Vaskulitiden mit kutaner Beteiligung
Das klinische Bild der Vaskulitiden ist abhängig von der
Größe, Funktion und Lokalisation des betroffenen
Gefäßes, sodass es zu einer Vielfalt an klinischen Symptomen kommen
kann. Da in der Praxis allein das Auftreten von kutanen vaskulitischen
Effloreszenzen häufig zu der (Fehl-)diagnose einer Systemvaskulitis
führt, soll im Folgenden auf die häufigsten Vaskulitiden mit kutaner
Beteiligung eingegangen werden. Die unterschiedlichen Effloreszenzen und deren
Lokalisation können Aufschluss über die zugrundeliegende Form der
Vaskulitis geben, somit lohnt sich ein erfahrener dermatologischer Blick auf dieses
häufig betroffene Organ. Sowohl das Erstauftreten als auch der Verlauf der
einzelnen Effloreszenzen geben zusätzliche Hinweise. Außerdem ist
die Haut einer Biopsieentnahme meist gut zugänglich, sodass eine schnelle
Entnahme und die histologische Untersuchung einfach handhabbar sind.
Eine Vaskulitis der kleinen Gefäße der Dermis, wie z. B. der
postkapillären Venolen, zeigt klinisch das Bild einer palpablen Purpura.
Diese entsteht durch die durch Gefäßzerstörung bedingte
Erythrozytenextravasion mit Begleitödem und Hämorrhagie [2]
[4].
Histologische Kriterien einer Vaskulitis der kleinen Gefäße sind
eine Leukozytoklasie, eine fibrinoide Ablagerung in den
Gefäßwänden und ggf. ein intramurales Infiltrat (welches nur
bei Gefäßen mit einer Tunica media nachgewiesen werden kann). Der
auch zum Teil namensgebende Begriff der Leukozytoklasie beschreibt den Zerfall von
neutrophilen Granulozyten, der im histologischen Präparat als
„Kernstaub“ bezeichnet und sichtbar wird. Der Nachweis einer
Leukozytoklasie ist charakteristisch für das Vorliegen einer Vaskulitis,
allerdings muss hier betont werden, dass der Begriff der leukozytoklastischen
Vaskulitis ein rein deskriptiver ist und nicht auf die Ursache der zugrundeliegenden
Vaskulitis hinweist. Die Immunkomplexvaskulitis ist die häufigste
Kleingefäßvaskulitis, sodass auf sie im folgenden Kapitel noch
detaillierter eingegangen werden soll. Bei einer Beteiligung der
mittelgroßen Gefäße der Subkutis (Arteriolen, kleinkalibrige
Arterien und Venen), steht klinisch die Ausbildung eines subkutanen, schmerzhaften
Knotens im Vordergrund. Ein Beispiel der aus der Gruppe der Vaskulitiden
mittelgroßer Gefäße ist die Polyarteriitis nodosa (PAN), die
sowohl in Form einer rein kutanen als auch systemischen Variante auftreten kann
[5]. Neben dem charakteristischen
Auftreten von subkutanen, schmerzhaften Knoten, die im Verlauf nicht selten auch
ulzerieren, ist zusätzlich oft eine Livedo racemosa sichtbar [2]. Sind große Gefäße
von einer Vaskulitis betroffen, finden sich Krankheitsbilder wie z. B. die
Riesenzellarteriitis (GCA) oder die Takayasu-Arteriitis (TAK). Da sich keine
großen Gefäße in der Haut befinden, werden Patienten mit
diesen Krankheitsbildern in der dermatologischen Praxis nur dann gesehen, wenn
infolgedessen ischämisch bedingte kutane Ulzerationen wie z. B. an
der Kopfhaut auftreten [6].
Neben einer ausführlichen Anamnese (Auslöser, Infekte, Impfanamnese,
Zeitpunkt des Auftretens, Begleitsymptome, Begleiterkrankungen, etc.) und der
Ganzkörperuntersuchung (inkl. Schleimhautinspektion), steht zunächst
der Ausschluss akuter Ursachen wie einer Bakteriämie, einer Sepsis oder
einer schwerwiegenden zugrunde liegenden Erkrankung im Vordergrund [2]. Im Anschluss sollte bei Vorliegen von
vaskulitischen Effloreszenzen eine kutane Biopsie (z. B. eine 4 mm
Stanzbiopsie) und die anschließende histologische Untersuchung
durchgeführt werden. Die korrekte Entnahmestelle und -technik der
Hautbiopsie ist für eine korrekte Diagnosestellung unerlässlich. Die
Hautbiopsie für die histologische Untersuchung sollte aus einer gut
entwickelten, nicht zu frischen aber auch nicht zu alten Läsion, entnommen
werden. Die Entnahme aus nekrotischen Arealen oder dem Ulkusgrund kann zu falschen
Biopsieergebnissen führen. In diesem Fall zeigt sich dann auch ein
entzündliches Infiltrat der Gefäßwand, welches aber nicht
die primäre Vaskulitis anzeigt, sondern als sekundäres,
unspezifisches Phänomen zu werten ist. Dieses Phänomen der
„Begleitvaskulitis“ findet sich häufig in Biopsien
unterschiedlichster Ulzerationen an der Haut, z. B. auch beim Ulcus cruris
venosum oder dem nekrotisierenden Herpes zoster. Der Nachweis einer fokalen
Vaskulitis aus nekrotischen Arealen oder dem Ulkusrand darf also nicht unkritisch
zur Diagnosestellung einer primären Vaskulitis führen, sondern muss
vielmehr durch den Kliniker kritisch im klinischen Kontext gewertet werden [7].
Zusätzlich zur Entnahme einer läsionalen Biopsie für die
histologische Aufarbeitung am Paraffinpräparat, sollte auch eine Hautstanze
(z. B. 4 mm Stanzbiopsie) zur Durchführung der direkten
Immunfluoreszenz entnommen werden. Diese sollte aus einer frischen Läsion
entnommen werden, da hier die Wahrscheinlichkeit am höchsten ist, dass
Immunglobulinablagerungen an der Gefäßwand (IgA, IgM, IgG)
nachzuweisen sind [2].
