Ist die (neo-)adjuvante Therapie der Patientin mit einem HER2-positiven Mammakarzinom kostendeckend?

Zusammenfassung

Einleitung Die HER2-Positivität stellt einen der wichtigsten prädiktiven Faktoren in der Therapie der Patientin mit einem Mammakarzinom dar. Dank neuer zielgerichteter Anti-HER2-Medikamente konnte die Prognose der HER2-positiven Mammakarzinompatientinnen deutlich verbessert werden und die Behandlung kann heutzutage gemäß der Risikokonstellation und des Therapieansprechens gestaltet werden. Gleichzeitig sind die innovativen zielgerichteten Anti-HER2-Medikamente mit hohen Kosten verbunden und bedürfen einer langen und intensiven Patientenbetreuung.

Material und Methoden Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Therapiekosten für 3 postneoadjuvante Behandlungschemata (Trastuzumab vs. Trastuzumab/Pertuzumab vs. T-DM1) bei frühem HER2-positivem Mammakarzinom aus der Perspektive einer onkologischen Ambulanz des zertifizierten Brustzentrums an einer Universitätsklinik errechnet, miteinander ins Verhältnis gesetzt und die Kostendeckung wurde evaluiert.

Ergebnisse Die höchsten Kosten im Rahmen der Systemtherapie stellten die Sachkosten dar. Diese waren für die duale Blockade mit Trastuzumab/Pertuzumab am höchsten, gefolgt von T-DM1 und Trastuzumab mono. Alle 3 Varianten der postneoadjuvanten Therapie erzielen in unserer Untersuchung einen positiven Deckungsbeitrag. Während alle 3 Modelle ähnliche Deckungsbeiträge aufweisen, ist der Therapieweg mit T-DM1 mit einem 30% niedrigeren Deckungsbeitrag verbunden.

Schlussfolgerungen Wenngleich vor dem Hintergrund der Einführung von biosimilaren Antikörpern diese Modellrechnungen mit Limitationen verbunden sind, kann gezeigt werden, dass moderne Therapieansätze durchaus nicht immer mit geringeren Gewinnen verbunden sein müssen.

Schlüsselwörter

HER2-positives Mammakarzinom - zielgerichtete Therapie - (post)neoadjuvante Behandlung - Kostenanalyse - Kosteneffektivität - Effizienz

Einleitung

Das Mammakarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung der Frau weltweit. Die Prognose konnte allerdings in den vergangenen Jahren z. T. erheblich verbessert werden – insbesondere bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Tumor auf Basis der zielgerichteten Antikörpertherapien. Bei Patientinnen mit einem HER2-positiven primären Mammakarzinom wird in der Regel – abhängig von Alter, Co-Morbiditäten, Tumorgröße und Nodalstatus – eine neoadjuvante Therapie inklusive der sogenannten dualen Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab durchgeführt [1]. Je nach Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) erfolgt in der Postneoadjuvanz die 1-jährige Erhaltungstherapie mit Trastuzumab, Trastuzumab und Pertuzumab oder T-DM1 [2]. Vor dem Hintergrund der stetig zunehmenden Kosten im Gesundheitswesen ist in dieser speziellen Subgruppe die Evaluation der zielgerichteten Therapie aufgrund ihres hohen Kostenanteils bedeutsam. In diesem Zusammenhang stellt sich zudem die Frage nach der Kostendeckung für den Leistungserbringer, insbesondere für die zertifizierten Brustzentren, die den Großteil der neoadjuvanten und postneoadjuvanten Therapien durchführen.

Aufgrund der demografischen Entwicklung in Deutschland und auch durch die Veränderungen im Lebensstil nehmen Krebserkrankungen immer weiter zu. In Bezug auf die Tumorerkrankungen der Frau ist das Mammakarzinom mit einer Neuerkrankungsrate von ca. 69000 Fällen pro Jahr die mit Abstand häufigste Krebserkrankung [3]. Auch geschlechterübergreifend ist es die häufigste bösartige Erkrankung in Deutschland. In Bezug auf die Sterbefälle zeigt sich insbesondere für das Mammakarzinom eine hohe Heilungsrate. Dennoch sterben jedes Jahr über 17000 Frauen an den Folgen einer metastasierten Mammakarzinomerkrankung. In den vergangenen 3 Dekaden hat sich allerdings sowohl international als auch national die Prognose weiter verbessert, und es ist eine Senkung der Mortalität zu verzeichnen [4]. Eine der wesentlichen Ursachen hierfür ist neben der Einführung des Screenings, der Versorgung in zertifizierten Strukturen und der zunehmenden Leitlinienkonformität die Optimierung der systemischen Therapie. Während die Subgruppe der HER2-positiven Mammakarzinome per se eine insgesamt schlechte Prognose aufweist, ist es mithilfe neuer zielgerichteter Therapien gelungen, durch den neoadjuvanten und postneoadjuvanten Einsatz derselben eine ganz erhebliche Prognoseverbesserung für diese Subtypen zu erlangen [5]. Somit wurde aus einem schlechten prognostischen Parameter ein zuverlässiger prädiktiver Parameter. Ein Meilenstein war die Einführung der dualen Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab in der Neoadjuvanz. Hierdurch konnte die pCR-Rate auf bis zu 90% erhöht werden [6]. Da die pCR-Rate insbesondere beim HER2-positiven Mammakarzinom mit der Prognose der Erkrankung korreliert, konzentrieren sich die Bemühungen heute vor allem auf die sogenannte postneoadjuvante Therapie. Während die klassische Erhaltungstherapie nach neoadjuvanter HER2-zielgerichteter Therapie aus der insgesamt 1-jährigen Gabe von Trastuzumab bestand (ggf. in Kombination mit endokriner Therapie bei gleichzeitiger Hormonrezeptorpositivität), besteht heute im Analogieschluss zur rein adjuvanten APHINITY-Studie [7] Konsens, dass Patientinnen mit erhöhtem Risiko (z. B. Nodalpositivität) die 1-jährige duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab empfohlen werden sollte. Auf dem Weg zur individualisierten Therapie lieferte neben der geschilderten APHINITY-Studie auch die unlängst publizierte KATHERINE-Studie „practice changing“ Ergebnisse [8]. In dieser postneoadjuvanten Untersuchung konnte ein signifikanter Vorteil im invasiven krankheitsfreien Überleben (iDFS) beobachtet werden, wenn Patientinnen, mit einer non-pCR nach Neoadjuvanz, für 1 Jahr das Antikörper-Chemotherapie-Konjugat T-DM1 anstatt des Standards Trastuzumab erhalten hatten. Unklar bleibt bislang, ob die Therapie mit T-DM1 besser oder äquieffektiv zur Therapie mit dualer Blockade ist. Alle 3 zielgerichteten Therapien weisen insgesamt eine geringe Toxizität auf und besitzen einen sehr guten therapeutischen Index. Die geschilderte maßgeschneiderte Therapie gilt heute weltweit als Standard [9].

