Einleitung/Hintergrund
Epidemiologie von Frühgeburt und Zerebralparesen
Weltweit kommt mehr als eines von 10 Neugeborenen als Frühgeborenes zur Welt [1 ]
[2 ]. In Deutschland liegt die Zahl der Frühgeborenen über 8%, wobei 1,5% aller Kinder als extreme oder sehr frühe Frühgeborene vor der 32+0 Schwangerschaftswoche (SSW)
geboren werden [3 ]
[4 ]
[5 ].
Frühgeborene haben gegenüber reifgeborenen Kindern ein deutlich höheres Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Unter anderem ist bei Frühgeborenen die Wahrscheinlichkeit, eine Zerebralparese zu
erleiden, gegenüber reifgeborenen Kindern erhöht [6 ]. Die Prävalenz der Zerebralparese ist vom Gestationsalter abhängig. Bei Kindern mit
einem Gestationsalter > 36+0 SSW wird sie in der Literatur mit 1,35/1000 angegeben, bei einem Gestationsalter zwischen 32+0 und 36+0 SSW liegt sie bei 6,75/1000, bei Frühgeborenen
zwischen 28+0 und 31+0 SSW bei 43,15/1000 und vor 28+0 SSW sogar bei 82,25/1000 [6 ]. In den Vereinigten Staaten wird die Diagnose
Zerebralparese jährlich bei einem von 345 Kindern gestellt [7 ], in Deutschland wurden 2016 3042 Patienten aufgrund der
ICD-10-Hauptdiagnose G80 (Infantile Zerebralparese) behandelt [8 ], tendenziell nimmt die Prävalenz der Zerebralparese bei Frühgeborenen
(mit Ausnahme von Frühgeborenen mit extremer Frühreife) in Europa ab [9 ]. In Staaten mit niedrigerem Lebensstandard (Entwicklungs- und
Schwellenländern) deutet sich eine im Vergleich zu den Industriestaaten höhere Prävalenz an [10 ]
[11 ].
Definition und Ätiologie der Zerebralparese
Die Zerebralparese bezeichnet eine Gruppe von unterschiedlich ausgeprägten Symptomen, die immer Bewegungsstörungen und Spastiken beinhalten und ihren Ursprung im Gehirn haben. Die klinische
Ausprägung der Zerebralparese unterscheidet sich in der Art der Bewegungsstörung, dem Maß an funktionalen Fähigkeiten und Einschränkungen sowie den betroffenen Körperteilen. Die Ursache der
Zerebralparese ist in 10% der Fälle eine gestörte Gehirnentwicklung. 90% entstehen durch eine schädigende Einwirkung auf das Gehirn kurz vor, während oder kurz nach der Geburt, die Läsionen
von gesundem Hirngewebe zur Folge hat. Da der Bereich des periventrikulären Marklagers eine hochaktive Proliferationszone im unreifen Gehirn darstellt, ist dieser Bereich bei Frühgeborenen
besonders anfällig für Verletzungen. Zudem erhöhen entwicklungsabhängige metabolische und molekulare Faktoren beim zu früh geborenen Kind die Anfälligkeit des periventrikulären Marklagers
[12 ].
Störungen des Stoffwechsels im Gehirn durch Ischämien, inflammatorische Prozesse oder Sauerstoffmangelzustände, wie sie bei Frühgeborenen häufig vorkommen können, lösen eine Kaskade aus,
die letztlich zur Apoptose oder Nekrose von Gliazellen und Neuronen führt [13 ]. Durch die Minderversorgung können
Adenosintriphosphat-(ATP-)abhängige Vorgänge zunehmend weniger funktionieren, sodass es zu einem Verlust des Membranpotenzials kommt. In der Folge öffnen sich spannungsgesteuerte
Kalziumkanäle. Der hohe intrazelluläre Spiegel an Kalzium bedingt eine Freisetzung von Glutamat und dessen Akkumulation im extrazellulären Raum, wodurch glutaminerge
nMethyl-D-Aspartat-Kanäle (NMDA-Kanäle) aktiviert werden. Durch die aktivierten NMDA-Kanäle strömt zusätzliches Kalzium in die Zelle. Durch den Kalziumüberschuss werden proteolytische
Mechanismen aktiviert sowie freie Sauerstoffradikale produziert, wodurch inflammatorische und apoptotische Automatismen aktiviert werden. Da Magnesium eben diese NMDA-Rezeptoren blockiert,
kann durch die Gabe von Magnesium der Untergang von Gewebe durch Exzitotoxizität und daraus resultierende Apoptose verhindert werden [12 ]
[14 ]
[15 ]. Da die Zerebralparese eine unumkehrbare
Schädigung des Gehirns darstellt, die das Leben der betroffenen Kinder maßgeblich beeinträchtigt, ist die Prävention der Zerebralparese besonders bedeutsam.