Ergeben sich anamnestische und/oder laborchemische Hinweise auf das Vorliegen
einer zusätzlichen Organbeteiligung (wie z. B. Proteinurie etc.),
sollten eine symptombezogene, spezifische und ggf. apparative Diagnostik sowie ein
interdisziplinärer Austausch erfolgen.
Vaskulitis der kleinen Gefäße
Zu den primären Kleingefäßvaskulitiden zählen die
Immunkomplexvaskulitiden, die kryoglobulinämische Vaskulitis, und die
ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV). Außerdem werden
leukozytoklastische Vaskulitiden im Rahmen von Kollagenosen, wie z. B.
Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und rheumatoider
Arthritis (RA), zu den Vaskulitiden der kleinen Gefäße
gezählt. Des Weiteren gehören die septische Vaskulitis, das
Erythema elevatum et diutinum, die nodöse Vaskulitis und die
makulöse Vaskulitis bei Hypergammaglobulinämie zu dieser Gruppe
[4]. Im Folgenden soll auf einige
Vertreter dieser Gruppe detaillierter eingegangen werden.
Immunkomplexvaskulitis
Die häufigste kutane Form der Vaskulitis der kleinen
Gefäße ist die Immunkomplexvaskulitis. Durch die Ablagerung
von Immunkomplexen in den postkapillären Venolen kommt es zu einer
Entzündungsreaktion [4].
Aufgrund von Erythrozytenextravasaten mit Begleitödem und
Entzündungsinfiltrat kommt es klinisch zur Ausbildung einer kutan
palpablen Purpura, die stasebedingt initial an den Unterschenkeln, im
Verlauf auch von distal nach proximal aufsteigend am Abdomen
und/oder den oberen Extremitäten, auftreten kann. Nicht
immer muss die klassische palpable Purpura vorliegen. Nicht selten sind auch
erythematöse, nicht wegdrückbare Maculae oder flache
erythematöse, nicht wegdrückbare Papeln Zeichen einer
Immunkomplexvaskulitis ([Abb. 1]
[2]). Im Verlauf können sich
auch hämorrhagische Blasen mit folgender Erosion/Ulzeration
entwickeln ([Abb. 3]). Dabei sind bei
schwerem Verlauf auch bei der Immunkomplexvaskulitis größere
Ulzerationen möglich [2]. Je
nach Organbeteiligung können unterschiedliche Symptome wie
gastrointestinale Symptome (Nausea, Emesis, Diarrhoen), Hämaturie
und/oder Proteinurie oder Visusstörungen auftreten [2]. Betont werden muss aber, dass
häufig rein kutane Varianten ohne Hinweise auf eine
Systembeteiligung auftreten. Diagnostisch sollte eine läsionale
kutane Biopsie entnommen und zusätzliche eine direkte
Immunfluoreszenz an einem weiteren Hautbioptat durchgeführt werden.
In der direkten Immunfluoreszenz lassen sich meist IgA und C3, aber auch
andere Immunglobuline wie IgM und IgG nachweisen. Häufig misslingt
der Nachweis von Immunglobulinablagerungen, vermutlich, weil die
Immunkomplexe bereits abgebaut sind. Für die Diagnosesicherung ist
aber die typische Histologie ausreichend. Handelt es sich um eine
IgA-positive Immunkomplexvaskulitis, spricht man meist von der klassischen,
als Purpura Schönlein-Henoch bezeichneten Erkrankung, die sowohl im
Kindes- als auch seltener im Erwachsenenalter auftreten kann ([Abb. 3]). Klinisch zeigt sich eine
retiforme, palpable Purpura, die auch blasig oder nekrotisch werden kann.
Begleitend können Oligoarthritiden und periartikuläre
Weichteilschwellungen auftreten, welche aber nicht im Sinne einer
Systemvaskulitis gewertet werden. Außerdem kann bei der
Hälfte der betroffenen Kinder eine gastrointestinale Beteiligung
auftreten, die Symptome wie Diarrhoe, Emesis, Nausea und Bauchschmerzen
hervorruft. Gastrointestinale Symptome sind bei Erwachsenen seltener. Bei
Kindern, aber häufiger bei Erwachsenen, kann eine Nierenbeteiligung
mit Nachweis einer Protein- und Erythrozyturie auftreten. Selten treten
schwere Symptome oder eine Beteiligung des zentralen Nervensystems auf [8]. Werden statt IgA andere
Immunglobuline wie IgM oder IgG nachgewiesen, spricht man von einer
IgA-negativen Vaskulitis. Das klinische Bild ist dem der
IgA-Immunkomplexvaskulitis weitestgehend ähnlich, ob sich diese
Varianten im Hinblick auf eine Systembeteiligung unterscheiden, ist noch
nicht abschließend geklärt. Auch die weiterführende
Diagnostik entspricht weitestgehend der der IgA-Immunkomplexvaskulitis,
allerdings sollte hier dann in jedem Fall eine kryoglobulinämische
und urtikarielle Vaskulitis, eine Vaskulitis bei RA oder SLE, eine
Paraproteinämie, eine Hypergammaglobulinämie und andere
Vaskulitisformen ausgeschlossen und eine symptomorientierte Diagnostik
eingeleitet werden.
Abb. 1 Übersichtsaufnahme einer IgA+IgG-
positiven Immunkomplexvaskulitis: von distal nach proximal
aufsteigende erythematöse Maculae und zum Teil palpable
Purpura.
Abb. 2 Detailaufnahme einer Immunkomplexvaskulitis mit
erythematösen Maculae, zum Teil auch palpable Purpura.
Abb. 3 Übersichtsaufnahme einer IgA- positiven
Immunkomplexvaskulitis („Purpura
Schönlein-Henoch“): palpable Purpura,
erythematöse Maculae und hämorrhagische Blasen,
beginnende Nekrotisierung.
ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV)
Die Ätiologie der antineutrophilen zytoplasmatischen
Antikörpern (ANCA)- assoziierten Vaskulitiden (AAV) ist nicht
vollständig geklärt. Gemeinsam haben sie, dass
pathogenetisch Autoantikörper eine Rolle spielen, die gegen Enzyme
in den zytoplasmatischen Granula neutrophiler Granulozyten gerichtet sind.