In diesem Kontext und in Anbetracht damit verbundener Steigerung der Therapiekosten sowie des Erfordernisses einer flächendeckenden Versorgung spielen auch gesundheitsökonomische Fragestellungen eine zunehmend bedeutsame Rolle – dieses insbesondere bei der Gruppe der HER2-positiven Mammakarzinompatientinnen, welche die o. g. kostenintensiven Antikörpertherapien benötigen.

Ein Großteil der neo- und adjuvanten Therapien wird in den nach den Kriterien der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. und in Nordrhein-Westfalen nach ÄKzert zertifizierten Brustzentren durchgeführt. Aufgrund des zunehmenden Kostendrucks u. a. mit einem Shift der operativen Therapien in den ambulanten Bereich, Leistungskürzungen durch den Medizinischen Dienst der Krankenkassen und der entsprechend den Zertifizierungskriterien notwendigen Erbringung von nicht gegenfinanzierten Leistungen (Psychoonkologie, interdisziplinäre Tumorkonferenzen, etc.) stellt sich für jedes Zentrum die Frage, ob Systemtherapien kostendeckend erbracht werden können.

Somit ist auch die Kostensituation für die beiden innovativen Anti-HER2-Therapien (duale Blockade und T-DM1) im Vergleich zum langjährigen Standard Trastuzumab-Monotherapie sowohl für den Leistungserbringer als auch für den Kostenträger bedeutsam. Im Rahmen der vorliegenden Publikation werden die Therapiekosten aller 3 Behandlungsschemata aus der Perspektive einer onkologischen Ambulanz des zertifizierten Brustzentrums an einer Universitätsklinik errechnet, miteinander ins Verhältnis gesetzt und die Kostendeckung evaluiert. Die Analyse bezieht sich sowohl auf die Kosten der neoadjuvanten als auch der postneoadjuvanten Behandlung.

Material und Methoden

Die Analyse der 3 Therapieoptionen erfolgte mithilfe der softwarebasierten prozessualen Gesundheitsökonomischen Analyse (SPGA). Hierfür wurde im Detail auf Prozessebene der neo- und postneoadjuvanten Systemtherapie untersucht, welche Unterschiede zwischen den 3 Varianten bestehen ([Abb. 1] a). Im Rahmen einer Prozesskostenrechnung auf Vollkostenbasis wurde zudem anhand der Behandlungsprozesse der personelle, materielle und strukturelle Ressourcenverbrauch kalkuliert. Die Personalkosten der Prozesse basierten auf den Bruttostundenlöhnen der beteiligten Organisationseinheiten (TV-L). Den Kostendaten lag der testierte Jahresabschluss 2017 zu Grunde. Im Ergebnis ließen sich die Prozessdauern und Prozesskosten der 3 Therapieoptionen gesamthaft zur Beurteilung des Kostendeckungsgrads vergleichen.

Abb. 1 a Schematische Darstellung der klinischen Situation, die im Rahmen der Analyse untersucht wurde: 3 Varianten der postneoadjuvanten Therapie bei HER2-positivem Mammakarzinom. b Leistungsplan der neoadjuvanten Systemtherapie bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom (Marker HER2) – Auszug der Behandlungstage 1–7 (von insgesamt 48 Behandlungstagen). FD: Funktionsdienst; MTD: medizinisch-technischer Dienst.

Projektorganisation

Ausgangspunkt der Analyse war eine genaue Definition der jeweiligen Therapieoption durch den verantwortlichen Leistungserbringer sowie die Darstellung aller Leistungen und durchführenden Organisationseinheiten im zeitlichen Verlauf der Therapie. Eine spezielle Software erstellte aus den Behandlungskonzepten vollautomatisch eine detaillierte Prozessdokumentation mit Prozessdauern, die von den am Prozess beteiligten Organisationseinheiten lediglich zu überprüfen waren. Diese Prozessmodellierung hatte das Ziel, eine realitätsgetreue Leistungstransparenz zu schaffen. Anschließend folgte eine Bewertung der analysierten Prozesse mit Kosten, die aus vorliegenden Daten der betriebswirtschaftlichen Analyse und des Controllings der Klinik bereits zur Verfügung standen. Neben den unmittelbaren direkten Personalkosten aus den Behandlungsprozessen wurden Einzelkosten zum Arzneimittelverbrauch erhoben, die bei der neo- und postneoadjuvanten Systemtherapie des HER2-positiven Mammakarzinoms eine besondere Rolle spielen. Vervollständigt wurde die Kostenrechnung durch eine verursachungsgerechte Verteilung von direkten und indirekten Personal- und Sachkosten der Infrastruktur.

Die Prozesskostenrechnung zeigt, ähnlich wie die Kostenträgerrechnung, die Gesamtkosten zum Fall auf Vollkostenbasis, aber mit einem besonderen Fokus auf die Prozesse, sodass die Kosten für jeden einzelnen Teilprozess transparent dargestellt werden können. Neben Transparenz über die Kosten einzelner Leistungsbereiche liefert die softwarebasierte prozessuale Gesundheitsökonomische Analyse daher auch Antworten auf zentrale Fragen, wie z. B.:

• Was kostet die medizinische Aufnahme?