Zielsetzung und Fragestellung
2009 erschien ein Cochrane Review zum Thema „Magnesium Sulphate for Women at Risk of Preterm Birth for Neuroprotection of the Fetus“ [16 ]. Dieses Review fasste den damaligen Forschungsstand zusammen. Ziel dieser Arbeit ist es, ein Update zum aktuellen Wissensstand über die antenatale Magnesiumsulfatgabe
bei drohender Frühgeburt zu erarbeiten, also zu ergründen, ob sich neue Erkenntnisse seit Erscheinung des Cochrane Reviews auftaten und wie sich die aktuelle Evidenzlage für diese Maßnahme
gestaltet. Es sollte also der Wissensstand aller seit 2009 erschienenen systematischen Reviews und Metaanalysen zusammengefasst und bewertet werden. Die Forschungsfrage wurde mithilfe des
PICO-Schemas entwickelt (s. [Abb. 1 ]). Ziel war, die neuroprotektiven Auswirkungen des Magnesiumsulfats bei Frühgeborenen zu ermitteln. Von
besonderem Interesse ist dabei das Auftreten einer infantilen Zerebralparese. Das Magnesiumsulfat wird der Mutter bei drohender Frühgeburt antenatal verabreicht. Daraus ergibt sich die
folgende Forschungsfrage: Verringert die antenatale Magnesiumsulfatgabe an die Mutter bei drohender Frühgeburt das Auftreten infantiler Zerebralparesen beim Kind?
Abb. 1 PICO-Schema.
Material und Methoden
Studiendesign, Suchstrategie und Auswahl der Studien
Zur Beantwortung der Forschungsfrage wurde eine systematische Literaturrecherche angestrebt. Am 21.02.2022 (Update der Suche am 13.11.2022) wurde eine elektronische Datenbankrecherche in
PubMed durchgeführt. Die Suche wurde mithilfe des PRISMA-(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses-)Schemas strukturiert [17 ] (s. [Abb. 2 ]). Da die Studie als Umbrella Review konzipiert war, wurden ausschließlich systematische Reviews und
Metaanalysen berücksichtigt, die nach der Veröffentlichung des Cochrane Reviews von Doyle et al. (2009) [16 ], publiziert wurden.
Umbrella Reviews haben zum Ziel, die Ergebnisse bereits bestehender systematischer Übersichtsarbeiten zusammenzutragen und deren Ergebnisse hinsichtlich ihrer Evidenz zu bewerten [18 ]
[19 ]. Primärliteratur in Form von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur
Fragestellung wurde ergänzend gesichtet, jedoch in der wissenschaftlichen Auswertung nicht berücksichtigt.
Abb. 2 Flussdiagramm zur systematischen Literaturrecherche nach PRISMA-Schema (Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews
and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 2009; 6(7): e1000097 doi:10.1371/journal.pmed1000097 ).
Die Suche wurde anhand vorher festgelegter Ein- und Ausschlusskriterien in gemeinsamer Teamarbeit der beiden Erstautorinnen durchgeführt. Die Ergebnisse wurden im nächsten Schritt
zusammengeführt.
Suchtermini
Kombiniert wurden die Suchbegriffe „Neuroprotection“, „Cerebral Palsy“, „Preterm Birth“ und „Magnesium Sulfate“ (kompletter Suchterm s. Supplementary Material). Es wurden die Filter
„Meta-Analysis“, „Review“, und „Systematic Review“ und Meshterms angewendet. Außerdem wurden nur Veröffentlichungen nach 2009 berücksichtigt, um den Forschungsstand des Cochrane Reviews zu
erweitern [16 ].
Ein- und Ausschlusskriterien
Um einen Überblick zum aktuellen Forschungsstand zum Thema der Neuroprotektion durch eine antenatale Magnesiumgabe zu erhalten, wurden systematische Reviews und Metaanalysen eingeschlossen,
die eine systematische Literaturrecherche vorweisen und nach dem Cochrane Review („Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus“) 2009 [16 ] erschienen. Außerdem sollten die in den Reviews und Metaanalysen eingeschlossenen Studien den Kriterien einer randomisierten
kontrollierten Studie entsprechen. Die Teilnehmerinnen sollten Frauen mit akut drohender Frühgeburt (< 37+0 SSW) sein. Weitere Einschlusskriterien waren wie folgt definiert:
Neuroprotektion durch Magnesiumgabe,
infantile Zerebralparese als primäres Outcome,
Studien, die an Menschen durchgeführt wurden,
Publikationssprache Deutsch oder Englisch.
Datenextraktion
Zunächst wurden die methodischen Kennzeichen der berücksichtigten Reviews und Metaanalysen sowie der dort eingeschlossenen RCTs analysiert und dargestellt. Diese beinhalteten den
Studientyp, das Land der Publikation, die Dosierung der Magnesiumsulfatgabe, Anzahl und SSW der Probandinnen, das Studienziel, die primären Outcomes sowie die Ein-/Ausschlusskriterien.
Darüber hinaus wurden die Ergebnisse der Studien für das primäre Outcome „Auftreten einer Zerebralparese“ dargestellt. Als Ergebnismaße der einbezogenen Reviews und Metaanalysen wurde das
relative Risiko (RR) oder Odds Ratio (OR) (95%-Konfidenzintervall) betrachtet.
Evidenzbewertung
Zur systematischen Bewertung der Evidenz der inkludierten Studien wurde der AMSTAR Score [20 ] hinzugezogen.