Die bedeutendsten Autoantigene sind Myeloperoxidase (MPO-ANCA) und
Proteinase-3 (PR3-ANCA). Zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden
zählen die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, ehemals
Wegener-Granulomatose), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die
eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals
Churg-Strauss-Syndrom) [9]. Insgesamt
sind die AAV selten. Die Häufigkeit der Assoziation mit dem
Vorliegen von ANCA ist zwischen den einzelnen Krankheitsbildern
unterschiedlich. Während der Nachweis von PR3-ANCA stark für
das Vorliegen einer GPA spricht, sind MPO-ANCA häufig mit der MPA
und der EGPA assoziiert. Wenn der ANCA-Nachweis gelingt, ist dieser aber
weder zu 100% spezifisch für das Vorliegen einer AAV, noch
schließt der fehlende Nachweis mit letzter Sicherheit eine
ANCA-assoziierte Vaskulitis aus [10].
Hinsichtlich der kutanen Manifestation findet sich häufig ein sehr
heterogenes klinisches Bild. Häufig zeigen sich eine (palpable)
Purpura, hämorrhagische Maculae, Papeln, bis hin zu konfluierenden
Plaques, die häufig nicht so ausgeprägt und nicht unbedingt
nur an den unteren, sondern auch an den oberen Extremitäten und dem
Stamm auftreten. Im Falle einer sich von den postkapillären Venolen
in die kleinen Venen fortsetzenden Beteiligung, findet man häufiger
eine retiforme (verzweigte) Purpura. Sind kleine Arterien von der Vaskulitis
betroffen, können auch subkutane Knoten und auch
Pyoderma-gangänosum-artige Ulzerationen oder auch Fingerendnekrosen
bei Beteiligung der Aa. digitales auftreten. Anhand der kutanen
Effloreszenzen kann nicht zwischen den einzelnen Krankheitsbildern der
ANCA-assoziierten Vaskulitiden unterschieden werden. Bei den
granulomatösen Formen wie der Granulomatose mit Polyangiitis und der
eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis jedoch, treten häufiger
bräunliche, zum Teil auch rötliche Knoten und Plaques auf,
die einer extravaskulären, granulomatösen Entzündung
entsprechen. An den Schleimhäuten der Mundhöhle und der Nase
können dann nekrotisierende Ulzerationen auftreten [11]. In Folge der
granulomatösen Entzündung können zum Teil erhebliche
Komplikationen auftreten, wie zum Beispiel eine Destruktion des
Nasenknorpels („Sattelnase“), eine Protrusio bulbi (durch
retroorbitale Raumforderungen) und/oder Augenbeteiligungen in Form
einer Retinavaskulitis oder Skleritis [12]. Die Publikation von Klassifikationskriterien für die
ANCA-assoziierten Vaskulitiden steht kurz bevor. In einigen Fällen
kann es sinnvoll sein, die Diagnose histologisch anhand einer Gewebebiopsie
der betroffenen Organe zu erhärten. Hier kommen Biopsien aus dem
HNO-Trakt, der Niere, dem Gastrointestinaltrakt, den Bronchien und der Haut
in Frage. Während in Biopsien aus dem HNO-Trakt (häufig
unspezifische chronische Entzündung) und der Haut (unspezifische
leukozytoklastische Vaskulitis) eher nur den Hinweis auf das Vorliegen einer
AAV liefern, zeigen Nierenbiopsien in manchen Fällen spezifische
Veränderungen (z. B. Halbmondbildung, nekrotisierende
Glomerulonephritis) [13]
[14]
[15]. Hautbiopsien eignen sich aber aufgrund ihrer guten
Zugänglichkeit sehr gut für die Gewebeentnahme. Hier muss
aber betont werden, dass in den kutanen Biopsien der Patienten mit
granulomatösen Formen häufig auch nur eine
leukozytoklastische Vaskulitis gesehen wird und eher selten die für
die granulomatösen Formen der ANCA-Vaskulitiden als pathognomisch
bezeichnete granulomatöse Vaskulitis. Aber die Biopsie kann Hinweise
geben: bei einer EGPA finden sich ggf. vermehrt eosinophile Infiltrate und
extravaskuläre Granulome (letztere aber auch nur in
10–20% der Fälle) auf, bei der GPA weniger
eosinophiles Entzündungsinfiltrat, aber auch hier ggf.
extravaskuläre Symptome. Bei der MPA fehlen Granulome.
Die AAV sind häufig fulminant und akut ablaufende Krankheitsbilder,
die jedes Organ betreffen können, sodass eine schnelle Diagnose und
Therapieeinleitung notwendig werden. Bei Verdacht auf oder gesicherter AAV
sollte unverzüglich mit der Therapie begonnen werden, um die
Mortalität der Erkrankung zu reduzieren.
Vaskulitiden mittelgroßer Gefäße
Klassische Polyarteriitis nodosa
Die Panarteriitis nodosa (PAN) ist eine Vaskulitis der mittelgroßen
Arterien. Die klassische PAN ist eine seltene, aber schwere systemische
Multiorganerkrankung, die potentiell lebensbedrohlich verlaufen kann und
einen akuten Krankheitsverlauf zeigt. Als Folge der
Gefäßverschlüsse in den mittelgroßen
Gefäßen können begleitend systemische Symptome wie
abdominelle Koliken, gastrointestinale Nekrosen, Aneurysmata der viszeralen
Arterien, Hypertonie, Epididymitis, Arthritiden und/oder bei
ZNS-Beteiligung auch Hirninsulte auftreten. In ca. 30% der
Fälle einer klassischen PAN treten auch kutane Manifestationen auf
[5]. An der Haut können
dann ulzerierende Nekrosen vor allem der Finger- oder Zehenenden und
subkutane, schmerzhafte Knoten vor allem im Bereich der unteren
Extremitäten auftreten. Weiterhin finden sich selten auch eine
begleitende Livedo racemosa und hämorrhagische Papeln und Maculae
[16]. Diagnostisch sollte eine
tiefe Spindelbiopsie, z. B. aus einem subkutanen Knoten (und ggf.
auch Biopsie der betroffenen viszeralen Gefäße), entnommen
werden, um die Diagnose histologisch zu untermauern. Die histopathologischen
Auffälligkeiten der systemischen PAN gleichen denen der kutanen
Variante und werden im Abschnitt „kutane PAN“ detaillierter
beschrieben.