• Wie intensiv sind Ärztinnen und Ärzte sowie Pflegekräfte an der Behandlung beteiligt?

• Was kosten einzelne Leistungen oder Prozesse?

Kernkompetenzbestimmung

Im Rahmen einer sogenannten Kernkompetenzbestimmung wurde zu Beginn das von der Einrichtung favorisierte Behandlungskonzept für die neoadjuvante Systemtherapie bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom (Marker HER2) von der verantwortlichen Ärztin bzw. vom verantwortlichen Arzt definiert. Hierbei wurde das gesamte Leistungsspektrum, d. h. die geplanten Leistungen und konkreten Methoden für jeden einzelnen Behandlungstag sowie die verantwortliche Fachabteilung/ Station bzw. Leistungsstelle festgelegt. Zu diesen Leistungen zählen insbesondere Mammografie, Mammasonografie mit anschließender Biopsie, Labordiagnostik (Verlaufskontrollen erfolgen durch die Hausärztin/ den Hausarzt), transthorakale Echokardiografie (TTE), Port-Implantation und das interdisziplinäre Tumorboard. Leistungen, die nicht originär Bestandteil des ambulanten Leistungskonzepts (Lumpektomie) sind oder bei externen Leistungserbringern liegen (Strahlentherapie), wurden sowohl in der Kernkompetenz und somit in der Kostenberechnung als auch in der Erlösbetrachtung entsprechend ausgeklammert.

Bei der Dauer der Therapie wurde mit insgesamt 3 Phasen geplant. Die 1. Phase besteht aus 12 Zyklen und beginnt mit einer Chemo- und Antikörpertherapie mit Paclitaxel und dualer Blockade (Trastuzumab mit Pertuzumab) in einem Therapieintervall von 21 Tagen im Wechsel mit einer Chemotherapie mit Paclitaxel mit einem Therapieintervall von 7 Tagen., insgesamt 4 Zyklen mit Paclitaxel und dualer Blockade und 8 Zyklen nur mit Paclitaxel. Die 2. Phase besteht aus 4 Zyklen mit einer Chemotherapie mit Epirubicin und Cyclophosphamid in einem Therapieintervall von 14 Tagen (dosisdicht). Abschließend in der 3. Phase (ca. 1 Jahr) mit einer Antikörpertherapie mit Trastuzumab über 14 Zyklen in einem Therapieintervall von 21 Tagen (vgl. [Abb. 1]).

Basierend auf der beschriebenen Kernkompetenz wurden für die vergleichende Analyse 2 weitere Varianten kalkuliert. Zum einen die insgesamt 1-jährige duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab (nach Operation bei z. B. prätherapeutisch positiven Lymphknoten) und zum anderen die 1-jährige Gabe des Antikörper-Chemotherapie-Konjugats T-DM1 anstatt des Standards Trastuzumab (nach Operation ohne Komplettremission).

Prozessmodellierung und Controllingdaten Verarbeitung

Zu jeder Leistung wurde daraufhin eine detaillierte Prozessmodellierung generiert, die nach einer Überprüfung der durchführenden Organisationseinheiten und einer Bewertung mit Durchführungszeiten einen vollständigen Pfad über die komplette Therapiedauer ergibt.

Parallel zur Modellierung wurden vom Controlling der Einrichtung für die Prozesskostenrechnung relevante Daten geliefert. Dabei handelt es sich um Kostendaten (Aufwendungen der relevanten Kostenstellen), Personaldaten (Bruttostundensätze der relevanten Organisationseinheiten), Leistungsdaten (Fallzahlen, Pflegetage oder Leistungspunkte) und Sachmitteldaten (Arzneimittelpreise der Apotheke zum Bruttoeinkaufspreis), die lediglich aus den vorhandenen Systemen exportiert und für die weitere Verarbeitung in Rohform zur Verfügung gestellt wurden.

Die ClipMed-Software lieferte folgend neben verschiedenen anschaulichen Prozessdarstellungen (Kernkompetenzprofil, Prozessablaufplan, Schwimmbahndiagramm) in Verbindung mit den Prozessdaten einen detaillierten Prozesskostenbericht.

Ergebnisse

Die Prozesskostenergebnisse lassen sich in unterschiedlichen Detaillierungsgraden und nach verschiedenen Perspektiven visualisieren.

Gesamtkosten-Sicht

Die Analyse der unterschiedlichen Kostenarten zeigt, dass die Sachkosten den überwiegenden Teil der Gesamtkosten ausmachen. Die Sachkosten setzen sich aus Material- und Arzneimittelkosten zusammen, wobei die Sachkosten zu über 90% aus Arzneimittelkosten bestehen. Exemplarisch betragen die Arzneimittelkosten des Standardverfahrens 90355,55 €, während die Materialkosten 1505,35 € betragen. Da die Materialkosten über alle Therapieverfahren gleich hoch sind und lediglich die Arzneimittelkosten variieren, lassen sich die Arzneimittelkosten für das Therapieverfahren mit dualer Blockade mit 145386,54 € und die des Therapieverfahrens mit T-DM1 mit 135731,93 € beziffern.

Da sich die Prozesse der verschiedenen Therapieverfahren hinsichtlich ihrer Auslastung der Personalressourcen ebenfalls nicht unterscheiden, betragen die unmittelbaren Personalkosten 1874,79 €. Diese auch leistungsmengeninduzierten (LMI) genannten Kosten enthalten alle Personalprozesskosten, die im direkten Zusammenhang mit der unmittelbaren Leistungserbringung an der Patientin stehen. Personalprozesskosten, die ohne einen direkten Patientenbezug entstehen, werden auch leistungsmengenneutrale (LMN) Kosten genannt. Hierzu zählen beispielsweise das Durchführen von Hygienemaßnahmen oder der Besuch von Fort- und Weiterbildungen. Diese Kosten müssen anteilig für jede Patientin berücksichtigt werden und betragen 793,14 €.

