Schlüsselwörter
Huntington-Krankheit - Gentherapie - Huntingtin
Key words
Huntington’s disease - gene therapy - huntingtin
Einleitung
Die Huntington Krankheit ist eine der häufigsten genetisch-bedingten
neurodegenerativen Erkrankungen. Die Prävalenz beträgt weltweit 2,7
je 100 000, in Europa liegt sie mit 5–10 je 100 000 deutlich
höher [1]
[2]. Ursache ist eine autosomal-dominant
vererbte Mutation im Huntingtin-Gen. Hierbei handelt es sich um eine
Expansion der CAG-Wiederholungen im Exon 1. Menschen mit einer
Expansionslänge von mehr als 35 CAG-Wiederholungen besitzen ein Risiko zu
erkranken. Bei Personen mit 40 oder mehr Wiederholungen gilt ein Krankheitsausbruch
innerhalb einer durchschnittlichen Lebensspanne als sicher [3].
Die physiologischen Funktionen von Huntingtin sind noch nicht bis ins Detail
verstanden. Es spielt eine wichtige Rolle in der Regulation von
Mikrotubuli-vermittelten Transportvorgängen innerhalb von Zellen [1]. Diese spielen vor allem in den
Nervenzellausläufern eine wichtige Rolle. Insbesondere der Transport des
Wachstumsfaktors BDNF („Brain-derived neurotrophic factor“)
aus dem Kortex ins Striatum erfolgt entlang von Mikrotubuli. Da striatale Zellen
selbst kein BDNF produzieren können, ist der Transport von BDNF wichtig
für die Integrität des Striatums. Darüber hinaus sind
Mikrotubuli an der Genese von Zilien beteiligt, fadenförmigen
Fortsätzen auf neuronalen und nicht-neuronalen Zellen [4]. Primäre Zilien sind unbeweglich,
aber erforderlich für verschiedene Signalwege [5]. Bewegliche Zilien bewegen
Flüssigkeiten in Holorganen (z. B. Liquor, Urin, Trachealskret). Zu
den pathologischen Effekte von mutiertem Huntingtin zählen daher ein
gestörter Transport entlang von Mikrotubuli, eine gestörte
Ziliogenese, eine Beeinträchtigung der Autophagie und eine mitochondriale
Dysfunktion [1]
[4]. Die Tatsache, dass sich homozygote
Träger einer Huntingtin-Mutation nicht erheblich von heterozygoten
Mutationsträgern unterscheiden, impliziert allerdings, dass die
pathologischen Effekte vorwiegend auf einem toxischen Zugewinn beruhen und nicht auf
dem Verlust der physiologischen Funktion [6].
Dies legt nahe, dass auch das mutierte Protein einen relevanten Teil der normalen
biologischen Funktion weiter ausüben kann.
Als wichtigster pathogenetischer Faktor für die Symptome der
Huntington-Krankheit wird das Auftreten toxischer, intranukleärer Aggregate
angesehen. Diese sind auf die CAG-Expansion im Huntingtin-Gen
zurückzuführen [7]. Der
Entstehungsmechanismus dieser Aggregate ist nicht abschließend
geklärt. Interessanterweise beinhalten die Aggregate nicht immer das gesamte
Huntingtin-Protein, sondern hauptsächlich das sogenannte Exon-1-Protein, das
durch aberrantes Spleißen der mRNA entsteht [8]. Bei verschiedenen Repeat-Erkrankungen können
zusätzlich zur Glutamin-Expansion auch toxische Dipeptide entstehen. Diese
spielen jedoch zumindest im Mausmodell der Huntington-Erkrankung keine Rolle
für die Pathogenese [9]. Ein weiterer
wichtiger Mechanismus in der Pathogenese der Huntington-Erkrankung ist die
somatische Instabilität der CAG-Wiederholungen. Hierbei kommt es im Laufe
des Lebens zu einer Expansion der CAG-Wiederholungen – unter anderem im
Huntingtin-Gen. Das Ausmaß der somatischen Instabilität
ist nicht in allen Zellen gleich. Die von der Huntington-Erkrankung besonders
betroffenen Neurone im Striatum zeigen eine besonders ausgeprägte Expansion
[10].