Kutane Polyarteriitis nodosa
Von der bereits ausführlicher beschriebenen systemischen PAN muss die
rein auf die Haut beschränkte (kutane) PAN abgegrenzt werden. Sie
wird als eigene Entität betrachtet, ist im Vergleich zur
systemischen PAN häufiger und zeigt einen weniger akuten,
häufiger auch chronischen Krankheitsverlauf. Betroffen sind
typischerweise die Arteriolen und mittelgroße Arterien in der
Junktionszone zwischen Dermis und Subkutis und in der Subkutis selbst [17].
Aufgrund der Beteiligung der mittelgroßen Gefäße
zeigt sich klinisch ein anderes Bild als bei den
Kleingefäßvaskulitiden: Charakteristisch ist eine lokale
Livedo racemosa (unregelmäßige livide netzartige Zeichnung,
bedingt durch periphere Dexoxygenierung des Blutes bei Schädigung
der subkutanen Arteriolen/Arterien) und subkutane Knoten, die auch
ulzerieren können und unter einer sogenannten „Atrophie
blanche“ narbig abheilen ([Abb.
4]). In den meisten Fällen beschränken sich die
Hauterscheinungen auf die untere Extremitäten (vor allem
Unterschenkel), allerdings können seltener auch Läsionen an
den Armen oder am Stamm auftreten [18]. Die Patienten berichten über Schmerzen im Bereich der
nekrotischen Areale, die zum einen durch die lokale Minderperfusion, aber
auch durch eine möglicherweise parallel auftretende periphere
Neuropathie und lokale Nervenreizung im Entzündungsareal,
erklärbar sind [19]. Auch wenn
die kutane PAN rein auf die Haut beschränkt ist, können
Allgemeinsymptome wie z. B. Fieber, Abgeschlagenheit, Arthralgie und
Myalgien auftreten [20].
Abb. 4 Übersichtsaufnahme einer kutanen Polyarteriitis
nodosa: schmerzhafte, subkutane Knoten mit Erythem, die zum Teil
nekrotisieren und fibrinbelegt sind.
Bei Verdacht auf eine kutane PAN sollte eine tiefe Spindelbiopsie für
die histologische Aufarbeitung und Durchführung einer direkten
Immunfluoreszenz entnommen werden. Auch hier spielt die korrekte Entnahme
der Hautbiopsie eine große Rolle. Sie sollte ausgehend vom gesunden
in das kranke Gewebe erfolgen, bei nekrotischen Läsionen also vom
gesunden, umliegenden Gewebe des Ulkusrandes bis in die Ulzeration hinein
und vor allem ausreichend tief sein. Nur so können die betroffen
Arteriolen und mittelgroßen Arterien der dermo-dermalen
Junktionszone und Subkutis erfasst werden. Der häufigste Grund
für eine Wiederholung der Gewebeentnahme bei Patienten mit einer
kutanen PAN ist die unzureichende Menge an Gewebe für eine
aussagekräftige histologische Untersuchung [21]. Auch wenn bei der PAN
typischerweise mittelgroße Gefäße betroffen sind,
können ebenfalls kleine Gefäße der Dermis betroffen
sein und daher gerade bei zu oberflächlicher Biopsie eine
Immunkomplexvasculitis der kleineren Gefäße
vortäuschen. Die kutane PAN beginnt in den Arterien und zeigt meist
keine Vaskulitis der kleinen Gefäße [17]. Histologisch zeigen sich eine
segmentäre leukozytoklastische Vaskulitis in den Arterien der tiefen
Dermis und/oder Subkutis mit
Gefäßverschlüssen, weiterhin auch fibrinoide
Ablagerungen an den Gefäßwänden und ein
lymphozytäres, entzündliches Infiltrat. Die direkte
Immunfluoreszenz kann C3 und IgM Ablagerungen aufweisen, in vielen
Fällen ist sie aber auch negativ [22]
[23].
Laborchemisch weist die kutane PAN keine spezifischen Veränderungen
auf. Es zeigt sich in manchen Fällen eine leichte Anämie,
eine Leukozytose, eine meist eine erhöhte BSG bei negativen ANA und
ANCA [20]
[23].
Die Einleitung einer Therapie hängt von Schweregrad, Schmerzen und
dem klinischen Allgemeinzustand ab. Für milde Formen ohne Nekrosen
und ohne Allgemeinzustandsverschlechterung und -symptomen kann eine topische
Therapie mit Steroiden [24] und eine
Kompressionstherapie eingeleitet werden. Bei schweren Formen
und/oder ausgeprägten Schmerzen und Nekrosen stehen
systemische Therapieoptionen wie die orale Steroidtherapie [25], Methotrexat, Cholchizin,
Hydroxychloroquin, Dapson oder Azathioprin [26] oder intravenöse Immunglobuline [27] zur Verfügung.
Außerdem profitieren die Patienten von einer Therapie mit NSAR,
welche nicht nur antiinflammatorisch sondern auch schmerzlindernd wirken
[20].
Der Übergang einer kutanen PAN in eine systemische PAN ist bisher
nicht wissenschaftlich belegt [20].
Einige wenige Kasuistiken beschreiben einen solchen Übergang,
allerdings muss hier kritisch hinterfragt werden, ob nicht bereits zu Beginn
der Diagnose eine systemische PAN vorlag, die aber nicht rechtzeitig erkannt
worden ist.
Vaskulitiden großer Gefäße
Riesenzellarteriitis
Die Riesenzellarteriitis (syn. Giant cellarteritis , GCV) gehört zu
den Vaskulitiden der großen Gefäße und ist bei
Patienten über 50 Jahren die häufigste Systemvaskulitis. Das
Vorliegen einer GCA ist häufig assoziiert mit dem Vorliegen einer
Polymyalgia rheumatica. Ca. 40–50% der betroffenen Patienten
mit einer GCA, leiden auch unter einer Polymyalgia rheumatica [28]. Die GCA ist eine
granulomatöse Vaskulitis der großen Gefäße
und kann sich als klassische kraniale (nicht immer nur temporale)
Vaskulitis, als Vaskulitis anderer großer Gefäße
oder als Arteriitis eines bestimmten Organs
(„single-organ-vasculitis“) manifestieren [28]. Charakteristisch für die
Riesenzellarteriitis sind Granulome mit typischen mehrkernigen Riesenzellen,
die die Gefäßwand infiltrieren [29].