Zu den direkten Personal- und Materialkosten kommen noch die indirekten Kosten der medizinischen und nicht medizinischen Infrastruktur in Höhe von 1546,33 €, die sogenannten Zuschläge, und vervollständigen somit die Prozesskostenrechnung zur Vollkostenrechnung (vgl. [Abb. 2]).

Abb. 2 Gesamtkosten inklusive Personalkosten der neoadjuvanten Systemtherapie bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom (Marker HER2). a Standardtherapieverfahren (postneoadjuvant Trastuzumab mono über 1 Jahr), b duale Blockade 1 Jahr postneoadjuvant, c T-DM1 1 Jahr postneoadjuvant. LMI-Kosten: leistungsmengeninduzierte Kosten, LMN-Kosten: leistungsmengenneutrale Kosten.

Prozess-Sicht

Mit Blick auf die Prozesse lässt sich die Verteilung der Personalkosten auf die verschiedenen Abschnitte des Behandlungsprozesses darstellen. Die Begrifflichkeiten der Geschäftsprozesse basieren ursprünglich auf dem stationären Ablauf, beinhalten hier aber die Versorgung der definierten Kernkompetenz vom ersten bis zum letzten Behandlungstag. Aufnahme und Entlassung enthalten auch die medizinischen Leistungen wie beispielsweise die körperliche Untersuchung oder ein Abschlussgespräch. Als operativer Eingriff wird die Port-Implantation gesehen. Zu den stationsbezogenen Leistungen zählen überwiegen die Arzt-Patienten-Kontakte. Der Großteil der Personalkosten entsteht im Kontext der Chemotherapiezyklen mit 760,87 € und 459,20 €. Unmittelbar danach steht die Diagnostik (Mammografie, CT, Knochenszintigrafie etc.) mit 407,94 € (vgl. [Abb. 3] a).

Abb. 3 Personalkosten (a) und Durchführungszeiten (b) der Geschäftsprozesse der neoadjuvanten Systemtherapie bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom (Marker HER2) im Standardtherapieverfahren (postneoadjuvant Trastuzumab mono über 1 Jahr).

Die Prozess-Sicht auf die Durchführungszeiten der Geschäftsprozesse zeigt die Verteilung aller Personalzeiten vom Behandlungsbeginn bis zum Behandlungsende. Neben der mit 9 Stunden und 30 Minuten umfangreicheren Diagnostik nehmen auch die stationsbezogenen Leistungen mit 9 Stunden und 20 Minuten einen großen Teil des Zeitumfangs ein, wozu insbesondere die Patientengespräche zählen. Der größte Bereich entfällt allerdings mit 25 Stunden und 10 Minuten auf die Therapie und enthält zum überwiegenden Teil die Chemo- und Antikörpertherapie (vgl. [Abb. 3] b).

Ressourcen-Sicht

Neben der Prozessdarstellung können die Verteilung der Durchführungszeiten und die Kosten auch nach Personalressourcen abgebildet werden, entweder für jede einzelne am Prozess beteiligte Organisationseinheit, aber auch zusammengefasst nach Berufsgruppen.

Die Verteilung der Durchführungszeiten der Prozesse nach Personalressourcen zeigt das Verhältnis zwischen den 3 beteiligten Berufsgruppen Ärztlicher Dienst, Pflegedienst und Funktionsdienst/Medizinisch-Technischer Dienst (vgl. [Abb. 4] a). Wie bereits in der Darstellung der Durchführungszeiten nach Geschäftsprozessen zeigt sich, dass der Pflegedienst mit 28 Stunden und 20 Minuten überwiegend für die Durchführung der Therapie verantwortlich ist, während mit 20 Stunden und 38 Minuten der Ärztliche Dienst jedoch ebenfalls einen großen Teil der Prozesse durchführt, hauptsächlich im Bereich der stationsbezogenen Leistungen, aber auch auf alle anderen Geschäftsprozesse anteilig verteilt. Die Abbildung der Kosten nach Personalressourcen stellt sich wie folgt dar: an erster Stelle steht der ärztliche Dienst mit 1015,16 €, danach der Pflegedienst mit 832,43 €. Der Funktionsdienst im Kontext des operativen Eingriffs macht mit 27,20 € nur einen kleinen Teil aus (vgl. [Abb. 4] b).

Abb. 4 Durchführungszeiten (a) und Gesamtkosten (b) der Personalressourcen der neoadjuvanten Systemtherapie bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom (Marker HER2) im Standardtherapieverfahren (postneoadjuvant Trastuzumab mono über 1 Jahr.

Zuschlagskosten-Sicht

Während die dargestellten Prozesskosten bzw. Personalkosten nur Teilkosten der Prozesskostenrechnung bilden, vervollständigen die Sachkosten und Zuschläge diese zu den Vollkosten. Die Zuschläge setzen sich aus den Kosten der medizinischen und nicht medizinischen Infrastruktur aller beteiligten Kostenstellen zusammen (vgl. [Abb. 5]). Zusätzlich können auch weitere Personalkosten enthalten sein, wenn diese von Organisationseinheiten der leistungserbringenden Kostenstellen stammen, die nicht über die Prozesse kalkuliert wurden, weil keine detaillierten Controllingdaten vorlagen oder die Art des Prozesses keine eindeutige Zuordnung zur Patientin ermöglichst (z. B. Labordiagnostik). Dies ist hier beispielsweise die Radiologie oder Pathologie.

Abb. 5 Verteilung der Zuschlagskosten nach Kostenstellen der neoadjuvanten Systemtherapie bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom (Marker HER2) im Standardtherapieverfahren (postneoadjuvant Trastuzumab mono über 1 Jahr).