Zeichen der Neurodegeneration lassen sich schon lange vor Beginn der klinischen
Symptomatik nachweisen. Besonders früh ist ein Anstieg on Neurofilament
messbar. Die Höhe dieses Neurodegenerationsmarkers nimmt zu, je
näher ein Patient dem errechneten Krankheitsbeginn kommt [11].
Klinisch sind die ersten Anzeichen der Huntington-Krankheit häufig
psychiatrische Symptome und kognitive Einschränkungen. Diese treten etwa 15
Jahre vor der Bewegungsstörung auf [12]
[13]
[14]. Auch eine Atrophie des Nucleus caudatus
ist beim Auftreten erster kognitiver Defizite bereits nachweisbar [15]
[16].
Die Bewegungsstörung ist zu Beginn meist hyperkinetisch, aber auch eine
Bradykinese ist häufig bereits zu diesem Zeitpunkt nachweisbar[17]. Im Verlauf treten in der Regel dystone
Anteile hinzu und die Bradykinese nimmt weiter zu [18]
[19]. Häufig erfordert
diese Veränderung in der Symptomatik dann auch eine Anpassung der
Medikation. Für Details verweisen wir hier auf die deutsche Leitlinie [20], welche sich derzeit in
Überarbeitung befindet. Bei Patienten mit einer juvenilen oder
pädiatrischen Verlaufsform der Erkrankung stehen Dystonie und Bradykinese
häufig bereits am Beginn der Erkrankung im Vordergrund [21].
Eine kausale Behandlung der Huntington-Krankheit ist derzeit nicht möglich.
Allerdings kann insbesondere die hyperkinetische Bewegungsstörung gut
symptomatisch behandelt werden. Die psychiatrischen Symptome und insbesondere
kognitive Einschränkungen sind dabei schwieriger zu behandeln. Leider sind
diese häufig relevanter für das Leben der Betroffenen und ihre
Familien als die motorischen Symptome [18].
Daher ruhen die Hoffnungen vieler Familien auf neuen Behandlungsansätzen,
insbesondere aus dem Feld der Gentherapien ([Abb.
1]), die in der Zukunft eine kausale Therapie der Huntington-Erkrankung
ermöglichen könnten.
Abb. 1 Wirkmechanismen der Gentherapeutika. Der Zink-Finger
Transkriptionsfaktor TAK-686 hemmt die Transkription in Abhängigkeit
der Anzahl der CAG-Wiederholungen. Die Modulatoren des Spleißens
Branaplam und PTC518 führen zum Einbau eines Pseudoexons mit
vorzeitigem Stopp-Codon und damit zu einer reduzierten der Translation
(*). Die ASOs Tominersen und WVE-003 interagieren mit der mRNA,
ebenso wie die miRNA welche AMT-130 codiert. Diese Substanzen wirken damit
direkt auf der Ebene der Translation.
Gentherapien für die Huntington-Erkrankung
Gentherapien für die Huntington-Erkrankung
Antisense-Oligonukleotide (ASO)
Tominersen
Bei Tominersen handelt es sich um ein Antisense-Oligonukleotid, entwickelt
von Ionis Pharmaceutics und übernommen von der F. Hoffmann-La Roche
AG. Tominersen interagiert sowohl mit der RNA von Wildtyp-Huntingtin als
auch mit der RNA von mutiertem Huntingtin und induziert deren Abbau [22]. Die Applikation erfolgt
intrathekal mittels Lumbalpunktion. Nach ermutigenden Ergebnissen der
präklinischen Untersuchungen wurde 2015 eine Phase 1b/2a
Studie (NCT02519036) gestartet. Es wurden 5 verschiedene Dosen an 4 Tagen
innerhalb von 3 Monaten verabreicht, die alle sicher und verträglich
waren. Es konnte eine dosisabhängige Reduktion von mutiertem
Huntingtin im Liquor erreicht werden [23]. Daher wurde für folgende Studien die höchste
Dosis von 120 mg ausgewählt [3]. Dies erfolgte zunächst in der Phase 2
Open-label-Studie (NCT03342053), bereits hier zeigte sich eine
dosisabhängige Ventrikelerweiterung und eine Erhöhung der
Neurofilament-Werte. Auch in der Phase 3 Studie GENERATION HD1 (NCT03761849)
wurde die Dosis von 120 mg verwendet. Die Probanden erhielten
entweder 120 mg Tominersen alle 8 Wochen (8 W),
120 mg Tominersen alle 16 Wochen (16 W) oder ein Plazebo
[24]. Eine Lumbalpunktion erfolgte
in allen Gruppen 8-wöchentlich. Anfang 2021 wurde die
Dosisapplikation nach einer unabhängigen Untersuchung gestoppt, da
sich Hinweise für ein ungünstiges
Risiko-Nutzen-Verhältnis ergeben hatten. Auch in der Phase 3
Open-label-Studie (GEN-EXTEND; NCT03842969) wurde die Dosisgabe
gestoppt.