Häufig sind die Äste der A. carotis externa betroffen, sodass
Symptome wie Amaurosis fugax, Claudicatio masseterica und zunehmende
Kopfschmerzen die Patienten veranlassen zum Arzt zu gehen. In der
dermatologischen Praxis kommt die GCA nur selten vor, da in der Haut keine
großen Gefäße vorkommen. Im Falle einer kranialen
Arteriitis, stellen sich einige Patienten aufgrund der schmerzenden oder
auch brennenden behaarten Kopfhaut bei Angabe von meist beidseitigem
Kopfschmerz in der dermatologischen Ambulanz vor. Im Falle einer Arteriitis
temporalis kann die betroffene Arterie sowohl sicht- als auch tastbar sein.
Als Folge der Minderperfusion können in seltenen Fällen
Nekrosen im jeweiligen Versorgungsgebiet auftreten, so zum Beispiel an der
Kopfhaut oder der Zunge [6]
[30]. Im Falle ausgeprägter
Nekrosen sollte zum gesamten Therapiekonzept auch ein adäquates,
modernes Wundmanagement erfolgen, um die Wundheilung zu beschleunigen und
Sekundärkomplikationen wie Infektionen und ggf. daraus entstehende
Weichgewebsinfektionen zu vermeiden.
Vaskulitiden bei anderen Systemerkrankungen
Bei Vorliegen von bestimmten Systemerkrankungen, wie z. B. der RA, dem
SLE, dem Sjögren-Syndrom, der Sarkoidose, der systemischen Sklerose und
der Dermatomyositis kann neben den charakteristischen Symptomen der jeweiligen
Grunderkrankung auch eine Vaskulitis auftreten.
Eine dermatologische Mitbehandlung der Patienten mit RA wird häufig dann
gefordert, wenn extraartikuläre Hautmanifestationen auftreten. Diese
können durch verschiedenste Mechanismen wie die Aktivierung von
Entzündungszellen (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen),
Vaskulopathie oder Vaskulitis ausgelöst werden. Neben einigen
unspezifischen Hautveränderungen wie z. B. Hautatrophie mit
Ödem, hauptsächlich an Interphalangealgelenken, Palmarerythem
und bläulich-livide Fingerkuppen und Nagelveränderungen, sind
rheumatoide Knötchen, rheumatoide Vaskulitis und
Bywaters-Läsionen spezifischer.
Die Vaskulitis bei RA tritt in den meisten Fällen erst nach jahre- oder
jahrzehntelangem Krankheitsverlauf (>10 Jahre) auf und betrifft vor
allem männliche Patienten mit hohen RF-Titern, multiplen rheumatoiden
Knoten, Gelenkerosionen, die bereits unter medikamentöser Therapie
stehen [31]
[32]. Charakteristisch ist ein sehr
heterogenes klinisches Bild, welches von befallenem Organ und betroffenem
Gefäßkaliber abhängt. Bei Vorliegen einer rheumatoiden
Vaskulitis treten bei ca. 90% der Patienten Hauteffloreszenzen auf, die
klinisch sehr heterogen ausfallen können: palpable Purpura (insbesondere
der unteren Extremitäten), ulzerierende Knoten (ähnlich wie bei
PAN), Nekrosen und Gangrän der Fingerendglieder bei Befall von
Fingerendgefäßen, bis hin zu hämorrhagisch-nekrotischen
Maximalformen [33]
[34]. Bei Patienten mit Verdacht auf eine
rheumatoide Vaskulitis lohnt sich auch ein Blick auf die Finger bzw.
Fingerpfalz: treten hier kleinste, schmerz- und symptomlose petechiale
Einblutungen oder purpuriforme Papeln im Bereich des Nagelbettes auf, handelt es
sich vermutlich um sogenannte Bywaters-Läsionen, die als
charakteristisch für die rheumatoide Vaskulitis beschrieben werden [35]. Sie werden bei bis zu 41% der
Patienten mit einer RV beobachtet, sind aber nicht mit dem Vorliegen einer
systemischen Vaskulitis assoziiert [32]
[34]
[36]. Häufig sind die Haut und die
peripheren Nerven betroffen, prinzipiell aber können alle Organe
betroffen sein, eine Systemvaskulitis erscheint mit 1% der Fälle
selten. Im Falle einer kutanen Manifestation können Petechien oder
petechiale Maculae, palpable Purpura, hämorrhagische Blasen
und/oder (bei Befall von mittelgroßen Gefäßen)
auch PAN-artige Knoten sein. Entsprechend präsentiert sich histologisch
ein Bild aus leukozytoklastischer Vaskulitis der postkapillären Venolen
und kleiner dermaler Kapillaren, sowie auch eine Beteiligung der
mittelgroßen Arterien. Oft können in der direkten
Immunfluoreszenz IgM und C3, manchmal auch IgA-Ablagerungen nachgewiesen werden
[34]. Insgesamt scheinen die
rheumatoide Vaskulitis und auch die beschriebenen Bywaters-Läsionen im
dermatologischen Alltag eher selten vorzukommen.
Neben klassischen Hauterscheinungen im Rahmen eines systemischen Lupus
erythematodes, wie z. B. dem Schmetterlingserythem, ist die Vaskulitis
auch hier eher selten auftretend. Im Zusammenhang mit dem SLE ist die
urtikarielle Vaskulitis beschrieben, die sich klinisch mit urtikariellen,
über 24 Stunden hinaus bestehenden, erhabenen Erythemen
präsentiert, die meist gar nicht oder nur wenig jucken und unter
Hyperpigmentierungen abheilen können. Histologisch zeigt sich eine
leukozytoklastische Vaskulitis der postkapillären Venolen mit
fibrinoider Gefäßwandnekrose mit Endothelhyperplasie,
perivaskulären neutrophilen und eosinophilen Granulozyten und
vereinzelten Erythrozytenextravasaten. In der direkten Immunfluoreszenz aus
läsionaler Haut können IgG-, IgM- und C3- Ablagerungen
nachgewiesen werden [37]
[38]. Auch wenn die urtikarielle Vaskulitis
am häufigsten in Kombination mit einem SLE gesehen wird, kann sie
u. a. auch bei Sjögren-Syndrom, Hepatitis-B-Infektionen,
Kryoglobulinämie, Serumkrankheit, IgM-Gammopathie oder malignen Tumoren
auftreten [39].
