, daher wurde 2005 die Weiterbildung der medikamentösen
Tumortherapie und die Schwerpunktweiterbildung Gynäkologische Onkologie in der Weiterbildung von Gynäkologen eingeführt [20 ]. Bei der Schwerpunktweiterbildung Gynäkologische Onkologie wird nicht nur großer Wert auf die operative Expertise, sondern auch auf detaillierte Kenntnisse in der
Systemtherapie gelegt, mit dem Ziel, die Patientenversorgung zu verbessern [20 ].
In der hier vorgelegten Analyse konnte ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben für Mammakarzinompatient*innen an DKG-zertifizierten Zentren gezeigt werden, sodass der große Aufwand der
Zertifizierung für die Patient*innen sinnvoll ist. Es ist bekannt, dass die Zertifizierung aufgrund der Notwendigkeit, Strukturen und Prozesse anzupassen sowie Audits durchzuführen, Mehrkosten
verursacht [22 ]
[23 ]. Dass dieser Aufwand der
Zertifizierung dennoch ökonomische Vorteile bringen kann, zeigten Cheng et al. im Rahmen einer Kosten-Effektivitäts-Analyse (CEA) für Darmkrebs [24 ].
Hervorzuheben ist auch, dass in zertifizierten Zentren offensichtlich eine kontinuierliche Verbesserung der Behandlungsqualität erfolgt. Sichtbar ist dies daran, dass der Überlebensvorteil
mit der Dauer der DKG-Zertifizierung zunahm.
Limitationen und Stärken
Die betrachtete Kohorte wies einen geringen Grad an Selektivität auf, da die Dokumentation der GKV-Abrechnungsdaten gesetzlichen Bestimmungen und die der KKR-Daten seit Inkrafttreten des
Krebsfrüherkennungs- und -registergesetzes (KFRG) einer Meldepflicht unterlag. Für die KKR-Daten war auch bereits vor dem KFRG eine hohe Vollzähligkeit gegeben. Zudem konnte für beide
Datenquellen jeweils eine große Anzahl von patientenspezifischen Risikofaktoren, wie z. B. Komorbiditäten oder Angaben zur Erkrankungsschwere einbezogen werden. Für GKV-Daten wurden zudem
Charakteristika der behandelnden Krankenhäuser berücksichtigt. Leider standen etliche der Einflussgrößen nur für jeweils eine Datenquelle und Informationen über den sozioökonomischen Status
überhaupt nicht zur Verfügung. Die überwiegend genutzten Angaben zur Zertifizierung wurden direkt durch die DKG zur Verfügung gestellt und sind damit für die bearbeitete Fragestellung
hochvalide. Die im Bundesland Nordrhein-Westfalen genutzte ÄKzert-Zertifizierung von Brustzentren konnte aufgrund (gegenüber der DKG-Zertifizierung) abweichender Definitionen und
Vorgehensweisen nicht berücksichtigt werden. In die vorliegende Analyse wurden dennoch Daten aller Bundesländer eingeschlossen (inkl. n = 21843 Patient*innen mit Wohnort in
Nordrhein-Westfalen, genauer siehe WiZen-Abschlussbericht [8 ]), daher ist davon auszugehen, dass die vorliegende
Schätzung den Zertifizierungseffekt sogar noch unterschätzt.
Da das Volumen (Fallzahl an relevanten Behandlungen je Klinik) einen Einfluss auf relevante Ergebnisse wie das Überleben haben kann [21 ]
[25 ]
[26 ] und für die
DKG-Zertifizierung ein Mindestvolumen erforderlich ist, könnte ein Teil der vorliegenden Ergebnisse daher auf Volumeneffekte zurückzuführen sein. Da die GKV-Daten von einer einzigen
Krankenkasse stammten und in den KKR-Daten die Zuordnung der Hauptbehandlungsklinik nicht für alle Patient*innen vorlag, war es nicht möglich, das Gesamtvolumen der Patient*innen in den
jeweiligen behandelnden Kliniken zu quantifizieren und in die Analyse einzubeziehen. Die Übertragung des DKG-Zertifizierungsstatus einzelner Klinikstandorte auf den gesamten Verbund kann zudem
zu einer konservativen (d. h. im Absolutbetrag zu niedrigen) Schätzung des Zentreneffektes führen.
Die trotz Adjustierung zahlreicher Confounder festgestellte Differenz in der Stärke des Zentreneffektes zwischen beiden Datenquellen kann beispielsweise auf Unterschiede in den
betrachteten Populationen und Kliniken, der Datengenerierung sowie auf natürliche Variation zurückgeführt werden. Dass qualitativ dennoch für beide Datenquellen dieselbe Aussage eines
statistisch signifikanten Effektes nachzuweisen war, stärkt die Robustheit der abzuleitenden Aussage eines Überlebensvorteils für Patient*innen in DKG-zertifizierten Zentren.
Insgesamt sollte eine kausale Interpretation der Ergebnisse nur mit Vorsicht abgeleitet werden. Einerseits ist der Status „Zertifizierung“ als komplexes Gefüge von Interventionen auf Ebene
der behandelnden Institutionen schwer zu quantifizieren. Andererseits war eine Randomisierung der Kohorte aufgrund der Struktur des Zertifizierungssystems und der Verwendung von Sekundärdaten/
Krebsregisterdaten nicht möglich. Durch die Verwendung unterschiedlicher Datenquellen und die umfassende Berücksichtigung relevanter Patienten-, Tumor- und Krankenhausmerkmale im Sinne einer
Risikoadjustierung konnte der Effekt der DKG-Zertifizierung dennoch valide untersucht werden. Insbesondere wurde so das Risiko einer Verzerrung minimiert und die Vergleichbarkeit des
Zertifizierungseffekts über verschiedene Krebsarten hinweg ermöglicht.
Schlussfolgerung
Unsere Analyse liefert robuste Evidenz für ein verbessertes Überleben für Patient*innen, die in DKG-zertifizierten Brustkrebszentren betreut werden. Gründe für das verlängerte
Gesamtüberleben sind sicherlich vielschichtig. Insbesondere ist davon auszugehen, dass hier häufiger eine individualisierte, adäquate leitlinienorientierte Therapie und auch Studien angeboten
werden, mit der Option, frühzeitige innovative Therapien erhalten zu können [20 ]
[21 ].
Online-Supplement
Supplement Tab. S1: Sensitivitätsanalyse – Hazard Ratio des adjustierten Zertifizierungseffektes für Subgruppen nach Datengrundlage.
Supplement Tab. S2: Sensitivitätsanalyse – Hazard Ratio des adjustierten Zertifizierungseffektes nach der Dauer der Zertifizierung (GKV-Daten).