In der geplanten Auswertung der GENERATION HD1-Studie zeigte sich für
die 8W- Behandlungsgruppe ein tendenziell schlechteres Ergebnis in allen
Parametern der klinischen Endpunkte und keine Tendenz zur Verbesserung in
der 16W-Gruppe im Vergleich zu Plazebo [24]. Die Neurofilament-Werte im Liquor waren im Vergleich zum
Behandlungsbeginn in der 8W-Gruppe zu allen Zeitpunkten erhöht. In
der 16W-Gruppe war nur zu Beginn eine Erhöhung feststellbar. Die
Menge des mutierten Huntingtin Proteins im Liquor wurde jedoch in beiden
Behandlungsgruppen signifikant gesenkt. In beiden Behandlungsgruppen war
bildgebend eine deutliche Zunahme des Ventrikelvolumens im Vergleich zu
Plazebo nachweisbar. Unerwünschte Ereignisse und schwere
unerwünschte Ereignisse, waren in allen Behandlungsgruppen auf
Plazebo-Niveau.
In einer nachträglichen Analyse wurden die behandelten Menschen in
Abhängigkeit von Alter und Krankheitslast in 4 Gruppen eingeteilt.
Als einfaches Maß für die Krankheitslast wurde dabei das
CAG-Alter-Produkt verwendet (CAP, Alter*(CAG-Wiederholungen-33,66)).
Für die Subgruppe mit niedrigem Alter und niedriger Krankheitslast
zeigte sich für das 16-Wochen-Intervall keine eindeutige
Verschlechterung der klinischen Parameter [24]. Keine der vom Sponsor der Studie berichteten Tendenzen
dieser Subgruppe war im Vergleich zu Plazebo signifikant. Die entsprechende
Analyse wurde nachträglich und rein explorativ durchgeführt.
Die Studie war nicht für eine Subgruppenanalyse ausgelegt. Die
Ventrikelweite nahm im Vergleich zu Plazebo aber auch in dieser Subgruppe
zu. Der Sponsor gab an, dass aufgrund dieser Analyse für die Zukunft
eine Phase 2 Studie mit jüngeren Patienten und niedriger
Krankheitslast geplant sei. Weitere Details hierzu sind bisher nicht
bekannt.
WVE-003
Bei WVE-003 handelt es sich um ein intrathekal appliziertes
Antisense-Oligonukleotid von Wave Life Sciences. Dieses zielt auf einen
nicht näher bezeichneten Einzelnukleotid-Polymorphismus ab [25]. Über diesen Mechanismus
soll es allelspezifisch wirken. WVE-003 ist damit nicht für alle
Patienten geeignet – dieser Polymorphismus soll aber bei etwa
40% der Menschen mit der Huntington-Erkrankung vorliegen [26]. Die beiden früheren
Entwicklungen von Wave (WVE-120101 und WVE-120102) waren ebenfalls
allelspezifische ASO mit Einzelnukleotid-Polymorphismen als Ziel. Sie
konnten in klinischen Studien das mutierte Huntingtin in Patienten nicht
senken und wurden daher nicht weiter verfolgt [22]
. In vitro führte die
Applikation von WVE-003 zu einer Reduktion vorrangig der mutierten
Huntingtin-mRNA. Im Mausmodell konnte WVE-003 mutierte Huntingtin-mRNA in
Kortex und Striatum dauerhaft senken [27]. Auf Basis dieser Ergebnisse begann im September 2021 die
SELECT-HD-Studie, eine Phase 1b/2a-Studie (NCT05032196) die
Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakologische Eigenschaften von
WVE-003 in Huntington-Patienten untersucht. Ergebnisse aus dieser Studie
sind bisher nicht bekannt.