Ergebnisse
Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche
Die Literaturrecherche in PubMed ergab 43 Ergebnisse. Anhand der Titel konnten 21 Arbeiten ausgeschlossen werden. Kriterien hierfür waren, dass sich die Veröffentlichungen nicht mit der
Neuroprotektion mittels Magnesiumsulfat beschäftigen, dass allgemein die Entstehung von infantilen Zerebralparesen behandeln wurde, dass die Neuroprotektion bei Kindern am Termin beobachtet
wurde, oder dass Risikofaktoren für die negative neurologische Entwicklung bei Frühgeborenen oder Very-low-Birthweight-Kindern fokussiert wurden. Nach der Durchsicht der Abstracts konnten
nochmals 8 Studien ausgeschlossen werden. Gründe hierfür waren Dopplungen und Veröffentlichungen auf Französisch und Dänisch, Einsatz von anderen Stoffen als Magnesiumsulfat zur
Neuroprotektion und die Beschreibung von biochemischen Vorgängen bei der Entstehung von Zerebralparesen. Die 14 verbliebenen Veröffentlichungen wurden im Volltext beurteilt, wovon weitere 10
aufgrund von Sprache oder fehlender bzw. nicht beschriebener Suchstrategie oder nicht passendem Studiendesign ausgeschlossen wurden. Vier Artikel wurden letztendlich in dieses Review
aufgenommen [16 ]
[21 ]
[22 ]
[23 ]. Dieser Vorgang ist in [Abb. 2 ], einer Darstellung des
PRISMA-Schemas [17 ], abgebildet. Einer dieser Artikel stellte das Cochrane Review von 2009 dar [16 ], der als Vergleichsstudie dienen sollte, um festzuhalten, ob sich der Forschungstand seitdem geändert hat.
Allgemeine Kennzeichen der eingeschlossenen Studien
Bei den vier Veröffentlichungen handelt es sich um 2 systematische Reviews mit Metaanalyse, ein systematisches Review und eine Individual-Participant-Data-Metaanalyse aus Dänemark, den USA,
Deutschland und Australien/Neuseeland. Die Artikel überschneiden sich zum Teil komplett in den eingeschlossenen Studien. So werden die Studien von Mittendorf et al. (2002) [24 ], Crowther et al. (2003) [25 ], Marret et al. (2007) [26 ] und Rouse et al. (2008) [27 ] in jeder der 4 Veröffentlichungen zitiert und ihre
Daten in den Metaanalysen verwendet. Duley et al. (2007) [28 ] wird in 3 der 4 Arbeiten zitiert. Wolf et al. (2020) [29 ] wird nur in Wolf et al. (2020) [21 ] hinzugezogen. Bei allen eingeschlossenen
Studien handelt es sich um RCTs mit dem Ziel, die Neuroprotektion bei Frühgeborenen durch Magnesiumsulfat zu erforschen. Ausnahme hierbei ist zum einen die Veröffentlichung von Marret et al.
(2007) [26 ], die zusätzlich eine Tokolysegruppe integriert, zum anderen die Veröffentlichung von Duley et al. (2007) [28 ], welche sich primär mit dem Thema Präeklampsie beschäftigt. Alle 6 Studien verwenden eine andere Dosierung des Magnesiumsulfats. Die
Gabe beginnt immer mit einem Bolus (4–6 g MgSO4 ) worauf eine Erhaltungsdosis von 0–3 g/h erfolgt. In den 4 Reviews bzw. Metaanalysen variiert die Probandinnenzahl von n = 4025 bis
n = 6178. Ziel der Veröffentlichungen ist, die Effektivität und Sicherheit einer antenatalen Magnesiumsulfatgabe bei drohender Frühgeburtlichkeit zur Neuroprotektion zu überprüfen. Crowther
et al. (2017) [23 ] untersuchen diese Fragestellung hinsichtlich unterschiedlicher Effekte der Neuroprotektion abhängig von der Ursache
der Frühgeburt, dem initialen Grund für die Magnesiumsulfatgabe, dem Gestationsalter, der Dosierung und des Timings der Gabe. Das Auftreten einer infantilen Zerebralparese ist primäres
Outcome in jeder der Veröffentlichungen. Daneben sind Mortalität, weitere neurologische Beeinträchtigungen des Kindes sowie negative mütterliche Ereignisse primäre Outcomes. Ausführlich
dargestellt sind die allgemeinen Kennzeichen der berücksichtigten Reviews bzw. Metaanalysen sowie der in diesen jeweils eingeschlossenen RCTs in [Tab. 1 ].
Tab. 1
Methodische Kennzeichen der eingeschlossenen Reviews und Metaanalysen sowie der dort berücksichtigten RCTs sowie primäre Outcomes der
eingeschlossenen Reviews und Metaanalysen.
Studie
Studientyp/Art des Reviews
Land und Intervention der jeweils eingeschlossenen Studien
MgSO4 Gabe/Dosierung
Kennzeichen der Probanden
Studienziel
PICO-Schema
Endpunkte/Outcomes
Einschluss-/Ausschlusskriterien
* In der Metaanalyse werden nur 1593 Frauen berücksichtigt, die die Kriterien einer Frühgeburt erfüllen.