Im Falle einer extraglandulären, kutanen Manifestation des
Sjögren-Syndroms im Sinne einer assoziierten Vaskulitis, können
neben einer makulösen und/oder palpablen Purpura auch hier
kutane Symptome wie im Rahmen der zuvor beschriebenen urtikariellen Vaskulitis
auftreten. Es ist beschrieben, dass das Auftreten einer Vaskulitis bei Vorliegen
eines Sjögren-Syndroms mit einem schweren Krankheitsverlauf und
erhöhter Gefahr für eine systemische Beteiligung assoziiert ist
[40]. Durch die erhöhte
B-Zellaktivität im Rahmen der Erkrankung, findet man im Serum der
Patienten häufig einen positiven Rheumafaktor, Autoantikörper
gegen SS-A (Ro) und SS-B (La), eine Hypergammaglobulinämie und teils
auch Kryoglobulinämie [41]. Obwohl
die genaue Pathogenese einer Vaskulitis bei Sjögren-Syndrom bis dato
nicht geklärt ist, wird angenommen, dass Autoantikörper gegen
SS-A/SS-B-Gene Immunkomplexe bilden und so zu einer
Immunkomplexvaskulitis führen [42]. Das kutane klinische Korrelat bei Vorliegen einer
Hypergammaglobulinämie, welche nicht selten auch bei
Sjögren-Syndrom vorkommt, ist die rezidivierende makuläre
Vaskulitis. Sie zeichnet sich durch das Auftreten von unzähligen
petechialen Macuale mit Prädilektion an den unteren Extremitäten
und vor allem nach längerer Belastung aus. Häufig beschreiben
die Patienten vor Auftreten ein unangenehmes Brennen. Im Rahmen des
Sjögren-Syndroms kann neben der beschriebenen urtikariellen und
rezidivierenden makulären Vaskulitis auch eine
kryoglobulinämische Vaskulitis auftreten [4].
Eher selten tritt eine Vaskulitis bei Sarkoidose auf. Bei der akuten Sarkoidose
mit systemischer Beteiligung tritt häufiger eine leukozytoklastische
Vaskulitis auf, während für die chronische Sarkoidose und
systemische Vaskulitis eher Formen der granulomatösen Vaskulitis
beschrieben sind [43].
Grundsätzlich können klinisches Bild, der Nachweis von bestimmten
Antikörpern, die Konstellation von Serumparametern und histologische
Kriterien und Symptome im Rahmen der zugrundeliegenden Kollagenose zur
Diagnosefindung führen. Allerdings muss betont werden, dass insbesondere
bei Vaskulitiden bei Kollagenosen zum Teil heterogene klinische Bilder, die
mitunter vom betroffenen Gefäßkaliber und
Gefäßlokalisation abhängen, vorliegen können,
sodass die Diagnose nicht immer sofort gestellt werden kann.
Differentialdiagnose Vaskulitis – Purpura pigmentosa
progressiva
In der dermatologischen Praxis kommt es nicht selten vor, dass Patienten mit
einer Purpura pigmentosa progressiva (PPP) zur Abklärung einer
möglicherweise vorliegenden kutanen Vaskulitis überwiesen
werden. Aus diesem Grund soll an dieser Stelle kurz auf diese
Differentialdiagnose eingegangen werden. Bei der im Vergleich zu den
Vaskulitiden eher harmlosen Erkrankung der PPP entstehen im Bereich der unteren
Extremitäten stecknadelkopfgroße Petechien bis hin zu
irregulären, konfluierenden, rötlich bis
orange-bräunlichen Maculae ([Abb.
5]
[6]). Dies wird im
dermatologischen Alltag, wie auch bereits vom Erstbeschreiber Schamberg, als ein
Cayenne-Pfeffer-artiges Aussehen beschrieben. Ähnlich wie bei
insbesondere den Kleingefäßvaskulitiden, steigen die meist
völlig symptomlosen Effloreszenzen von distal nach proximal auf und
rufen ein buntes Bild unterschiedlich großer und farbintensiver Maculae
hervor. Es liegt eine rein kutane Erkrankung vor, die keine Allgemeinsymptome
hervorrufen kann (allenfalls einen lokalisierten Juckreiz) [44]. Diagnostisch kann ein
Rumple-Leede-Test, welcher positiv ausfällt, Hinweise auf das Vorliegen
einer PPP liefern [45]. Weiterhin kann bei
nicht eindeutigem, klinischem Bild auch eine 4 mm Hautstanzbiopsie
genommen werden. Histologisch kann die PPP meist eindeutig von Vaskulitis
unterschieden werden. Es zeigen sich Erythrozytenextravasate im Stratum
papillare und Hämosiderinablagerungen in der oberen Dermis, weiterhin
auch manchmal ein perivaskuläres, lymphozelluläres Infiltrat
[46]. In den meisten Fällen
ist die direkte Immunfluoreszenz negativ, selten finden sich aber auch
Ablagerungen von C3 oder C1q an der Gefäßwand [47]. Bei gesicherter PPP sollte
frühzeitig eine systemische Kombinationstherapie mit einem Rutin und
Vitamin C eingeleitet werden (z. B. mit Rutin 50 mg 2 x tgl. in
Kombination mit 1 g Vitamin C 1xtgl.) [48]
[49]. Die Kombination aus
Vitamin C und dem Flavonoid Rutin hat antioxidative Wirkung und schützt
vor einer erhöhten Gefäßpermeabilität und
-fragilität und wirkt
„gefäßstabilisierend“. Vitamin C ist zudem
Kofaktor bei der Kollagensynthese. Als Bestandteil der Basallamina von
Gefäßen und des umliegenden Bindegewebes ist Kollagen
für die Funktionalität der Kapillaren von Bedeutung [44].
Abb. 5 Übersichtsaufnahme einer Purpura pigmentosa:
bräunlich, orange-farbene und zum Teil auch erythematöse
Maculae.