miRNA
AMT-130
Bei AMT-130 von UniQure N.V. handelt es sich um eine DNA-Sequenz, welche
für eine miRNA codiert. Diese wird mittels Adeno-assoziiertem-Virus
(AAV) der Serogruppe 5 in die Zielzellen eingebracht [28]. Die miRNA aktiviert den
„RNA-induced Silencing Complex“ und reduziert hierdurch die
Huntingtin-Synthese. AMT-130 wird durch intrastriatale Injektion appliziert
und wirkt potentiell auch gegen das Exon-1-Protein. Präklinisch
konnte gezeigt werden, dass AMT-130 in verschiedenen in vitro und
in vivo Modellen sowohl Huntingtin-mRNA als auch das Protein
reduziert [28]. Dabei zeigte sich ein
andauernder Effekt; auch 7 Monate nach Injektion war eine deutliche
Reduktion von Huntingtin nachweisbar. In nicht-menschlichen Primaten zeigte
sich neben der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung auch
eine grundsätzlich wünschenswerte Ausbreitung von Vektor-DNA
und miRNA über das Injektionsareal hinaus. Diese waren – in
geringeren Mengen – beispielsweise im Kortex nachweisbar.Derzeit
läuft eine Phase 1b/2a Studie (NCT04120493), welche die
Verträglichkeit und das Therapiekonzept in 26 Huntington-Patienten
prüft. Die Auswertung erfolgt anhand von Liquor-Biomarkern,
Bildgebung und klinischen Scores. Bei 3 von 14 Patienten mit der hohen Dosis
kam es zu Nebenwirkungen. Alle drei Patienten erholten sich nach der
notwendigen Krankenhausbehandlung vollständig und nach einer
Überprüfung empfahl das Datenüberwachungskommitee
die Weiterführung, auch der hohen Dosierung [29]. Auch die ersten Ergebnisse der
Patientengruppe mit der niedrigen Dosierung sprechen bisher für die
Sicherheit dieser Behandlung. Insgesamt wurden 10 Patienten in dieser
Kohorte behandelt, davon erhielten sechs AMT-130, die anderen Plazebo. Die
behandelten Patienten wiesen nach 12 Monaten im Liquor eine Reduktion des
mutierten Huntingtins um 53,8% im Vergleich zum Ausgangswert auf. In
der Plazebogruppe kam es zu einem Rückgang um 16,8%. Die
NeurofilamentWerte lagen nach dem initialen Anstieg im Rahmen der
Applikation, nach 12 Monaten im Bereich des Ausgangswertes [30]. Ein vorübergehender
Anstieg von Neurofilament konnte auch nach anderen intrazerebralen
Manipulationen wie Tiefe Hirnstimulation und Shuntanlage beobachtet werden
[31].
Modulatoren des Spleißens
PTC518
PTC518 ist eine niedermolekulare Verbindung von PTC Therapeutics, welche den
Vorgang des Spleißens moduliert. Die Einnahme erfolgt oral. PTC518
verursacht den Einbau eines neuen Pseudoexons mit vorzeitigem Stopcodon
zwischen Exon 49 und Exon 50 [32].
Hierdurch kommt es zum Abbau der Huntingtin-mRNA und dadurch zur Reduktion
des Huntingtin-Proteins. Dieser Prozess ist nicht allelspezifisch. Das
gesunde Huntingtin-Allel wird dementsprechend ebenfalls reduziert. In einer
Phase 1 Studie konnte eine dosisabhängige Reduktion von
Huntingtin-mRNA und Protein von 30–50% im Blut gemessen
werden [32]. Zudem konnte gezeigt
werden, dass PTC518 im Menschen die Blut-Hirnschranke überwinden
kann. Eine Phase 2 Studie, welche die Sicherheit und Pharmakodynamik in
Patienten mit der Huntington-Krankheit untersucht, wurde im April 2022
gestartet (PIVOT HD; NCT05358717).