Wolf et al. 2020 [21 ]
systematisches Review, Metaanalyse
Mittendorf 2002 [24 ], USA
4 g Bolus, 0 oder 2–3 g/h
149 Frauen, 25–33 SSW
Update des Cochrane Reviews [2 ] mit Einschluss eigener Studie, wodurch die Probandinnenzahl in einer Metaanalyse um 10%
erhöht wird
P = Frühgeburt
I = antenale MgSO4 -Gabe
C = Frühgeburt ohne antenale MgSO4 -Gabe
O = Risiko für CP
primäres Outcome: Auftreten einer CP
Studien, die i. v. Behandlung mit MgSO4 und mit Placebo bei drohender Frühgeburtlichkeit vergleichen
Outcomes der Studien müssen beinhalten: neonatale Mortalität, neurologische Outcomes mit Follow-up ≥ 12 Monate
Crowther 2003 [25 ], Australien/Neuseeland
4 g Bolus, 2 g/h
1062 Frauen, < 30 SSW
Duley 2006 [28 ], 33 Länder auf 6 Kontinenten
4 g Bolus, 1 g/h
10141 Frauen, alle SSW*
Marret 2006 [26 ], Frankreich
4 g Bolus, 0 g/h
573 Frauen, < 33 SSW
Rouse 2008 [27 ], USA
6 g Bolus, 2 g/h
2241 Frauen, 24–31 SSW
Wolf 2020 [29 ], Dänemark
5 g Bolus, 1 g/h
560 Frauen, 24–31 SSW
Doyle et al. 2009 [16 ]
systematisches Review, Metaanalyse
Mittendorf 2002 [24 ], USA
4 g Bolus, 0 oder 2–3 g/h
149 Frauen, 25–33 SSW
mithilfe der besten verfügbaren Evidenz die Effektivität und Sicherheit der MgSO4 -Gabe als neuroprotektives Mittel für Frauen mit drohender Frühgeburtlichkeit
prüfen
P = Schwangerschaft; Erwachsene 19–44 Jahre; Frühgeburt; mittleres Alter 45–64 Jahre; junge Erwachsene 19–24 Jahre; Jugendliche 13–18 Jahre
I = intramuskulär; intravenös; Magnesiumsulfat; oral
C = Placebo
O = fetaler Tod; motorische Störungen; neurologische Beeinträchtigung; Hörbeeinträchtigung; Blindheit; Atemstillstand; Herzstillstand; Tod; Tod bei Neugeborenen;
Zerebralparese; unerwünschtes Ereignis
primäre Outcomes Kind: fetaler, neonataler und späterer Tod; neurologische Beeinträchtigungen/Behinderungen (wie z. B. Zerebralparese, Blindheit, Taubheit, grobmotorische
Beeinträchtigung), infantile Mortalität kombiniert mit Zerebralparese, kombiniert mit grobmotorischer Beeinträchtigung, kombiniert mit neurologischer Beeinträchtigung, kombiniert
mit neurologischer Beeinträchtigung
mütterliche Outcomes: mütterlicher Tod, Atemstillstand, Herzstillstand, Therapieabbruch
randomisierte Studien, die die Behandlung mit MgSO4 und mit anderer Therapie (z. B. Placebo) bei drohender Frühgeburt vergleichen und mindestens eines der angestrebten
Outcomes untersuchen
Crowther 2003 [25 ], Australien/Neuseeland
4 g Bolus, 2 g/h
1062 Frauen, < 30 SSW
Duley 2006 [28 ], 33 Länder auf 6 Kontinenten
4 g Bolus, 1 g/h
10141 Frauen, alle SSW*
Marret 2006 [26 ], Frankreich
4 g Bolus, 0 g/h
573 Frauen, < 33 SSW
Rouse 2008 [27 ], USA
6 g Bolus, 2 g/h
2241 Frauen, 24–31 SSW
Jacquemyn et al. 2015 [22 ]
systematisches Review
Mittendorf 2002 [24 ], USA
4 g Bolus, 0 oder 2–3 g/h
149 Frauen, 25–33 SSW
ein Evaluieren der Effekte und Nebeneffekte von antepartaler i. v. MgSO4 -Gabe für Frauen ohne Präeklampsie und mit drohender Frühgeburt
Darstellung möglicher biologischer Wirkmechanismen
P = Frühgeburt
I = antenale, intravenöse MgSO4 -Gabe
C = Frühgeburt ohne antenale, intravenöse MgSO4 -Gabe
O = Risiko für CP
primäres Outcome: fetale oder neonatale neurologische Outcomes
randomisiert kontrollierte Studien und Metaanalysen mit fetalen oder neonatalen neurologischen Outcomes als primäres oder sekundäres Outcome mit intravenöser MgSO4 -Gabe
bei drohender Frühgeburt
Crowther 2003 [25 ], Australien/Neuseeland
4 g Bolus, 2 g/h
1062 Frauen, < 30 SSW
Marret 2006 [26 ], Frankreich
4 g Bolus, 0 g/h
573 Frauen, < 33 SSW
Rouse 2008 [27 ], USA
6 g Bolus, 2 g/h
2241 Frauen, 24–31 SSW
Crowther et al. 2017 [23 ]
Individual-Participant-Data-(IPD-)Metaanalyse
Mittendorf 2002 [24 ], USA
4 g Bolus, 0 oder 2–3 g/h
149 Frauen, 25–33 SSW
Beurteilung der Effekte von antenataler MgSO4 -Gabe für Frauen mit drohender Frühgeburt und wie die Effekte sich unterscheiden bei unterschiedlicher Ursache der
drohenden Frühgeburt; initialer Grund für die MgSO4 -Gabe, Gestationsalter, Dosierung und Timing der MgSO4 -Gabe
P = Frühgeburt (< 37 SSW)
I = antenale oder pränatale MgSO4 -Gabe
C = Frühgeburt ohne antenale MgSO4 -Gabe
O = Risiko für CP oder Neuroprotektion
primäre Outcomes Kind: Mortalität, Zerebralparese
primäres Outcome Mutter: schwerwiegende mütterliche Komplikation
randomisierte Studien, die die Neuroprotektion durch MgSO4 bei drohender Frühgeburt (< 37 SSW) untersuchen und neurologische Outcomes als Endpunkte haben
Crowther 2003 [25 ], Australien/ Neuseeland
4 g Bolus, 2 g/h
1062 Frauen, < 30 SSW
Duley 2006 [28 ], 33 Länder auf 6 Kontinenten
4 g Bolus, 1 g/h
10141 Frauen, alle SSW*
Marret 2006 [26 ], Frankreich
4 g Bolus, 0 g/h
573 Frauen, < 33 SSW
Rouse 2008 [27 ], USA
6 g Bolus, 2 g/h
2241 Frauen, 24–31 SSW
Ergebnisse der eingeschlossenen Studien hinsichtlich der definierten Outcomes
Die 3 eingeschlossenen Metaanalysen verweisen auf eine signifikante Risikoreduktion bei der Anwendung von Magnesiumsulfat bei drohender Frühgeburt mit vergleichbaren Ergebnismaßen (RR 0,68,
95%-KI 0,54–0,85 [21 ], RR 0,68, 95%-KI 0,54–0,87) [16 ]
[23 ]. Dies gilt für jedes Gestationsalter. Auch das Risiko für moderate bis schwere Zerebralparesen ist in der Magnesiumsulfatgruppe
verglichen mit der Placebogruppe jeweils reduziert. Das eingeschlossene Review stellt fest, dass die berücksichtigten 5 randomisierten kontrollierten Studien und 4 Metaanalysen auf eine
signifikante Verringerung der Zerebralparese um 32% bei Verabreichung von Magnesiumsulfat bei Frühgeburten hinweisen [22 ]. Eine
Übersicht der Ergebnisse ist in [Tab. 2 ] zu finden.