Abb. 6 Detailaufnahme einer Purpura pigmentosa: vorwiegend
erythematöse, zum Teil auch bräunlich, orange-farbene
Maculae, „Cayenne-Pfeffer-artiger“ Aspekt.
Vaskulopathien
Pathophysiologisch handelt es sich bei den Vaskulopathien um
Gefäßerkrankungen, deren Pathomechanismus ein partieller oder
totaler Gefäßverschluss zugrunde liegt. Dieser
Gefäßverschluss kann durch einen thrombotischen oder embolischen
Verschluss oder sekundär durch eine pathologische Veränderung der
Gefäßwand verursacht werden. Auch hier bestimmen
Größe, Funktion und Lokalisation des Gefäßes die
klinische Manifestation. Zum einen können Gerinnungsstörungen
ursächlich sein, zum anderen aber auch Embolien (z. B. durch
Cholesterin oder Oxalat, bei nichtbakterieller und bakterieller Endokarditis,
Fremdkörper, Medikamente), durch Thrombozytenaggregate wie bei der
heparininduzierten Hautnekrose oder myeloproliferativen Erkrankungen (z. B.
Polycythaemia vera oder thrombotisch thrombozytopenische Purpura). Weiterhin kommen
Krankheitsbilder wie das Ulcus Martorell, die Kalziphylaxie oder das Sneddonsyndrom
ursächlich in Betracht. Für die große Gruppe der
Vaskulopathien gilt, dass zahlreiche Ursachen zugrunde liegen können. Liegt
eine bekannte, auslösende Ursache der Vaskulopathie vor, so sollte diese
frühzeitig aufgedeckt und therapiert werden.
Im Folgenden sollen zwei Vertreter aus dieser Gruppe, die Livedovaskulopathie und das
Antiphospholipidsyndrom (APS), beschrieben werden. Insbesondere die Diagnose einer
LV wird in der Praxis selten gestellt und zwischen erstem Auftreten der Symptome und
korrekter Diagnosestellung vergehen häufig Jahre. Diese Verzögerung
führt aufgrund der häufig auftretenden, multiplen Rezidive der
Erkrankung zu massiven irreversiblen Schädigungen der Haut.
Okkludierende Vaskulopathien
Livedovaskulopathie
Die in der dermatologischen Praxis am häufigsten anzutreffende
okkludierende Vaskulopathie ist die LV. Bei der LV kommt es durch die
partielle oder totale Okklusion der Gefäße in der oberen und
mittleren Dermis zu kutanen Hautinfarkten, die mit einer typischen Klinik
einhergehen. Die Patienten berichten häufig über brennende
Missempfindungen und/oder ausgeprägte Schmerzen im betroffenen
Bereich, noch bevor Effloreszenzen zu sehen sind. Analog zum
Ischämieschmerz eines Herzinfarktes ist auch bei der kutanen
Infarzierung der akute Schmerz das klinische Leitsymptom. Manifestationsort
dafür ist immer die Haut unterhalb der Kniehöhe und am
häufigsten an den distalen Unterschenkeln, bevorzugt im
Malleolargebiet und an den lateralen Fußkanten und -rücken
[50]. Durch die
Strömungsverlangsamung und Thrombosierung der Gefäße
wird eine lokal begrenzte blitzfigurenartige Livedo racemosa sichtbar. Hier
ist es wichtig, zwischen der für die LV typischen, pathologischen
Livedo racemosa ([Abb. 7]
[ 8]) und der funktionell bedingten
Livedo reticularis ([Abb. 9]) zu
unterscheiden. Bei der Livedo reticularis kommt es klinisch zu
regelmäßigen, kreisrunden, geschlossenen lividen
Ringstrukturen, welche durch eine Strömungsverlangsamung und
Hypoxygenierung auftreten können und häufig physiologisch,
z. B. nach Kältereiz, auftreten können. Bei der
Livedo racemosa entsteht ein unregelmäßiges Bild aus nicht
geschlossenen, „blitzfigurenartigen“ Ringstrukturen, denen
eine Minderperfusion des Stratum reticulare in der Dermis zugrunde liegt
[51]. Insbesondere in der
englischen Literatur ist diese Unterscheidung nicht immer so genau definiert
und wird häufig unter dem Begriff „livedo
reticularis“ zusammengefasst. Im Anschluss entstehen durch die
kutane Minderperfusion schmerzhafte Ulzerationen und Nekrosen, die im
Verlauf verkrusten. Die narbige Abheilung der Ulzerationen
hinterlässt porzellanweißes Narbengewebe, das klinisch als
Atrophie blanche bezeichnet wird ([Abb.
7]) [51]. Im klassischen
Sinn liegt bei der LV also eine Trias aus Livedo racemosa, Ulzeration und
Atrophie blanche vor, wobei nicht immer das Vollbild mit allen drei
Kriterien für die Diagnosestellung vorliegen muss [2]. Unabdingbar für die
Diagnosestellung ist das Auftreten von schmerzhaften Ulzerationen. Der
molekulare Pathomechanismus für die okkludierende Vaskulopathie ist
noch nicht vollständig aufgeklärt. Mehrere prothrombotische
Marker sind gehäuft bei Patienten mit LV beschrieben worden,
allerdings lassen sich diese in weniger (!) als der Hälfte der
Fälle nachweisen. Diagnostisch sollte bei Verdacht auf eine LV immer
auch eine zugrunde liegende Gerinnungsstörung, wie z. B. ein
Protein C Mangel, Lipoprotein(a) – Mangel und/oder das
Vorliegen von Antikardiolipin-Antikörper ausgeschlossen werden,
wobei nicht abgeleitet werden darf, dass der fehlende Nachweis einer
Gerinnungsstörung die Diagnose einer LV ausschließt.
Außerdem empfiehlt es sich, zur weiteren differentialdiagnostischen
Einordnung und dem Nachweis okkludierter Gefäße, eine tiefe
Spindelbiopsie von gesunder bis in die erkrankte Haut zu entnehmen.