Erlös-Sicht

Der Blick auf die Gesamtkosten im Vergleich mit dem Fallerlös zeigt, dass alle Varianten grundsätzlich einen positiven Deckungsbeitrag erzielen. Im Vergleich der Deckungsbeiträge ist keine Variante deutlich kosteneffizienter als die jeweilige Vergleichsvariante, da die Deckungsbeiträge in Relation zu Gesamtkosten und Gesamterlös nahezu identisch sind (vgl. [Abb. 6]), lediglich bei der Variante mit TDM-1 ist der Deckungsbeitrag ca. 30% niedriger. Die Zusammensetzung der Erlöse wurde in der [Tab. 1] dargestellt.

Abb. 6 Deckungsbeitrag zur neoadjuvanten Systemtherapie bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom (Marker HER2, Gesamtkosten im Vergleich mit dem Fallgruppenerlös). a Standardtherapieverfahren (postneoadjuvant Trastuzumab mono über 1 Jahr), b duale Blockade 1 Jahr postneoadjuvant, c T-DM1 1 Jahr postneoadjuvant.

Tab. 1 Zusammenfassung der Gesamterlöse im Rahmen der neoadjuvanten und post-neoadjuvanten Systemtherapie bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom (Marker HER2).

Leistung	EBM-Ziffer	EBM-Erlös	Anzahl	Gesamterlös
Mammografie	34270	28,23 €	1	28,23 €
Mammabiopsie	19320; 08320; 19322	127,01 €	1	127,01 €
Mammasonografie	33041	17,47 €	3	52,41 €
Labordiagnostik (Blutentnahme vor Port- Implantation)	32120; 32081; 32083 etc.	6,60 €	1	6,60 €
CT – Abdomen und Thorax	34341; 34330	157,58 €	1	157,58 €
Ganzkörper-Knochenszintigrafie	17210; 17311; 17312	97,39 €	1	97,39 €
transthorakale Echokardiografie (TTE)	33022	35,80 €	6	214,80 €
Anästhesie-Aufklärung zur Port-Implantation	05310	19,07 €	1	19,07 €
Port-Implantation	8999; 31212; 05350; 31822	540,77 €	1	540,77 €
Grundpauschale Gynäkologie	08211	15,45 €	4	61,80 €
Zusatzpauschale Onkologie	08345	20,35 €	4	81,40 €
Infusion	02100	6,07 €	34	206,38 €
Medikamentenpumpe	02120	12,47 €	1	12,47 €
Arzneimittel Standardtherapie (Trastuzumab)				113381,64 €
Arzneimittel T-DM1				153064,98 €
Arzneimittel duale Blockade (Trastuzumab/Pertuzumab)				168848,72 €
Gesamterlös Standardtherapie				114987,55 €
Gesamterlös Therapie mit T-DM1				154670,89 €
Gesamterlös Therapie mit dualer Blockade				170454,63 €

Diskussion

Vor allem für Patientinnen mit der Subgruppe der HER2-positiven Mammakarzinome ist es in den vergangenen Jahren zu einem Shift der Systemtherapie von der adjuvanten zur neoadjuvanten Therapie gekommen. Dieses bedingt sich u. a. durch die Erhöhung der Rate an pathologischen Komplettremissionen unter der dualen Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab. Darüber hinaus zeigte sich in mehreren Analysen, dass die erhöhte pCR-Rate mit einem verbesserten Überleben (EFS) verbunden ist [10]. In der Folge konnte in der APHINITY-Studie beobachtet werden, dass Patientinnen mit höherem Risiko, die in der Adjuvanz eine duale Blockade erhielten, einen Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen Trastuzumabtherapie haben [11]. Zu einem weiteren Paradigmenwechsel führten folgend die Ergebnisse der KATHERINE-Studie, die zeigten, dass der Wechsel der postneoadjuvanten Therapie von der alleinigen Trastuzumabtherapie für 1 Jahr hin zur 1-jährigen Therapie mit T-DM1 mit einem signifikanten Überlebensvorteil verbunden ist [8]. Deshalb empfehlen nationale und internationale Leitlinien aktuell für Patientinnen mit einer pathologischen Komplettremission und geringem Risiko die alleinige Therapie mit Trastuzumab und bei erhöhtem Risiko, wie z. B. Nodalpositivität, die 1-jährige Gabe der dualen Blockade. Bei Nichterreichen der pathologischen Komplettremission wiederum sollte heute standardmäßig die Therapie mit T-DM1 für 1 Jahr durchgeführt werden.

Ein dabei immer wieder adressiertes Problem ist die Zunahme der Kosten durch die z. T. kostenintensiven zielgerichteten Therapieansätze. Insbesondere die monoklonalen Antikörper gehören mit weitem Abstand zu den kostenintensivsten Onkologika. Eine gesundheitsökonomische Betrachtung macht somit auch mit Hinblick auf die begrenzten Ressourcen im Gesundheitswesen Sinn. Ziel der vorliegenden Analyse ist es, die Kosten für eine neoadjuvante HER2-zielgerichtete Therapie sowie die postneoadjuvante Therapie mit Trastuzumab alleine, die duale Antikörpertherapie mit Trastuzumab und Pertuzumab und die alleinige Therapie mit T-DM1 gegenüberzustellen. In Bezug auf die Kostendeckung der 3 Varianten muss kritisch ergänzt werden, dass sich der positive Deckungsbeitrag nur unter den geplanten optimalen Bedingungen im dargestellten Verhältnis und den dargestellten Strukturen und Abläufen für das analysierte Jahr ergibt. Sobald Abweichungen im Standardablauf oder den Strukturen oder Veränderungen der Sach- und Personalkosten auftreten, sei es durch Blind- oder durch Fehlleistungen, kann sich der Deckungsbeitrag potenziell und auch bedeutsam reduzieren.