Branaplam (LMI070)
Auch Branaplam ist eine niedermolekulare Verbindung, die das Splicing
moduliert. Branaplam wurde von Novartis entwickelt und wird einmal
wöchentlich oral eingenommen. Ähnlich wie PTC518 verursacht
es den Einbau eines neuen Pseudoexons zwischen Exon 49 und Exon 50. Initial
wurde dieses Präparat für die Spinale Muskelatrophie
entwickelt. In Tiermodellen zeigte sich jedoch auch eine Reduktion der
Huntingtin-mRNA und des mutierten Huntingtin-Proteins [33]. Daher wurde in Menschen mit der
Spinalen Muskelatrophie Typ 1 die Expression der Huntingtin-mRNA im Blut
gemessen. Nach 940 Tagen zeigte sich eine Reduktion um 40%. Daher
wurde im Dezember 2021 eine Phase 2b-Studie (NCT05111249) zur Dosisfindung
mit 75 früh manifesten Personen mit der Huntington-Erkrankung
gestartet. Im August 2022 wurde die Studienmedikation aufgrund
möglicher Nebenwirkungen gestoppt, da sich bei einigen Teilnehmern
der Studie Hinweise auf eine beginnende Polyneuropathie zeigten [34], im Dezember 2022 wurde die Studie
dann endgültig gestoppt [35].
Zink-Finger-Proteine
TAK-686
Sangamo Therapeutics und Takeda haben einen Zink-Finger Transkriptionsfaktor
für die Behandlung der Huntington-Erkrankung entwickelt [36]. TAK-686 befindet sich derzeit in
noch in der Phase der präklinischen Testung. Interessanterweise
wirkt dieses Präparat zum einen allelspezifisch, zum anderen
könnte dieser Wirkmechanismus auch die durch das Exon-1-Protein
verursachte Pathologie positiv beeinflussen. Die Expression des
Transkriptionsfaktors erfolgt durch einen AAV der Serogruppe 9, der mittels
Injektionen in das Striatum appliziert wird. In verschiedenen in
vitro und in vivo Modellen konnte eine deutliche Reduktion
der mutierten Huntingtin-mRNA gezeigt werden. Die Wildtyp-Huntingtin-mRNA
war über die Modelle hinweg nicht unter 86% des
Ausgangswertes reduziert [37].
Diskussion
Die Ergebnisse der ersten Phase 3 Studie mit einer Gentherapie gegen die
Huntington-Krankheit (Tominersen, GENERATION HD1) waren für Patienten und
forschende Ärzte enttäuschend. Dennoch konnte die Reduktion des
Huntingtin-Proteins im Liquor auch in dieser Studie bestätigt werden. Zudem
erbrachte die Studie weitere wichtige Erkenntnisse, die in Folgestudien aufgegriffen
werden können. Auch befinden sich eine Reihe weiterer, vielversprechender
Ansätze in der Prüfung. Die Gentherapie gegen die
Huntington-Krankheit ist somit noch am Anfang ihrer Entwicklung.
Applikationswege
Ein wichtiges Thema für die Weiterentwicklung der Gentherapie gegen die
Huntington-Krankheit ist die Verfügbarkeit in Striatum und Kortex, also
den Regionen des Gehirns, in denen vermutlich die motorischen und kognitiven
Symptome der Erkrankung entstehen. In keiner der bisherigen Studien konnte die
Konzentration von Huntingtin-Protein im Striatum der Patienten gemessen werden.
Daher ist unklar, ob die intrathekale Applikation von Tominersen mittels
Lumbalpunktion ausreicht, um das Huntingtin-Protein im Gehirn zu beeinflussen.
Die fehlende therapeutische Wirkung könnte zumindest dadurch
erklärt werden. Eine alternative Erklärung ist, dass die Dauer
der Reduktion zu kurz war. Dies ist jedoch angesichts der nachgewiesenen
Progredienz von Symptomen und Biomarkern weniger wahrscheinlich, jedoch
könnten die dosisabhängigen Nebenwirkungen mögliche
positive Effekte überdeckt haben. Vor diesem Hintergrund könnte
eine weitere Prüfung in niedrigerer Dosis sinnvoll sein.
Da es sich bei der Huntington-Krankheit um eine Systemerkrankung handelt,
wäre die Verfügbarkeit in allen betroffenen Zellen vermutlich am
besten durch eine orale Gabe sicherzustellen. Dies ist allerdings für
die meisten ASO-Präparate nicht möglich. Lediglich die
Spleiß-Modulatoren PTC518 und Branaplam sind oral verfügbar.