Tab. 2
Zentrale Ergebnisse der eingeschlossenen Studien.
Studie
Endpunkte
Ergebnisse/Schlussfolgerung
Heterogenität
Wolf et al. 2020 [21 ]
Auftreten einer Zerebralparese
Risiko für eine Zerebralparese in der MgSO4 -Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe signifikant erniedrigt (3,4% vs. 5,0%, RR 0,68, 95%-KI 0,54–0,85)
Risiko für eine moderate bis schwere Zerebralparese in der MgSO4 -Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe geringer (2,1% vs. 3,2%, RR 0,63, 95%-KI 0,45–0,89)
MgSO4 wirkt gleich präventiv für alle Gestationsalter
I2 = 0%, nicht statistisch signifikant
Doyle et al. 2009 [16 ]
fetaler, neonataler, späterer Tod; neurologische Beeinträchtigungen (u. a. auch Zerebralparese); schwere neurologische Behinderung; schwere mütterliche Nebenwirkungen
MgSO4 reduziert das Risiko für das Auftreten einer Zerebralparese (RR 0,68; 95%-KI: 0,54–0,87; 5 Studien; 6145 Neugeborene).
In der Placebogruppe traten im Vergleich zur MgSO4 -Gruppe mehr moderate bis schwere Zerebralparesen auf (RR 0,64; 95%-KI 0,44–0,92; 3 Studien; 4387 Neugeborene).
für CP: I2 = 0%–25%
Jacquemyn et al. 2015 [22 ]
Neuroprotektion des Neugeborenen
signifikante Verringerung der Zerebralparese um 32%
nicht berechnet
Crowther et al. 2017 [23 ]
Tod des Kindes oder CP, schwere mütterliche Nebenwirkungen
Das Risiko für das Auftreten einer Zerebralparese ist in der MgSO4 -Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe reduziert (RR 0,68, 95%-KI 0,54–0,87, 4601 Neugeborene, 5
Studien).
Reduktion von moderaten und schweren CP (RR 0,63, 95%-KI 0,44–0,90), sowie nur schweren CP (RR 0,54, 95%-KI 0,30–0,94) in der MgSO4 -Gruppe im Vergleich zur
Placebogruppe
I2 nicht angegeben, aber Angabe, dass Heterogenität nicht statistisch signifikant
Evidenzbewertung der eingeschlossenen Studien
Drei der 4 eingeschlossenen Reviews [16 ]
[21 ]
[23 ] sind von hoher Qualität gemäß AMSTAR-Bewertung, woraus sich ein hohes Evidenzniveau ergibt. Bei einem Review müssen 7 von 11 Kriterien
mit unklar/nein/nicht anwendbar beantwortet werden. Die Qualität ist daher als eher gering einzustufen [22 ]. Die Ergebnisse dieses
Reviews sind daher von niedriger Evidenz. In [Tab. 3 ] ist die Evidenzbewertung nach dem AMSTAR-Score in ihren Einzelheiten dargestellt.
Tab. 3
Evidenzbewertung der eingeschlossenen Studien nach dem AMSTAR-Score.
Studie
A priori Design
Studienauswahl und Datenextraktion von 2 unabhängigen Personen
systematische Literatursuche
unpublizierte und graue Literatur aufgenommen
Referenzen der ein- und ausgeschlossenen Literatur
Charakteristika der eingeschlossenen Studien angegeben
Qualität der Studien nach Bias-Risiko beurteilt
angemessene Berücksichtigung des Bias-Risikos in der Ergebnisinterpretation
angemessene Methodik/Statistisch adäquate Auswertung
potenzielles Publikationsbias beurteilt
Angabe von Interessenkonflikten
Wolf et al. 2020 [21 ]
ja
ja
ja
ja
nein
ja
ja
ja
ja
ja
ja
Doyle et al. 2010 [16 ]
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
unklar
ja
Jacquemyn et al. 2015 [22 ]
ja
unklar
ja
unklar
nein
nein
nein
ja
nicht anwendbar
nein
ja
Crowther et al. 2017 [23 ]
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
ja
unklar
ja
Diskussion
Zusammenfassung der Ergebnisse
Insgesamt wurden 2 systematische Reviews mit Metaanalyse [16 ]
[21 ], 1
systematisches Review [22 ] und 1 Individual-Participant-Data-Metaanalyse [23 ] in
diese Arbeit eingeschlossen. Diese beschäftigen sich mit der Frage, inwieweit Frühgeborene von einer Neuroprotektion durch Magnesiumsulfat, im Vergleich zu einer Placebogruppe, profitieren.