Der Frage nach Kosteneffektivität der innovativen neo-, adjuvanten sowie postneoadjuvanten zielgerichteten Kombinationstherapien in der Gruppe der primären HER2-positiven Mammakarzinompatientinnen wurde bereits international nachgegangen. In der Analyse von Kunst et al. wurden die Daten der bereits erwähnten KATHERINE-Studie und weiterer bis dato vorhandenen Evidenz sowie der epidemiologischen Datenregister mit Hinblick auf Effizienz, onkologische Effektivität und Einfluss auf die Lebensqualität der Patientinnen aktuell ausgewertet [12]. In dieser, auf einem theoretischen Modell basierenden Analyse zeigte sich, dass neoadjuvante Chemotherapie mit Paclitaxel und dualer Blockade (THP) gefolgt von Trastuzumab mono im Falle einer pCR oder T-DM1 im Falle der fehlenden Komplettremission sich als am effektivsten im Bezug auf alle 3 untersuchten Parameter erwies. Ein Vergleich der dualen Blockade in der Postneoadjuvanz wurde in die Analyse nicht miteinbezogen. Ebenfalls ist kritisch anzumerken, dass das neoadjuvante THP Schema bis dato nur in der ADAPT HER2+/HR−-Studie [13] untersucht wurde, sodass dieses Schema noch keinen neoadjuvanten Behandlungsstandard darstellt, obgleich die neulich publizierten sehr guten Überlebensdaten der Untersuchung dies zukünftig beeinflussen könnten [14] [15]. In den aktuell rekrutierenden internationalen Phase II CompassHER2-pCR (NCT04266249) und DECRESCENDO (NCT04675827) Untersuchungen wird diese Kombination als Deeskalationsschema im neoadjuvanten Setting weiter geprüft. Ähnliche Ergebnisse lieferte die Analyse von Hasset et al., die ebenfalls unterschiedliche neoadjuvante Anti-HER2-Therapien gefolgt von postneoadjuvanter an das Ansprechen adaptierter Behandlung mit Herceptin mono dualer Blockade oder T-DM1 in Bezug auf Kosteneffektivität, Lebensqualität und onkologische Effektivität bewertet hat [16]. Auch diese Analyse basiert auf dem theoretischen Modell und zeigte die optimale Kosteneffektivität für das neoadjuvante THP- bzw. TH-Schema. Allerdings konzentriert sich diese Untersuchung hauptsächlich auf den Vergleich unterschiedlicher neoadjuvanter Schemata und weniger der postoperativen Therapien. Weiterhin erfolgte im Rahmen der beiden o. g. Analysen ein direkter Vergleich der Substanzkosten und nicht eine Gegenüberstellung der Prozesskosten und der Deckungsbeiträge der Krankenkassen. Dies ist einerseits in Anbetracht der gänzlich unterschiedlichen Gesundheitssysteme nachvollziehbar, andererseits erschwert es jedoch den Vergleich mit den vorliegenden Ergebnissen. Gleichzeitig zeigen die o. g. Publikationen die zunehmende Relevanz der gesundheitsökonomischen Fragestellungen in der Senologie, insbesondere in der Gruppe der Patientinnen mit HER2-positiven Mammakarzinomen.

In Europa erkranken jährlich 2,45 Mio. Menschen an Krebs [17]. Das Mammakarzinom ist in Europa die häufigste Krebserkrankung der Frau. Insgesamt entstehen in der EU Kosten von 126 Mrd. € pro Jahr infolge onkologischer Erkrankungen, davon 28,4 Mrd. € für die stationäre Versorgung. Das Mammakarzinom stellt nicht nur eine große diagnostische und therapeutische Herausforderung für die unterschiedlichen Leistungserbringer dar, sondern hat aufgrund der hohen Inzidenz erhebliche gesundheitsökonomische Implikationen. Die Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Patientinnen mit Mammakarzinom erfordern ein äußerst komplexes, zeit- und personalintensives Leistungsspektrum, wie es in dieser Form für kaum eine andere Erkrankung erforderlich ist. Pro Einwohner und Jahr werden in der Europäischen Union im Durchschnitt 13 € für das Mammakarzinom ausgegeben. In Ländern wie Litauen und Bulgarien werden 2 € pro Einwohner und Jahr für das Mammakarzinom ausgegeben. Im Vergleich dazu sind es in Deutschland 29 € je Einwohner und Jahr [17]. Des Weiteren steigen die Leistungsausgaben im Gesundheitswesen in Deutschland seit Jahren stetig an. Gründe für die Zunahme der Ausgaben sind die kontinuierliche Ausweitung des diagnostischen, medizinischen und pflegerischen Angebots und insbesondere die steigenden Kosten für neue, innovative Arzneimittel. Hinzu kommen epidemiologische Herausforderungen bzw. die demografische Entwicklung. Während aktuell 21% der Bevölkerung älter als 65 Jahre sind, werden es im Jahr 2050 bereits 33% sein [18]. Dieses bedeutet ein steigendes Kollektiv, welches Gesundheitskosten verursacht, und gleichzeitig eine schrumpfende gesunde Bevölkerungsgruppe, die in die Krankenkassen einzahlt. Da eine kontinuierliche Steigerung von Krankenkassenbeiträgen und Lohnnebenkosten zur Finanzierung des Gesundheitssystems jedoch allgemein schlecht akzeptiert wird, ist eine Betrachtung der Ausgabenseite notwendig.