Histologisch können bei einer LV fibrinoide
Gefäßokklusionen, Gefäßthromben und
Gefäßwanddegenerationen ohne oder mit nur wenig
perivaskulärem Entzündungsinfiltrat typischerweise in der
oberen und mittleren Dermis gesehen werden [68]. Die leitliniengerechte
Therapie besteht aus einer antithrombotischen Therapie mit niedermolekularen
Heparinen (z. B. 1 mg/kgKG Enoxaparin 1xtgl., in
Schubphasen auch 2xtgl.) [69] oder einer Therapie mit DOAKs (z. B.
initial Rivaroxaban 10 mg 2xtgl, bei Befundbesserung 1xtgl.) [50]. Die bisher größte
kontrollierte Therapiestudie konnte zeigen, dass die adäquate
Antikoagulationstherapie zunächst zu einem raschen Abfall der
Schmerzsymptomatik führt und mittelfristig die Abheilung bestehender
Ulzerationen beschleunigt, als auch das Neuauftreten von Ulzera verhindern
kann [52]. Zusätzlich sollte
ein stadiengerechtes und modernes Wundmanagement bei Vorliegen von
Ulzerationen eingeleitet werden. Es ist auffällig, dass die LV einer
saisonalen Schwankung unterliegt, wobei die früher angenommene
ausschließliche Präsentation als
„Sommer-Vaskulitis“ einer genaueren Betrachtung nicht
standgehalten hat, und die LV schubweise ganzjährig zu
diagnostizieren ist [51]. Die
wichtigste Differentialdiagnose bei Vorliegen einer Livedo
racemosa-Zeichnung ist das Sneddon-Syndrom. Hier kommt es zu
auffälliger Gefäßzeichnung der Haut, begleitet von
neurologischen Auffälligkeiten. Es ist wichtig zu erinnern, dass die
LV eine streng kutane Vaskulopathie ist und es bis dato keine Hinweise auf
eine systemische Gefäßerkrankung gibt.
Abb. 7 Übersichtsaufnahme einer Livedovaskulopathie:
Livedo racemosa mit blitzfigurenartigem Charakter, keine
geschlossenen, sondern offene, „blitzfigurenrtige“
livide Ringstrukturen mit Ulzeration im medialen Malleolargebiet und
Atrophie blanche.
Abb. 8 Übersichtsaufnahme einer Livedo racemosa:
„blitzfigurenartiger“ Charakter, keine
geschlossenen, sondern offene livide Ringstrukturen.
Abb. 9 Livedo reticularis: kreisrunde
regelmäßige und geschlossene livide
Ringstrukturen.
Antiphspholipidsyndrom
Ebenfalls klar abzugrenzen von der LV ist das APS. Diese Autoimmunerkrankung
ist gekennzeichnet durch zirkulierende Antiphospholipidantikörper,
(aPL), die zu einer Hyperkoagulabilität führen und
arterielle oder venöse Thrombosen in unterschiedlichen Organen
auslösen und bei Frauen häufig auch zu Aborten und/oder
Schwangerschaftskomplikationen führen können [53]. Per definitionem liegt bei
über 3 Thrombosen in unterschiedlichen Organen und fulminantem
Krankheitsverlauf ein katastrophales APS vor [54]. Neben dem primären APS
kann auch in Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen ein
sekundäres APS vorliegen. Hervorzuheben ist hier der systemische
Lupus erythematodes, der am häufigsten mit einem APS assoziiert ist.
In 50% der Fälle haben Patienten mit einem APS auch eine
kutane Manifestation. Unter den kutanen Erscheinungsformen ist die Livedo
racemosa die häufigste und sie scheint auch mit dem Auftreten
arterieller Thrombosen in anderen Organen und zerebrovaskulären
Ereignissen vergesellschaftet zu sein [55]. Wie oben bereits beschreiben, kommt es infolge der
Minderperfusion und kutanen Thromboembolien zu
Gefäßverschlüssen, die sich klinisch auch zu bizarr
konfigurierten Nekrosen ausbilden können und unter einer Atrophie
blanche abheilen. Das klinische Bild der kutanen Manifestation kann je nach
befallenem Gefäß und dessen Lokalisation variieren und zu
Krankheitsbildern wie z. B. einer digitalen Gangrän der
Fingerendglieder und/oder Nekrosen an anderen entsprechenden
Lokalisationen führen [56].
Eher selten treten subunguale Splitterhämorrhagien auf. Sie
präsentieren sich als longitudinale, nicht wegdrückbare
Einblutungen unter den Fingernägeln [55]
[57].
Vaskulitiden und Vaskulopathien stellen sowohl klinisch als auch
differentialdiagnostisch eine Herausforderung dar. Oftmals zeigt sich
eine kutane Beteiligung, die aufgrund der charakteristischen
Effloreszenzen, deren Lokalisation und Verteilungsmuster auf die
zugrunde liegende Ursache hinweisen kann. Der dermatologische Blick kann
nicht per se die Ursache und Art der vorliegenden Vaskulitis oder
Vaskulopathie benennen, er kann aber einen Beitrag zur schnelleren
Diagnose und Beurteilung liefern.
Für die weitere diagnostische Einordnung der Vaskulitiden und
Vaskulopathien mit Hautbeteiligung ist die histologische Beurteilung von
zentraler Bedeutung. Entscheidend ist dabei die korrekte Wahl der
Biopsiestelle und die Kenntnis der histologischen Differentialdiagnostik. Im
Idealfall erfolgt die Hautbiopsie daher durch einen erfahrenen Dermatologen
und die Beurteilung durch einen Dermatohistopathologen.
Wichtig zu betonen ist, dass sowohl bei den Vaskulitiden als auch den
Vaskulopathien häufig rein kutane Verlaufsformen ohne eine
Systembeteiligung vorliegen können (wie z. B. bei der
Immunkomplexvaskulitis oder der LV). Begleiterscheinungen wie
Abgeschlagenheit, Fieber und/oder Arthralgien können dann
parallel vorliegen, dürfen aber nicht per se zur Diagnose einer
Systemvaskulitis führen. Um die Differentialdiagnosen und
insbesondere die vielen Vaskulitis- und Vaskulopathieformen voneinander
abgrenzen zu können, sollte eine gezielte Labor- und ggf.
weiterführende Diagnostik (Bildgebung, Organbiopsien etc.)
durchgeführt werden. Therapeutisch steht bei den Vaskulitiden
primär die antientzündliche Therapie im Fokus,
während bei den Vaskulopathien hauptsächlich eine
antikoagulatorische Therapie eingesetzt wird.