Als primäres Outcome wurde hierfür das Auftreten einer infantilen Zerebralparese gewählt. Die Reviews/Metaanalysen kamen zu einem eindeutigen Ergebnis: In der Magnesiumsulfatgruppe war das
Risiko für das Erleiden einer Zerebralparese verglichen mit der Placebogruppe signifikant erniedrigt. Drei der 4 Veröffentlichungen haben laut AMSTAR Score eine hohe Qualität, somit kann auf
eine hohe Evidenz der Ergebnisse geschlossen werden.
Nebenwirkungen Kind
Jacquemy et al. (2015) [22 ] legen die potenziellen negativen Outcomes für das Kind nach Magnesiumsulfattherapie dar: Eine
Hypermagnesiämie stelle für das Neugeborene theoretisch die Gefahr eines Atemstillstandes, einer Hypotonie, verminderter oder fehlender peripherer Reflexe und Stupor oder Koma dar. Solche
Effekte auf das Neugeborene wurden nach extrem hohen Gaben an Magnesiumsulfat zur Prävention einer Eklampsie beschrieben [22 ]. In der
Mittendorf-Studie [24 ] wurde gezeigt, dass die Verabreichung von hohen Dosen an Magnesiumsulfat für die langfristige Tokolyse oder die
langfristige Präeklampsiebehandlung zu einer höheren infantilen Sterblichkeit, mehr Hirnblutungen und mehr Gehirnläsionen führt. Kritisch für das Neugeborene sind Dosen von mehr als 50 g
Magnesium [22 ]. Mit einem Verabreichungsschema von 4 g Bolus und 1 g/h Erhaltdosis über 12 h und ggf. Wiederholung wird dieser
kritische Wert jedoch nicht ansatzweise erreicht. Auch die neonatale Hypotonie wurde nur nach der Gabe hoher Dosen Magnesiumsulfat beobachtet [22 ]. Wolf et al. (2020) [21 ], Doyle et al. (2009) [16 ] und
Crowther et al. (2017) [23 ] konnten in ihren Metaanalysen zeigen, dass sich in den sekundären neonatalen Outcomes keine Anzeichen für
eine Schädigung durch die antenatale Magnesiumsulfatgabe abzeichnet. Es fanden sich bei Doyle et al. (2009) [16 ] keine signifikanten
statistischen Unterschiede zwischen den Gruppen für eine intraventrikuläre Hämorrhagie (RR 1,01; 95%-KI 0,87–1,18), zystische periventrikuläre Leukomalazie (RR 0,99; 95%-KI 0,68–1,45), Apgar
5‘ < 7 (RR 1,12; 95%-KI 0,89–1,40), neonatale Krampfanfälle (RR 0,77; 95%-KI 0,49–1,21) oder langanhaltende Atemunterstützung (RR 0,99; 95%-KI 0,89–1,11). Auch Crowther et al. (2017)
[23 ] fanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen für die neonatalen Morbiditäten wie Apgar 5‘ < 7, aktive
Reanimation bei der Geburt, intraventrikuläre Hämorrhagie, zystische periventrikuläre Leukomalazie, neonatale Krämpfe, neonatale Enzephalopathie, chronische Lungenerkrankungen, NEC,
persistierender Ductus arteriosus und Retinopathie. Ebenso fanden Wolf et al. (2020) [21 ] keine negativen Nebenwirkungen für das
Neugeborene. Vielmehr konnten positive Effekte beobachtet werden: Das Risiko einer schweren intraventrikulären Hirnblutung war in der Magnesiumsulfatgruppe grenzwertig signifikant reduziert
(RR 0,77; 95%-KI 0,60–1,00). Auch das Risiko, dass eine Intubation, eine kardiopulmonale Reanimation oder eine endotracheale Intubation bei der Erstversorgung nötig waren, war in der
Magnesiumsulfatgruppe grenzwertig signifikant reduziert. Die Gabe von Magnesiumsulfat in der geringsten nachweislich wirksamen Dosierung ist somit sicher für das Neugeborene und hat keine
negativen Konsequenzen, wenn es nicht zu einer Überdosierung kommt.
Nebenwirkungen Mutter
Doyle et al. (2009) [16 ] fanden signifikant häufiger maternale Hypotonie (RR 1,51; 95%-KI 1,09–2,09) und Tachykardie (RR 1,53; 95%-KI
1,03–2,29) in der Magnesiumgruppe gegenüber der Placebogruppe sowie signifikant mehr Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen in der Magnesiumsulfatgruppe (RR 3,26; 95%-KI 2,46–4,31).