Die weitere Frage, die sich derzeit stellt und viel diskutiert wird, ist, ob die Leistungserbringer noch in der Lage sind, die innovativen Therapien kostendeckend durchzuführen. Obwohl die Versorgung in zertifizierten Zentrumsstrukturen einen besonderen Stellenwert im Gesundheitswesen hat, ist die Finanzierung weiterhin ein oftmals ungelöstes Problem [19] [20]. Die zertifizierten Zentren benötigen zusätzliche personelle und materielle Ressourcen zur Erfüllung der geforderten Qualitätsparameter. Demgegenüber steht die Verdichtung der stationären Leistungen und Erlösminderungen durch Kürzungen der stationären Verweildauer und die fehlende Abbildung von komplexen operativen Eingriffen im aktuell steigenden Kostendruck im Gesundheitswesen. Im Rahmen von Prüfungen durch den Medizinischen Dienst der Krankenkassen werden Aufenthaltstage von Patientinnen zunehmend nicht anerkannt, sodass diese unter die untere Grenzverweildauer fallen. Aspekte, wie die psychoonkologische Betreuung, die radioaktive Markierung im Rahmen der Sentinel-Node-Biopsie, Gespräche mit der Patientin und deren Angehörigen, die sozialmedizinische Beratung und weitere Betreuungsangebote rechtfertigen aus Sicht der Kostenträger keinen stationären Aufenthalt. Dieses onkologische Gesamtkonzept ist bei stationären Aufenthalten von wenigen Tagen bzw. im ambulanten Sektor aufgrund fehlender flächendeckender Netzwerke kaum noch zu gewährleisten, insbesondere für zertifizierte Zentren. In mehreren Publikationen wurde bereits aufgezeigt, dass die Betreuung in zertifizierten Brustkrebszentren nicht adäquat vergütet wird und Zuschläge für ein kostendeckendes Arbeiten notwendig sind [21]. Als problematisch erweist sich vor allem die fehlende Erstattungsfähigkeit bestimmter Kosten. Dabei handelt es sich u. a. um Aufwendungen für die (Re-)Zertifizierung sowie um Kosten für die Erfüllung obligater Qualitätskriterien wie Aus-, Fort- und Weiterbildung [22], Forschung mittels molekularer und klinischer Studien, Zentrumskoordination, zusätzliche Unterstützung für Betroffene und ihre Familien (z. B. Sozialdienst, Psychoonkologie), Vorhaltung der Infrastrukturen interdisziplinärer Partner als auch insbesondere die Qualitätssicherung und Dokumentation. Wenn somit die operative Therapie der Patientin mit einem Mammakarzinom kaum noch kostendeckend durchgeführt werden kann, stellt sich die Frage, ob dieses für die Systemtherapien und insbesondere für die kostenintensive Antikörpertherapie der Patientin mit einem HER2-positiven Mammakarzinom möglich ist. Hier konnte die vorliegende Untersuchung zumindest für einen universitären Leistungsträger aufzeigen, dass alle 3 Behandlungsschemata selbst einen positiven Deckungsbeitrag erzielen, ohne dass eine der verglichenen Varianten deutlich kosteneffektiver wäre ([Abb. 2]).

Allerdings sind bei der Analyse auch Limitationen vorhanden, die bei der Interpretation der Ergebnisse Berücksichtigung finden sollte. Eine Limitation der vorliegenden Analyse ist die fehlende Einbeziehung der biosimilaren Antikörper von Trastuzumab auf der einen Seite und der subkutanen Verabreichungsformen von Herceptin und Herceptin/Perjeta (Phesgo) auf der anderen Seite. Die 1. Gruppe hat inzwischen mit 5 von der EMA zugelassenen Präparaten zu einer deutlichen Senkung der Kosten geführt [23]. Allerdings ist hier weiterhin noch Potenzial zu Kostensenkung im deutschen Gesundheitswesen vorhanden. Eine aktuelle Publikation hat am Beispiel von Trastuzumab aufgezeigt, dass weitere 95,9 bis 120,5 Mio. € pro Jahr eingespart werden können, wenn alle Patientinnen das preisgünstigste Trastuzumab Biosimilar im Vergleich zum Originator erhalten würden [24]. Der Einfluss und Marktanteil der subkutanen Präparate ist derzeit nicht eindeutig absehbar [25] [26]. Es bleibt jedoch festzuhalten, dass in nahezu allen onkologischen Einrichtungen der überwiegende bzw. komplette Anteil von Therapien auf die biosimilaren Antikörper umgestellt worden ist und deshalb am relativen Gesamtergebnis keine Änderungen zu erwarten sind.

Gleichzeitig ist vor dem Hintergrund der Ressourceneinsparung in Zeiten der COVID-19-Pandemie aber auch ein nicht zu unterschätzender Effekt in einer solchen Analyse der Schutz der Patientinnen vor einer gegenseitigen Ansteckung und der erreichbare Vorteil von in dieser Zeit stattfindenden anderen Therapien, der dann gegengerechnet werden muss.

Die Durchführung dieser Analyse in dem spezifischen Setting einer Universitätsklinik stellt einen weiteren Aspekt, der bei der Interpretation unserer Ergebnisse bedacht werden muss. Möglicherweise würden ähnliche Untersuchungen bei einem anderen Leistungsträger – z. B. Praxis, MVZ oder nichtuniversitäres Krankenhaus mit entsprechender Ermächtigung – oder in einem anderen Setting – z. B. ASV – zu abweichenden Ergebnissen kommen.

Im Vergleich zu den Ergebnissen von Kunst et al. und Hasset et al. verwendeten die Kolleginnen und Kollegen in den beiden o. g. Analysen ein Markov-Modell und setzen neben den reinen Therapiekosten auch die Lebensqualität und eventuelle Kosten im Falle eines Rezidivs mit in Bezug [12] [16]. Diese komplexen Analysen haben wir in der vorliegenden Erhebung nicht durchgeführt, sondern uns konkret an den Therapiekosten in Deutschland orientiert.

Darin liegt auch eine der Stärken der Studie. Es werden erstmalig valide sozioökonomische Zahlen für diese Standardtherapien für das deutsche Gesundheitswesen dargestellt. Diese gewährleisten, zumindest aktuell, die flächendeckende Versorgung mit modernen Antikörpertherapien mit einer Kostendeckung durch zertifizierte Brustzentren. Allerdings können gesetzliche, strukturelle und finanzielle Veränderungen diese Kostendeckung auch jederzeit gefährden.

Schlussfolgerung

Die HER2-Positivität dient als einer der wichtigsten prädiktiven Marker beim Mammakarzinom und erlaubt eine risikoadaptierte zielgerichtete Anti-HER2-Therapie in diesem Kollektiv. Gleichzeitig sind die hoch effektiven modernen Anti-HER2-Substanzen mit hohen Kosten verbunden. Im Setting eines zertifizierten universitären Brustzentrums kann hier dennoch ein positiver Deckungsbeitrag erzielt werden, ohne dass eines der postneoadjuvanten Therapieschemata einen deutlich höheren bzw. niedrigeren Deckungsbeitrag aufweist.