Eine zweite Möglichkeit sind AAV. Diese müssen mittels
intrastriataler Injektion appliziert werden. Allerdings ist eine auf das
Striatum beschränkte Therapie vermutlich nicht ausreichend, um auch die
für die Patienten relevanten kognitiven und psychiatrischen Defizite
wirksam zu verhindern. Für AMT-130 konnte in nicht-menschlichen Primaten
gezeigt werden das sich Vektor-DNA und transgene miRNA auch weit über
die Injektionsstelle hinaus im Gehirn ausbreiten können [28]. Es ist jedoch unklar, ob dies
für einen relevanten Effekt ausreicht. In diesem Zusammenhang sind
präklinische Daten relevant, welche die Relevanz kortikaler Neurone
für die Huntington-Pathologie untermauern. In einem in vitro
Modell neuronaler Kulturen aus striatalen und kortikalen Neuronen hing die
Pathologie stärker vom Mutationsstatus der kortikalen Neurone ab, als
vom Mutationsstatus der striatalen Neurone [38]. Selbst für die typische Atrophie des Striatums bei der
Huntington-Krankheit könnte daher die Expression von mutiertem
Huntingtin in kortikalen Neurone wichtiger sein als die Expression im Striatum
selbst.
Biomarker und ihr Einfluss auf den Behandlungsbeginn
Für die weitere Entwicklung von Gentherapien wäre es daher
wünschenswert, Biomarker für die Expression von mutiertem
Huntingtin im Gehirn zur Verfügung zu haben. Es ist fraglich, dass die
bisher verfügbare Messung von mutiertem Huntingtin im Liquor
hierfür eine ausreichende Aussagekraft besitzt.
Klinische Parameter wie Veränderungen in der „Unified
Huntington‘s Disease Rating Scale“ (UHDRS) oder der
„Total Functional Capacity“ (TFC) können die Progredienz
der Erkrankung in Patienten mit manifester Huntington-Erkrankung abbilden,
verändern sich jedoch relativ langsam im Krankheitsverlauf und sind
für Menschen im Frühstadium oder prämanifesten Personen
kaum geeignet. Da ein erheblicher Teil der Nervenzellen bereits vor dem
Auftreten erster Symptome degeneriert, wäre ein früher Beginn
der Behandlung sinnvoll. Wie bereits oben aufgeführt, sprechen die
Ergebnisse der „Huntington‘s disease Young Adult Study“
für die Relevanz von Neurofilament als sehr früh nutzbaren
Biomarker. Auch die Ergebnisse anderer Untersuchungen können dies
belegen; hier sei insbesondere ENROLL-HD
(https://www.enroll-hd.org/) mit der zugehörigen
Liquor-Studie HDClarity erwähnt – auch ist hier an vielen
Zentren im deutschsprachigen Raum eine Teilnahme möglich [39]
[40].
Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Entwicklung des
„Huntington´s disease Integrated Staging System“, eines
neuen Systems welches die Huntington-Erkrankung in vier Stadien – davon
zwei prämanifeste – einteilt (0: Mutationsträger ohne
feststellbare Pathologien; 1: Stadium messbarer Krankheitsprogression anhand von
Biomarkern ; 2: Stadium klinischer Symptome; 3: Stadium des Funktionsverlustes)
[41]. Bei diesem System handelt es
sich um einen ersten Versuch in klinischen Studien auch prämanifeste
Personen mit einzubeziehen. Sowohl bei der Studie von PTC, als auch der neuen
Studie von Roche, ist die Möglichkeit der Teilnahme einer begrenzten
Zahl von prämanifesten Mutationsträgern vorgesehen.
Aus den oben genannten Gründen ist ein Beginn der Gentherapie im
prämanifesten Stadium wahrscheinlich der erfolgversprechendste
Zeitpunkt. Wann genau der optimale Startzeitpunkt ist – beispielsweise
beim Auftreten degenerativer Veränderungen in der Bildgebung, oder
bereits beim Anstieg von Neurofilament – werden zukünftige
Studien zeigen müssen.