Sie fanden keine signifikanten Unterschiede für eine maternale Atemdepression, postpartale Hämorrhagie, Entbindung per Sectio oder eine Verlegung auf eine Intensivstation. Auch für
schwerwiegende maternale Outcomes wie maternaler Tod (RR 1,25; 95%-KI 0,51–3,07), Herzstillstand (RR 0,34; 95%-KI 0,04–3,26) und Atemstillstand (RR 1,02; 95%-KI 0,06–16,25) zeigten sich
keine signifikanten Unterschiede. Crowther et al. (2016) [23 ] berichteten von keinem Fall schwerer maternaler Folgen der Therapie (Tod,
Atemstillstand, Herzstillstand). Signifikant häufiger waren auch hier negative Nebenwirkungen, die zu einem vorzeitigen Abbruch der Therapie geführt haben (RR 1,95; 95%-KI 1,44–2,65). Es
fanden sich keine Unterschiede bezüglich des Geburtsmodus, einer postpartalen Hämorrhagie oder einer Infektion der Mutter. Jacquemy et al. (2015) [22 ] wiesen darauf hin, dass bei einer Kombination von Magnesiumsulfat mit Nifedipin die Gefahr für schwerwiegende maternale Nebenwirkungen wie Hypotension und
Atemdepression erhöht ist. Die Datenlage hierzu ist unzureichend, daher sind bei der Kombination von Nifedipin und Magnesiumsulfat Vorsicht und eine strenge Indikationsstellung geboten.
Dosierung
Die in den Metaanalysen eingeschlossenen Studien beinhalteten verschiedene Verabreichungsschemata, weshalb auch die verabreichte Gesamtdosis variiert. In Subgruppenanalysen konnte
festgestellt werden, dass keine signifikanten Unterschiede in der Effektivität der Dosierungen und keine linearen Trends bestehen, die für eine höhere Dosierung sprechen. Daher sollte bei
unmittelbar drohender Frühgeburt die kleinste effektive Dosierung gewählt werden, d. h. ein Bolus von 4 g über 15–30 Minuten und eine Erhaltungsdosis von 1 g/h für 12 Stunden bzw. bis zur
Geburt [16 ]
[21 ]
[22 ]
[23 ].
Gestationsalter
Zwischen den in den Metaanalysen berücksichtigten Studien variiert das Einschlusskriterium der Schwangerschaftswochen erheblich. Crowther et al. (2017) [23 ] erstellten Subgruppen nach Gestationsalter (< 26 SSW, 26–27 SSW, 28–29 SSW, 30–31 SSW, 32+ SSW). In der Subgruppenanalyse fanden sich
keine offensichtlichen Trends für einen Unterschied des Effekts der Therapie auf die wesentlichen Outcomes und keine statistisch signifikanten Unterschiede. Magnesiumsulfat hat folglich
ähnliche Effekte über eine breite Reihe von Gestationsaltern bis zu 34 SSW. Auch Doyle et al. (2009) [16 ] berichteten von einer
Reduktion der Zerebralparesen für alle Studien mit Frauen unter 34 SSW und keine klaren Unterschiede in den Subgruppen nach Gestationsalter. Jacquemy et al. (2015) [22 ] empfahlen die Therapie für alle drohenden Frühgeburten unter 32 SSW und wiesen auf den abnehmenden Effekt mit steigender SSW hin. Wolf
et al. (2020) [21 ] stellten dar, dass die optimale Spanne der Gestationsalter für die Therapie eine Frage der Interpretation ist, da
die Rate an Zerebralparesen mit steigendem Gestationsalter abnimmt und somit die Number Needed to Treat (NNT) zunimmt. Die Abwägung des Nutzens gegen die maternalen Nebenwirkungen ist somit
nicht nur mit den vorhanden Daten zu beantworten. Mit der vom Gestationsalter abhängigen Prävalenz der infantilen Zerebralparese nach Oskoui et al. (2013) [6 ] und dem von Doyle et al. (2009) [16 ] berechneten RR einer Zerebralparese nach
Magnesiumsulfatgabe lässt sich die NNT für die jeweiligen Gestationsalter berechnen: Für Frühgeburten < 28 SSW beträgt sie 38, für 28–31 SSW 73 und für 32–36 SSW 463. Diese Abwägung wird
auf internationaler Ebene unterschiedlich getroffen: Die AWMF [4 ], das ACOG [30 ]
und die World Health Organisation (WHO) [31 ] empfehlen die Therapie bei akut drohender Frühgeburt < 32 SSW, die National Institute
for Health and Care Excellence (NICE) Guideline [32 ] und Queensland Clinical Guidelines [33 ] empfehlen die Therapie für Frauen < 30 SSW und das Erwägen der Therapie für Frauen < 34 SSW mit akut drohender Frühgeburt. Die Uneinigkeit über die Therapie
zwischen 30 und 34 SSW konnte auch durch die vorliegende Studie nicht abschließend geklärt werden. 2013 wurde die (noch laufende) MAGENTA-Studie angekündigt, welche die Beantwortung dieser
Fragestellung zum Ziel hat [34 ].