• References/Literatur

• 1 Ditsch N, Untch M, Kolberg-Liedtke C. et al. AGO Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Patients with Locally Advanced and Metastatic Breast Cancer: Update 2020. Breast Care (Basel) 2020; 15: 294-309
• 2 Schneeweiss A, Bauerfeind I, Fehm T. et al. Therapy Algorithms for the Diagnosis and Treatment of Patients with Early and Advanced Breast Cancer. Breast Care (Basel) 2020; 15: 608-618
• 3 Robert Koch Institut, Zentrum für Krebsregisterdaten, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.. Krebs in Deutschland 2015/2016. 2019 Accessed August 18, 2022 at: https://edoc.rki.de/bitstream/handle/176904/6012.3/krebs_in_deutschland_2019_2.pdf?sequence=6&isAllowed=y
• 4 Malvezzi M, Carioli G, Bertuccio P. et al. European cancer mortality predictions for the year 2019 with focus on breast cancer. Ann Oncol 2019; 30: 781-787
• 5 Kümler I, Tuxen MK, Nielsen DL. A systematic review of dual targeting in HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2014; 40: 259-270
• 6 Loibl S, Gianni L. HER2-positive breast cancer. Lancet 2017; 389: 2415-2429
• 7 von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E. et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017; 377: 122-131
• 8 von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS. et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380: 617-628
• 9 Pusztai L, Foldi J, Dhawan A. et al. Changing frameworks in treatment sequencing of triple-negative and HER2-positive, early-stage breast cancers. Lancet Oncol 2019; 20: e390-e396
• 10 Cortazar P, Zhang L, Untch M. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014; 384: 164-172
• 11 Piccart M, Procter M, Fumagalli D. et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years’ Follow-up. J Clin Oncol 2021; 39: 1448-1457
• 12 Kunst N, Wang SY, Hood A. et al. Cost-Effectiveness of Neoadjuvant-Adjuvant Treatment Strategies for Women With ERBB2 (HER2)-Positive Breast Cancer. JAMA Netw Open 2020; 3: e2027074
• 13 Nitz UA, Gluz O, Christgen M. et al. De-escalation strategies in HER2-positive early breast cancer (EBC): final analysis of the WSG-ADAPT HER2+/HR– phase II trial: efficacy, safety, and predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant dual blockade with trastuzumab and pertuzumab +/– weekly paclitaxel. Ann Oncol 2017; 28: 2768-2772
• 14 Fehm TN, Stickeler E, Fasching PA. et al. Update Breast Cancer 2021 Part 3 – Current Developments in the Treatment of Early Breast Cancer: Review and Assessment of Specialised Treatment Scenarios by an International Expert Panel. Geburtshilfe Frauenheilkd 2021; 81: 654-665
• 15 Nitz U, Gluz O, Graeser M. et al. De-escalated neoadjuvant pertuzumab plus trastuzumab therapy with or without weekly paclitaxel in HER2-positive, hormone receptor-negative, early breast cancer (WSG-ADAPT-HER2+/HR-): survival outcomes from a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 625-635
• 16 Hassett MJ, Li H, Burstein HJ. et al. Neoadjuvant treatment strategies for HER2-positive breast cancer: cost-effectiveness and quality of life outcomes. Breast Cancer Res Treat 2020; 181: 43-51
• 17 Luengo-Fernandez R, Leal J, Gray A. et al. Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis. Lancet Oncol 2013; 14: 1165-1174
• 18 de la Maisonneuve C, Oliveira Martins J. Public Spending on Health and Long-term Care: A new set of projections. Paris: OECD Publishing; 2013
• 19 Lux MP, Nabieva N, Hartkopf AD. et al. Therapy Landscape in Patients with Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: Data from the PRAEGNANT Real-World Breast Cancer Registry. Cancers (Basel) 2018; 11: 10
• 20 Lux MP, Beckmann MW. Organzentren und Zertifizierung: Chancen und Probleme. In: Wallwiener D, Grischke EM, Grischke S, Taran FA, Bastert G. Gynäkologische Onkologie. Begründet von Heinrich Schmidt-Matthiesen und Gunther Bastert. 8. Stuttgart: Schattauer; 2017: 439-446
• 21 Beckmann MW, Bader W, Bechtold I. et al. Finanzierung und finanzielle Probleme von Leistungen und Strukturen im Fachgebiet Gynäkologie und Geburtshilfe im Jahr 2011 – DRG-System und stationäre Versorgung inklusive Urogynäkologie und benigner wie auch maligner gynäkologischer Operationen. Geburtshilfe Frauenheilkd 2011; 71: 497-510
• 22 Lux M, Hildebrandt T, Beyer-Finkler E. et al. Relevance of Health Economics in Breast Cancer Treatment – the View of Certified Breast Centres and Their Patients. Breast Care 2013; 8: 15-21
• 23 Barbier L, Declerck P, Simoens S. et al. The arrival of biosimilar monoclonal antibodies in oncology: clinical studies for trastuzumab biosimilars. Br J Cancer 2019; 121: 199-210
• 24 Hübel K, Kron F, Lux MP. Biosimilars in oncology: Effects on economy and therapeutic innovations. Eur J Cancer 2020; 139: 10-19
• 25 Cesarec A, Likić R. Budget Impact Analysis of Biosimilar Trastuzumab for the Treatment of Breast Cancer in Croatia. Appl Health Econ Health Policy 2017; 15: 277-286
• 26 Cuellar S. Integrating trastuzumab biosimilars and HER2-directed therapies into HER2-positive breast cancer management. Am J Manag Care 2020; 26 (Suppl. 02) S32-S40

Publication History

Received: 13 April 2022

Accepted after revision: 08 August 2022

Article published online:
30 November 2022