Die Rolle des gesunden Huntingtin-Allels
Unabhängig von der Frage, in welchen Bereichen des Gehirns die
Huntington-Gentherapie wirken sollte und wie die Verfügbarkeit dort am
besten erreicht werden kann, stellt sich die Frage, ob die unselektive Absenkung
des Huntingtin-Proteins – wie sie durch Tominersen vermittelt wird
– die bestmögliche therapeutische Option darstellt. Wie eingangs
diskutiert übt das Huntingtin-Protein wichtige physiologische Funktionen
im Nervensystem aus. Daher könnte eine zu starke Absenkung von
Huntingtin Nebenwirkungen verursachen. Dies könnte eine
Erklärung für die tendenziell stärkere Verschlechterung
unter Tominersen im Vergleich zu Plazebo in der GENERATION HD1-Studie sein.
Insbesondere die Zunahme der Ventrikelweite und die vereinzelt aufgetretenen
Hydrozephalie könnten durch die Rolle von Huntingtin für motile
Zilien erklärt werden. Im Tiermodell führte ein
vollständiges Ausschalten von Huntingtin zu einer Schädigung von
Zilien, zu einer Beeinträchtigung des Liquorflusses und zum Auftreten
eines Hydrozephalus [4]. In wie weit
entzündliche Veränderungen hier eine zusätzliche oder
die führende Rolle spielen ist noch zu klären. Gegen die
Hypothese der entzündlichen Genese spricht, dass diese Nebenwirkung bei
anderen intrathekalen ASO-Therapien nicht in einem vergleichbaren Ausmaß
beobachtet wurde.
Eine Möglichkeit, diese Nebenwirkungen zu vermeiden, könnte darin
liegen, das Huntingtin-Protein weniger deutlich zu senken. Ein anderer Ansatz
wäre die selektive Reduktion des mutierten Huntingtin-Allels wie es mit
dem ASO WVE-003 und dem Zink-Finger Transkriptionsfaktor TAK-686 angestrebt
wird. Nachteilig ist hierbei, dass beispielsweise WVE-003 aufgrund des
Wirkmechanismus nicht für alle Patienten mit der Huntington-Erkrankung
anwendbar ist.
Die Rolle des Exon-1-Huntingtin-Proteins
Ein weiterer noch offener Punkt ist die Relevanz des oben beschriebenen
Exon-1-Huntingtin-Proteins. Einige Autoren sehen darin den wichtigsten
Verursacher der toxischen, intranukleären Aggregate und stellen die
Hypothese auf das ein Ausschalten dieses Proteins die Erkrankung erheblich mehr
beeinflussen würde als die Reduktion des mutierten Huntingtins [8]. Der Entstehung des
Exon-1-Huntingtin-Proteins liegt ein inkomplettes Splicen der mutierten
Huntingtin-mRNA zu Grunde. Daher sind nicht alle Therapiemechanismen in der
Lage, die Produktion des Exon-1-Proteins zu beeinflussen. Lediglich AMT-130 und
TAK-686 sind potentiell dazu in der Lage.
Einfluss der somatischen CAG-Expansion
Auch die Rolle der somatischen Expansion der CAG-Wiederholungen auf die Wirkung
der diskutierten gentherapeutischen Ansätze ist bisher unbekannt. Es ist
denkbar, dass betroffene Neurone durch die Veränderungen im Rahmen der
somatischen Expansion weniger empfindlich für bestimmte Gentherapien
werden. Zum Beispiel ist bei der Gruppe der Zink-Finger Transkriptionsfaktoren
die Wirkung von der Anzahl der CAG-Wiederholungen abhängig. Umgekehrt
ist ebenso denkbar, Gentherapien speziell auf Zellarten mit somatischer
Expansion zuzuschneiden und dadurch Nebenwirkungen zu reduzieren [3].
Schlussfolgerungen
Die Huntington-Krankheit ist aufgrund ihrer Häufigkeit eine Modellerkrankung
genetisch bedingter neurodegenerativer Erkrankungen. Daher kommt ihr eine
Pionierfunktion in der Etablierung von Gentherapien zu. Viele der aktuell
für die Huntington-Krankheit zu lösenden Fragen sind auch
für andere genetisch bedingte Erkrankungen relevant. Dies betrifft
insbesondere die Applikationsform und die Frage nach allelspezifischen Therapien.
Durch die aktuell laufenden Studien zur Gentherapie gegen die Huntington-Krankheit
sind also weiterhin spannende Erkenntnisse zu erwarten.