Limitationen
Die vorliegende Arbeit enthält einige Limitationen, die sich zum einen aus den eingeschlossenen Studien, zum anderen aus dem methodischen Vorgehen ergeben. Die eingeschlossenen Studien
wurden mithilfe des AMSTAR Scores bewertet. Wie bereits im Kapitel „Ergebnisse“ dargestellt, zeigte sich für 3 der 4 berücksichtigten Studien dabei eine sehr hohe Qualität. Bei 3 der 4
Studien konnte jedoch die Kategorie „Potenzieller Publikationsbias beurteilt“ nicht mit Ja beantwortet werden. Es besteht die Möglichkeit, dass potenziell vorhandene Publikationsbias in den
Schlussfolgerungen nicht ausreichend berücksichtigt sind und der angegebene Effekt der antenatalen Magnesiumsulfatgabe dadurch größer erscheint, als er eventuell ist. Auch beim Punkt
„Referenzen der ein- und ausgeschlossenen Literatur“ konnte bei 2 Studien nicht mit Ja geantwortet werden, was die Überprüfung der sauberen Anwendung der angegebenen Ein- und
Ausschlusskriterien erschwert. Eine der berücksichtigten Studien ist nur von geringer Qualität, da nur 4 der 11 AMSTAR-Endpunkte mit Ja beantwortet werden konnten. Die mangelnde Qualität
dieser Studie wurde im Ergebnisteil berücksichtigt. Mängel im methodischen Vorgehen in der vorliegenden Studie bestehen darin, dass keine zweifache, unabhängig voneinander durchgeführte
Datenextraktion durchgeführt wurde, sondern die Literaturrecherche in Teamarbeit erfolgte. Die Auswertenden waren somit nicht unabhängig voneinander. Zudem erfolgte die Literaturrecherche
ausschließlich in PubMed und genügt somit nicht dem AMSTAR-Kriterium einer systematischen Literaturrecherche, was aber insofern nur begrenzt Einfluss nimmt, da in der vorliegenden Arbeit ein
Umbrella Review durchgeführt wurde. Zudem konnte die Wahrscheinlichkeit eines Publikationsbias nicht beurteilt werden. Mögliche Verzerrungen ergaben sich schließlich auch dadurch, dass
ausschließlich in PubMed gesucht wurde und lediglich englisch- und deutschsprachige Studien berücksichtigt wurden.
Beantwortung der Forschungsfrage
Verringert die antenatale MgSO4 -Gabe an die Mutter bei drohender Frühgeburt das Auftreten einer infantilen Zerebralparese beim Kind? – Aufgrund der einheitlichen
Ergebnisse der eingeschlossenen Studien und der guten Qualität derselben kann die oben genannte Forschungsfrage positiv beantwortet werden. Die antenatale Gabe von Magnesiumsulfat bewirkt
eine Reduktion des Risikos für eine Zerebralparese bei Frühgeborenen. Hierfür besteht sehr gute Evidenz, da die eingeschlossenen Metaanalysen und Reviews überwiegend von sehr hoher Qualität
sind sowie eine angemessen große Fallzahl beinhalten.
Schlussfolgerungen
Die seit 2009 publizierten Metaanalysen bestätigen die Ergebnisse des Cochrane Reviews [16 ]. Aufgrund der hohen Evidenz zur
protektiven Wirkung von antenatalem Magnesiumsulfat zur Vermeidung einer Zerebralparese besteht die klare Empfehlung, bei akut drohender Frühgeburt das kindliche Gehirn durch die Gabe von
Magnesiumsulfat an die Mutter zu schützen. Da die Nebenwirkungen dosisabhängig sind, soll die geringste nachweislich wirksame Dosierung von 4 g initialem Bolus über 15–30 Minuten mit
anschließender Erhaltungsdosis von 1 g/h für 12 h bzw. bis zur Geburt des Kindes gewählt werden. Sollte es nicht zur Geburt des Kindes gekommen sein, kann die Therapie bei Bedarf zu einem
späteren Zeitpunkt wiederholt werden.
Auch zu den potenziellen Nebenwirkungen für Mutter und Kind liegen ausreichend qualitativ hochwertige Daten vor. Die Therapie ist für das Kind sicher. Bei der Mutter kann es zu
unerwünschten Nebenwirkungen wie Hypotonie und Tachykardie, die teilweise den Abbruch der Therapie erfordern, kommen. Schwere mütterliche Nebenwirkungen kommen bei der Therapie jedoch nicht
häufiger vor als in der Placebogruppe, weshalb die Therapie auch für die Mutter als sicher eingestuft werden kann. Während der Applikation sollten die maternalen Vitalwerte und ihr
Reflexstatus überwacht werden. Auch die Kontrolle der maternalen Magnesiumspiegel kann sinnvoll sein. Bei der Kombination von Nifedipin und Magnesiumsulfat ist besondere Vorsicht geboten.
Jedoch wird die Kombination der beiden Medikamente in der AWMF-Leitlinie „Prävention und Therapie der Frühgeburt“ [4 ] kritischer
bewertet als in der AWMF-Leitlinie „Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen: Diagnostik und Therapie“ [35 ]. Es lässt sich aufgrund
der Daten keine eindeutige Aussage darüber treffen, bis zu welchem Gestationsalter die Neuroprotektion mit Magnesiumsulfat erfolgen soll. Aufgrund der hohen Prävalenz von Zerebralparesen
< 30 SSW ist eine Therapie bis zu diesem Zeitpunkt in jedem Fall indiziert. Zwischen 30 und 32 SSW sollte die Therapie angeboten und empfohlen werden. Auch zwischen der 32 und 34 SSW
lässt sich noch eine Wirkung der Neuroprotektion mit Magnesiumsulfat nachweisen, allerdings ist die Prävalenz so gering, dass diese hier nur nach ausführlicher Aufklärung (NNT,
Nebenwirkungen für die Mutter) angeboten werden sollte. Die aktuelle AWMF-Leitlinie „Prävention und Therapie der Frühgeburt“ [4 ]
empfiehlt dies nicht. Die Frage, unter welchen Voraussetzungen die Neuroprotektion mit Magnesiumsulfat erfolgen soll, ist für Forschung und Klinik daher weiterhin von Relevanz [36 ].
